Deur Cocer Peptides 
1 maand gelede
ALLE ARTIKELS EN PRODUKINLIGTING WAT OP HIERDIE WEBWERF VERSKAF IS, IS UITSLUITEND VIR INLIGTINGVERSPREIDING EN OPVOEDKUNDIGE DOELEINDES.
Die produkte wat op hierdie webwerf verskaf word, is uitsluitlik bedoel vir in vitro navorsing. In vitro-navorsing (Latyns: *in glas*, wat in glasware beteken) word buite die menslike liggaam uitgevoer. Hierdie produkte is nie farmaseutiese produkte nie, is nie deur die Amerikaanse voedsel- en dwelmadministrasie (FDA) goedgekeur nie en moet nie gebruik word om enige mediese toestand, siekte of kwaal te voorkom, te behandel of te genees nie. Dit is streng verbied deur die wet om hierdie produkte in die menslike of dierlike liggaam in enige vorm in te voer.
Veroudering, as 'n onvermydelike natuurlike proses in lewende organismes, is lank reeds 'n fokuspunt van wetenskaplike navorsing. Soos organismes ouer word, gaan selle geleidelik 'n verouderde toestand in, en die ophoping van hierdie verouderde selle kan die normale funksionering van weefsels en organe negatief beïnvloed, wat lei tot verskeie ouderdomverwante siektes. FOX04 - DRI is voordelig vir die skoonmaak van senescent selle.
Oorsig van FOX04 - DRI
FOX04 - DRI is 'n sintetiese peptied, met die volle naam vurk kop boks O transkripsie faktor 4 - D - Retro - Inverso. Die ontdekking daarvan spruit uit in-diepte navorsing oor die reguleringsmeganismes van senesente selle. Tydens sellulêre veroudering is veelvuldige molekulêre meganismes betrokke, en die FOX04 transkripsiefaktor speel 'n sleutelrol in hierdie proses. FOX04 vertoon spesifieke uitdrukkingspatrone en funksionele veranderinge in senesente selle. Deur die meganisme van werking daarvan toe te lig, het wetenskaplikes FOX04-DRI ontwerp en gesintetiseer om spesifiek senesente selle te teiken, met die doel om ouderdomsverwante kwessies aan te spreek.
Figuur 1 Skematiese illustrasie van die uitskakeling van sigaretrook-geïnduseerde senesente longfibroblaste met behulp van FOXO4 siRNA-gelaaide DNA-nanopartikels.
Meganisme van FOX04-DRI in die skoonmaak van senesente selle
Interferensie met FOX04-p53 interaksie: In senescent selle, FOX04 interaksie met die p53 proteïen. Die p53-proteïen speel 'n sentrale rol in sellulêre stresreaksies, selsiklusregulering en apoptose. Onder normale toestande bevorder p53 apoptose in beskadigde of verouderde selle deur die uitdrukking van 'n reeks apoptose-verwante gene te aktiveer, en sodoende die gesondheid van die selpopulasie te handhaaf. In senesente selle bind FOX04 aan p53, wat die vervoer daarvan na die selkern inhibeer, wat verhoed dat p53 sy pro-apoptotiese funksie verrig, wat lei tot die oorlewing en ophoping van senesente selle. FOX04-DRI kan spesifiek inmeng met hierdie interaksie tussen FOX04 en p53, wat hul binding blokkeer, wat p53 toelaat om die selkern weer binne te gaan, die apoptose seinweg te aktiveer, en apoptose in senescent selle te induseer, en sodoende die opruiming van senescent selle te bereik.
Regulering van intrasellulêre seinweë: Benewens die inmenging met die FOX04-p53-interaksie, kan FOX04-DRI ook die lot van senesente selle beïnvloed deur ander intrasellulêre seinweë te reguleer. Die PI3K/AKT seinweg speel 'n sleutel regulatoriese rol in verskeie aspekte van selgroei, proliferasie, oorlewing en metabolisme. Studies het getoon dat die aktiwiteit van die PI3K/AKT seinweg dikwels verander word in senesente selle, wat hul normale funksies beïnvloed. FOX04-DRI kan die aktiwiteit van die PI3K/AKT-seinweg reguleer, wat die balans van seintransduksie binne senesente selle verander, en sodoende 'n ongunstige intrasellulêre omgewing vir hul oorlewing skep en apoptose veroorsaak. Regulering van hierdie seinweg kan ook sellulêre metaboliese toestande beïnvloed, wat senesente selle verder na apoptose dryf.
Invloed op die verouderingsgeassosieerde sekretoriese fenotipe (SASP): Verouderingselle skei 'n reeks sitokiene, chemokiene en proteases af, wat die verouderingsgeassosieerde sekretoriese fenotipe (SASP) vorm. SASP beïnvloed nie net omliggende normale selle negatief nie, wat hul normale funksies ontwrig, maar veroorsaak ook chroniese inflammatoriese reaksies, wat die verouderingsproses van weefsels en organe verder versnel. FOX04-DRI kan die nadelige effekte van senesente selle op die omliggende mikro-omgewing versag deur die uitdrukking en afskeiding van SASP-verwante faktore in senesente selle te inhibeer. In die studie is gevind dat na behandeling van senesente selle met FOX04-DRI, die uitdrukkingsvlakke van SASP-verwante faktore soos IL-1α, IL-1β, tumor nekrose faktor α (TNFα), en MMP2 in senesente selle aansienlik verminder is. Dit dui daarop dat FOX04-DRI die SASP van senesente selle effektief kan reguleer, die sellulêre mikro-omgewing kan verbeter en indirek die opruiming van senesente selle en die herstel van die weefselmikro-omgewing kan bevorder.
Die rol van FOX04-DRI in verskillende weefsels en siektes
Rol in die voortplantingstelsel: Manlike laat-aanvang hipogonadisme is 'n ouderdomsverwante siekte waarvan die kernmeganisme disfunksie van verouderde testikulêre interstisiële selle is. FOX04 word spesifiek uitgedruk in menslike testikulêre interstisiële selle, en by bejaardes word die kerntranslokasie van FOX04 geassosieer met verminderde testosteroonsintese. Deur gebruik te maak van waterstofperoksied-geïnduseerde verouderde TM3 testikulêre interstisiële selle as 'n in vitro model, is waargeneem dat FOX04 die lewensvatbaarheid van verouderde testikulêre interstisiële selle kan handhaaf en hul apoptose kan inhibeer. FOX04-DRI veroorsaak selektief p53-kernuitvoer en apoptose van verouderde testikulêre interstisiële selle deur die FOX04-p53-interaksie te ontwrig. In 'n natuurlike verouderende muismodel het toediening van FOX04-DRI die testikulêre mikro-omgewing verbeter en ouderdomverwante testosteroonafskeidingstekort verlig. Daarom kan FOX04-DRI voordelig wees vir die behandeling van manlike laat-aanvang hipogonadisme.
Figuur 2 Uitdrukking van FOXO4 in menslike testes opgespoor deur immunofluorescerende kleuring.
Rol in die respiratoriese stelsel
Pulmonale fibrose: Pulmonêre fibrose (PF) is 'n progressiewe interstisiële longsiekte. Die voorkoms en voorkoms daarvan neem toe met ouderdom, en sellulêre veroudering word beskou as een van die sleutel dryfveer faktore in sy patogenese. In 'n bleomisien (BLM)-geïnduseerde PF muismodel, het FOX04-DRI effekte soortgelyk aan dié van die goedgekeurde middel pirfenidon getoon. Dit verminder die aantal senesente selle, reguleer die uitdrukking van die senesensie-geassosieerde sekretoriese fenotipe (SASP), en verlig BLM-geïnduseerde morfologiese veranderinge en kollageenafsetting in longweefsel. Daarbenewens verhoog FOX04-DRI die proporsie tipe 2 alveolêre epiteelselle (AEC2) en fibroblaste terwyl die aantal miofibroblaste verminder word. In vitro-eksperimente het getoon dat in vergelyking met muis- en menslike longfibroblaste-sellyne, FOX04-DRI meer geneig was om transformerende groeifaktor-β (TGF-β)-geïnduseerde miofibroblaste dood te maak, en deur miofibroblaste te inhibeer, het dit gelei tot die afregulering van ekstrasellulêre matriksaksie (ECM)-reseptor-gedrewe reseptor (ECM)-reseptore.
Chroniese obstruktiewe longsiekte (COPD): Die patogenese en vordering van COPD is nou geassosieer met sellulêre senesensie. In sigaretrook-geïnduseerde senesente pulmonale fibroblaste, is FOX04-uitdrukking verhoog. Om FOX04 in verouderende fibroblaste te vernietig, is selfsamestellende DNA-nanobuise (siFOXO4-NT) gelaai met enkelstrengige FOX04 siRNA ontwerp en gesintetiseer. Studies het getoon dat siFOXO4-NT menslike longfibroblaste (HFL-1-selle) op 'n konsentrasie- en tydafhanklike wyse kan binnedring en sodoende FOX04-vlakke in vitro verminder. siFOXO4-NT elimineer verouderde HFL-1-selle selektief deur die verhoogde BCLXL-uitdrukking en BCL2/BAX-verhouding in sigaretrookekstrak (CSE)-geïnduseerde verouderde HFL-1-selle te verminder.
Rol in kraakbeenweefsel: Outologe chondrosiet-inplanting (ACI) is 'n metode om gewrigskraakbeenskade te behandel en post-traumatiese osteoartritis te voorkom. Tydens die in vitro uitbreiding van chondrocytes, 'n noodsaaklike stap in ACI, word verouderde selle gegenereer, wat die kwaliteit en hoeveelheid nuutgevormde kraakbeen negatief beïnvloed. Navorsers het veronderstel dat FOX04-DRI-behandeling verouderende selle uit uitgebreide chondrocytes kan verwyder, en sodoende hul potensiaal om hoëgehalte kraakbeen te genereer, verbeter. Om die in vitro uitbreidingsproses in ACI te simuleer, is chondrosiete wat van gesonde skenkers geïsoleer is, uitgebrei tot bevolkingsverdubbelingsvlak (PDL) 9, wat chondrosiete verteenwoordig wat gereed is vir inplanting, terwyl selle by PDL3 as 'n minimale uitbreidingsbeheer gedien het. Resultate het getoon dat FOX04-DRI-behandeling meer as die helfte van die selle by PDL9 verwyder het, maar geen betekenisvolle effek op die aantal PDL3-chondrosiete gehad het nie. Die verouderingsvlak van PDL9-chondrosiete wat met FOX04-DRI behandel is, is aansienlik verminder. Gebaseer op standaard mikro-kluster kultuur resultate, het FOX04-DRI voorbehandeling nie die chondrogene potensiaal van PDL9 chondrocytes verbeter nie, maar chondroïedweefsel afkomstig van FOX04-DRI-voorbehandelde PDL9 selle het laer uitdrukking van veroudering-geassosieerde sekretoriese faktore getoon. FOX04-DRI het senescent selle effektief van PDL9 chondrocytes verwyder.
Rol in bestraling-geïnduseerde pulmonale fibrose (RIPF): RIPF is 'n algemene en ernstige komplikasie na torakale tumor radioterapie. C57BL/6 muise is ewekansig verdeel in bestraling en bestraling + FOX04-DRI groepe, met die regter hemithorax van elke groep wat 17 Gy X-straal bestraling ontvang het. FOX04-DRI groep en bestraling + FOX04-DRI groep muise is FOX04-DRI toegedien via intraperitoneale inspuiting op weke 16 en 20 na bestraling. Resultate het getoon dat FOX04-DRI kollageenafsetting in longweefsel van RIPF muise verminder het, uitdrukking van col1α1 en α-SMA verminder het, en die aantal β-galaktosidase (β-gal) positiewe selle ('n merker van senesente selle) in longweefsel verminder het. FOX04-DRI was in staat om die uitdrukking van P21 en P16^(Ink4a) gene en proteïene in longweefsel van RIPF muise te inhibeer, asook die uitdrukking van SASP gene IL-1α, IL-1β, tumor nekrose faktor α (TNFα), en MMP2. FOX04-DRI verminder ook reaktiewe suurstof spesies (ROS) vlakke in longweefsel van RIPF muise en bevorder die aktivering van p-AKT en p-PI3K proteïene. Dit dui daarop dat FOX04-DRI oksidatiewe stres verminder en sellulêre veroudering inhibeer deur die PI3K/AKT seinweg te aktiveer, en sodoende RIPF omkeer.
Figuur 3 FOXO4-DRI verlig miofibroblast differensiasie in BLM-geïnduseerde PF muise.
Gevolgtrekking
Samevattend, FOX04-DRI, as 'n revolusionêre middel wat in staat is om spesifiek verouderende selle uit te skakel, speel 'n belangrike rol in die behandeling van ouderdomverwante siektes en verouderingsintervensie.
Bronne
[1] Han Y, Wu Y, He B, et al. DNA-nanopartikels wat FOXO4 teiken, elimineer selektief sigaretrook-geïnduseerde senesente longfibroblaste [J]. Nanoscale Advances, 2023,5(21):5965-5973.DOI:10.1039/d3na00547j.
[2] Han X, Yuan T, Zhang J, et al. FOXO4 peptied teikens miofibroblast verbeter bleomisien-geïnduseerde pulmonale fibrose in muise deur ECM-reseptor interaksie pad [J]. Tydskrif vir Sellulêre en Molekulêre Geneeskunde, 2022,26(11):3269-3280.DOI:10.1111/jcmm.17333.
[3] Huang Y, He Y, Makarcyzk MJ, et al. Senolitiese peptide FOXO4-DRI verwyder selektief verouderde selle van in vitro uitgebreide menslike chondrocytes[J]. Frontiers in Bioengineering and Biotechnology, 2021,9:677576.DOI:10.3389/fbioe.2021.677576.
[4] Zhang C, Xie Y, Chen H, et al. FOXO4-DRI verlig ouderdomsverwante testosteroonafskeidingsontoereikendheid deur verouderde Leydig-selle in bejaarde muise te teiken[J]. Aging (Albany Ny), 2020,12(2):1272-1284.DOI:10.18632/aging.102682.
[5] Baar MP P. DNA-skade-geïnduseerde sellotte tydens veroudering, 2019[C]. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:196682180
Produk slegs beskikbaar vir navorsingsgebruik:
