Avtor Cocer Peptides 
pred 1 mesecem
VSI ČLANKI IN INFORMACIJE O IZDELKIH NA TEJ SPLETNI STRANI SO SAMO ZA RAZŠIRJANJE INFORMACIJ IN IZOBRAŽEVALNE NAMENE.
Izdelki na tem spletnem mestu so namenjeni izključno in vitro raziskavam. Raziskave in vitro (latinsko: *in glass*, kar pomeni v stekleni posodi) se izvajajo zunaj človeškega telesa. Ti izdelki niso farmacevtski izdelki, Uprava ZDA za hrano in zdravila (FDA) jih ni odobrila in se ne smejo uporabljati za preprečevanje, zdravljenje ali zdravljenje katerega koli zdravstvenega stanja, bolezni ali bolezni. Zakonsko je strogo prepovedano vnašanje teh izdelkov v človeško ali živalsko telo v kakršni koli obliki.
Staranje kot neizogiben naravni proces v živih organizmih je že dolgo osrednja točka znanstvenih raziskav. Ko se organizmi starajo, celice postopoma preidejo v stanje staranja in kopičenje teh starajočih se celic lahko negativno vpliva na normalno delovanje tkiv in organov, kar vodi v različne bolezni, povezane s staranjem. FOX04 – DRI je koristen za čiščenje starajočih se celic.
Pregled FOX04 - DRI
FOX04 - DRI je sintetični peptid s polnim imenom fork head box O transkripcijski faktor 4 - D - Retro - Inverso. Njegovo odkritje izhaja iz poglobljenih raziskav regulativnih mehanizmov starajočih se celic. Med celičnim staranjem je vključenih več molekularnih mehanizmov in transkripcijski faktor FOX04 igra ključno vlogo v tem procesu. FOX04 kaže specifične vzorce izražanja in funkcionalne spremembe v starajočih se celicah. Z razjasnitvijo njegovega mehanizma delovanja so znanstveniki oblikovali in sintetizirali FOX04-DRI za specifično ciljanje na starajoče se celice, s ciljem reševanja vprašanj, povezanih s staranjem.
Slika 1 Shematski prikaz izločanja starajočih se pljučnih fibroblastov, ki jih povzroči cigaretni dim, z uporabo nanodelcev DNA, naloženih s siRNA FOXO4.
Mehanizem FOX04-DRI pri čiščenju starajočih se celic
Interferenca z interakcijo FOX04-p53: V starajočih se celicah FOX04 sodeluje z beljakovino p53. Protein p53 ima osrednjo vlogo pri celičnem odzivu na stres, regulaciji celičnega cikla in apoptozi. V normalnih pogojih p53 spodbuja apoptozo v poškodovanih ali starajočih se celicah z aktiviranjem izražanja vrste genov, povezanih z apoptozo, in tako ohranja zdravje celične populacije. V starajočih se celicah se FOX04 veže na p53, zavira njegov transport do celičnega jedra in preprečuje, da bi p53 opravljal svojo pro-apoptotično funkcijo, kar ima za posledico preživetje in kopičenje starajočih se celic. FOX04-DRI lahko posebej moti to interakcijo med FOX04 in p53, blokira njuno vezavo, kar omogoči p53, da ponovno vstopi v celično jedro, aktivira signalno pot apoptoze in inducira apoptozo v starajočih se celicah, s čimer doseže očistek starajočih se celic.
Regulacija znotrajceličnih signalnih poti: Poleg motenj v interakciji FOX04-p53 lahko FOX04-DRI vpliva tudi na usodo starajočih se celic z uravnavanjem drugih znotrajceličnih signalnih poti. Signalna pot PI3K/AKT ima ključno regulativno vlogo pri različnih vidikih celične rasti, proliferacije, preživetja in metabolizma. Študije so pokazale, da je aktivnost signalne poti PI3K/AKT v starajočih se celicah pogosto spremenjena, kar vpliva na njihove normalne funkcije. FOX04-DRI lahko uravnava aktivnost signalne poti PI3K/AKT, spreminja ravnovesje prenosa signala v starajočih se celicah, s čimer ustvarja neugodno znotrajcelično okolje za njihovo preživetje in inducira apoptozo. Regulacija te signalne poti lahko vpliva tudi na celična presnovna stanja, s čimer nadalje vodi starajoče se celice k apoptozi.
Vpliv na sekretorni fenotip, povezan s staranjem (SASP): Stareče celice izločajo vrsto citokinov, kemokinov in proteaz, ki tvorijo sekretorni fenotip, povezan s staranjem (SASP). SASP ne le negativno vpliva na okoliške normalne celice in moti njihove normalne funkcije, ampak tudi sproži kronične vnetne odzive, kar dodatno pospeši proces staranja tkiv in organov. FOX04-DRI lahko ublaži škodljive učinke starajočih se celic na okoliško mikrookolje z zaviranjem izražanja in izločanja dejavnikov, povezanih s SASP, v starajočih se celicah. V študiji je bilo ugotovljeno, da so se po zdravljenju starajočih se celic s FOX04-DRI nivoji izražanja faktorjev, povezanih s SASP, kot so IL-1α, IL-1β, faktor tumorske nekroze α (TNFα) in MMP2, v starajočih se celicah znatno zmanjšali. To kaže, da lahko FOX04-DRI učinkovito uravnava SASP starajočih se celic, izboljša celično mikrookolje in posredno spodbuja očistek starajočih se celic in okrevanje tkivnega mikrookolja.
Vloga FOX04-DRI pri različnih tkivih in boleznih
Vloga v reproduktivnem sistemu: Hipogonadizem s poznim nastopom pri moških je s starostjo povezana bolezen, katere glavni mehanizem je disfunkcija ostarelih intersticijskih celic mod. FOX04 se specifično izraža v intersticijskih celicah človeških testisov, pri starejših pa je jedrska translokacija FOX04 povezana z zmanjšano sintezo testosterona. Z uporabo z vodikovim peroksidom povzročenih starih intersticijskih celic testisov TM3 kot modela in vitro je bilo ugotovljeno, da lahko FOX04 ohranja sposobnost preživetja staranih intersticijskih celic testisov in zavira njihovo apoptozo. FOX04-DRI selektivno inducira izvoz jedra p53 in apoptozo ostarelih intersticijskih celic mod z motenjem interakcije FOX04-p53. V modelu miši z naravnim staranjem je dajanje FOX04-DRI izboljšalo mikrookolje testisov in ublažilo s starostjo povezano pomanjkanje izločanja testosterona. Zato je lahko FOX04-DRI koristen za zdravljenje moškega hipogonadizma s poznim nastopom.
Slika 2 Izražanje FOXO4 v človeških modih, odkrito z imunofluorescentnim barvanjem.
Vloga v dihalnem sistemu
Pljučna fibroza: Pljučna fibroza (PF) je progresivna intersticijska bolezen pljuč. Njegova pojavnost in razširjenost naraščata s starostjo, celično staranje pa velja za enega ključnih dejavnikov njegove patogeneze. V modelu PF miši, ki ga povzroča bleomicin (BLM), je FOX04-DRI pokazal učinke, podobne učinkom odobrenega zdravila pirfenidon. Zmanjšuje število starajočih se celic, uravnava izražanje s staranjem povezanega sekretornega fenotipa (SASP) in blaži morfološke spremembe, ki jih povzroča BLM, in odlaganje kolagena v pljučnem tkivu. Poleg tega FOX04-DRI poveča delež alveolarnih epitelijskih celic tipa 2 (AEC2) in fibroblastov, hkrati pa zmanjša število miofibroblastov. Poskusi in vitro so pokazali, da je bil FOX04-DRI v primerjavi s celičnimi linijami mišjih in človeških pljučnih fibroblastov bolj nagnjen k ubijanju miofibroblastov, ki jih povzroča transformirajoči rastni faktor-β (TGF-β), in je z zaviranjem miofibroblastov vodil do znižanja poti interakcije receptorjev zunajceličnega matriksa (ECM) pri PF, ki ga povzroča BLM.
Kronična obstruktivna pljučna bolezen (KOPB): Patogeneza in napredovanje KOPB sta tesno povezana s staranjem celic. V starajočih se pljučnih fibroblastih, ki jih povzroča cigaretni dim, je izražanje FOX04 povišano. Za uničenje FOX04 v starajočih se fibroblastih so bile zasnovane in sintetizirane samosestavljajoče se nanocevke DNA (siFOXO4-NT), napolnjene z enoverižno siRNA FOX04. Študije so pokazale, da lahko siFOXO4-NT vstopi v človeške pljučne fibroblaste (celice HFL-1) na način, odvisen od koncentracije in časa, s čimer zmanjša ravni FOX04 in vitro. siFOXO4-NT selektivno odstrani ostarele celice HFL-1 z zmanjšanjem povišane ekspresije BCLXL in razmerja BCL2/BAX v starih celicah HFL-1, ki jih povzroči ekstrakt cigaretnega dima (CSE).
Vloga v hrustančnem tkivu: Avtologna implantacija hondrocitov (ACI) je metoda za zdravljenje poškodb sklepnega hrustanca in preprečevanje posttravmatskega osteoartritisa. Med in vitro ekspanzijo hondrocitov, ki je nujen korak v ACI, nastajajo starajoče se celice, ki negativno vplivajo na kakovost in količino na novo nastalega hrustanca. Raziskovalci so domnevali, da bi zdravljenje s FOX04-DRI lahko odstranilo starajoče se celice iz razširjenih hondrocitov in s tem povečalo njihov potencial za ustvarjanje visokokakovostnega hrustanca. Za simulacijo procesa ekspanzije in vitro pri ACI so bili hondrociti, izolirani od zdravih darovalcev, razširjeni na raven podvojitve populacije (PDL) 9, kar predstavlja hondrocite, pripravljene za implantacijo, medtem ko so celice pri PDL3 služile kot minimalna kontrola ekspanzije. Rezultati so pokazali, da je zdravljenje s FOX04-DRI odstranilo več kot polovico celic pri PDL9, vendar ni imelo pomembnega vpliva na število hondrocitov PDL3. Stopnja staranja hondrocitov PDL9, zdravljenih s FOX04-DRI, se je znatno zmanjšala. Na podlagi standardnih rezultatov kulture mikro grozdov predobdelava s FOX04-DRI ni povečala hondrogenega potenciala hondrocitov PDL9, vendar je hondroidno tkivo, pridobljeno iz celic PDL9, predhodno obdelanih s FOX04-DRI, pokazalo nižjo izraženost sekretornih faktorjev, povezanih s staranjem. FOX04-DRI je učinkovito odstranil starajoče se celice iz hondrocitov PDL9.
Vloga pri pljučni fibrozi, povzročeni z obsevanjem (RIPF): RIPF je pogost in resen zaplet po radioterapiji tumorja prsnega koša. Miši C57BL/6 so bile naključno razdeljene v skupine z obsevanjem in obsevanjem + FOX04-DRI, pri čemer je desni hemitoraks vsake skupine prejel 17 Gy rentgenskega obsevanja. Skupini FOX04-DRI in obsevanju + miši skupine FOX04-DRI so dajali FOX04-DRI preko intraperitonealne injekcije 16. in 20. tedna po obsevanju. Rezultati so pokazali, da je FOX04-DRI zmanjšal odlaganje kolagena v pljučnem tkivu miši RIPF, zmanjšal izražanje col1α1 in α-SMA ter zmanjšal število pozitivnih celic β-galaktozidaze (β-gal) (marker starajočih se celic) v pljučnem tkivu. FOX04-DRI je lahko zaviral ekspresijo genov in proteinov P21 in P16^(Ink4a) v pljučnem tkivu miši RIPF, kot tudi ekspresijo SASP genov IL-1α, IL-1β, faktor tumorske nekroze α (TNFα) in MMP2. FOX04-DRI prav tako zmanjša ravni reaktivnih kisikovih vrst (ROS) v pljučnem tkivu miši RIPF in spodbuja aktivacijo proteinov p-AKT in p-PI3K. To nakazuje, da FOX04-DRI zmanjša oksidativni stres in zavira celično staranje z aktiviranjem signalne poti PI3K/AKT in s tem obrne RIPF.
Slika 3 FOXO4-DRI ublaži diferenciacijo miofibroblastov pri miših PF, ki jih povzroči BLM.
Zaključek
Če povzamemo, ima FOX04-DRI kot revolucionarno zdravilo, ki je sposobno specifičnega odstranjevanja starajočih se celic, pomembno vlogo pri zdravljenju bolezni, povezanih s staranjem, in posegu v staranje.
Viri
[1] Han Y, Wu Y, He B, et al. Nanodelci DNK, ki ciljajo na FOXO4, selektivno odstranijo starajoče se pljučne fibroblaste, ki jih povzroči cigaretni dim [J]. Napredek nanometrskega merila, 2023,5(21):5965-5973.DOI:10.1039/d3na00547j.
[2] Han X, Yuan T, Zhang J, et al. Peptid FOXO4 cilja na miofibroblast in izboljša z bleomicinom povzročeno pljučno fibrozo pri miših prek interakcijske poti ECM-receptor [J]. Journal of Cellular and Molecular Medicine, 2022,26(11):3269-3280.DOI:10.1111/jcmm.17333.
[3] Huang Y, He Y, Makarcyzk MJ, et al. Senolitični peptid FOXO4-DRI selektivno odstrani starajoče se celice iz in vitro razširjenih človeških hondrocitov [J]. Meje v bioinženiringu in biotehnologiji, 2021,9:677576.DOI:10.3389/fbioe.2021.677576.
[4] Zhang C, Xie Y, Chen H, et al. FOXO4-DRI ublaži s starostjo povezano nezadostno izločanje testosterona tako, da cilja na starajoče se Leydigove celice pri starih miših [J]. Staranje (Albany Ny), 2020,12(2):1272-1284.DOI:10.18632/staranje.102682.
[5] Baar MP. Celične usode med staranjem, povzročene s poškodbo DNA, 2019 [C]. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:196682180
Izdelek je na voljo samo za raziskovalno uporabo:
