Von Cocer Peptides 
vor 1 Monat
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Altern als unvermeidlicher natürlicher Prozess in lebenden Organismen steht seit langem im Mittelpunkt der wissenschaftlichen Forschung. Mit zunehmendem Alter von Organismen treten die Zellen allmählich in einen seneszenten Zustand über, und die Ansammlung dieser seneszenten Zellen kann sich negativ auf die normale Funktion von Geweben und Organen auswirken und zu verschiedenen altersbedingten Krankheiten führen. FOX04 – DRI ist vorteilhaft für die Reinigung alternder Zellen.
Übersicht über FOX04 - DRI
FOX04 – DRI ist ein synthetisches Peptid mit dem vollständigen Namen Fork Head Box O Transkriptionsfaktor 4 – D – Retro – Inverso. Seine Entdeckung ist das Ergebnis einer eingehenden Erforschung der Regulierungsmechanismen seneszierender Zellen. Während der zellulären Seneszenz sind mehrere molekulare Mechanismen beteiligt, und der Transkriptionsfaktor FOX04 spielt in diesem Prozess eine Schlüsselrolle. FOX04 zeigt spezifische Expressionsmuster und funktionelle Veränderungen in seneszenten Zellen. Durch die Aufklärung seines Wirkmechanismus entwickelten und synthetisierten Wissenschaftler FOX04-DRI, das speziell auf alternde Zellen abzielt und so altersbedingte Probleme angeht.
Abbildung 1 Schematische Darstellung der Eliminierung von durch Zigarettenrauch verursachten seneszenten Lungenfibroblasten mithilfe von FOXO4-siRNA-beladenen DNA-Nanopartikeln.
Mechanismus von FOX04-DRI bei der Reinigung alternder Zellen
Beeinträchtigung der FOX04-p53-Interaktion: In seneszenten Zellen interagiert FOX04 mit dem p53-Protein. Das p53-Protein spielt eine zentrale Rolle bei zellulären Stressreaktionen, der Regulierung des Zellzyklus und der Apoptose. Unter normalen Bedingungen fördert p53 die Apoptose in beschädigten oder alternden Zellen, indem es die Expression einer Reihe von Apoptose-bezogenen Genen aktiviert und so die Gesundheit der Zellpopulation aufrechterhält. In seneszenten Zellen bindet FOX04 an p53, hemmt dessen Transport zum Zellkern und verhindert so, dass p53 seine proapoptotische Funktion ausübt, was zum Überleben und zur Akkumulation seneszierender Zellen führt. FOX04-DRI kann gezielt in diese Interaktion zwischen FOX04 und p53 eingreifen, indem es deren Bindung blockiert und es p53 ermöglicht, wieder in den Zellkern einzudringen, den Apoptose-Signalweg zu aktivieren und Apoptose in seneszenten Zellen zu induzieren, wodurch die Clearance seneszenter Zellen erreicht wird.
Regulierung intrazellulärer Signalwege: Zusätzlich zur Störung der FOX04-p53-Interaktion kann FOX04-DRI auch das Schicksal seneszenter Zellen beeinflussen, indem es andere intrazelluläre Signalwege reguliert. Der PI3K/AKT-Signalweg spielt eine wichtige regulatorische Rolle in verschiedenen Aspekten des Zellwachstums, der Proliferation, des Überlebens und des Stoffwechsels. Studien haben gezeigt, dass die Aktivität des PI3K/AKT-Signalwegs in seneszenten Zellen häufig verändert ist, was ihre normalen Funktionen beeinträchtigt. FOX04-DRI kann die Aktivität des PI3K/AKT-Signalwegs regulieren und so das Gleichgewicht der Signaltransduktion innerhalb seneszierender Zellen verändern, wodurch eine ungünstige intrazelluläre Umgebung für ihr Überleben geschaffen und Apoptose induziert wird. Die Regulierung dieses Signalwegs kann auch den Stoffwechselzustand der Zellen beeinflussen und seneszierende Zellen weiter in Richtung Apoptose treiben.
Einfluss auf den Seneszenz-assoziierten sekretorischen Phänotyp (SASP): Seneszente Zellen sezernieren eine Reihe von Zytokinen, Chemokinen und Proteasen und bilden so den Seneszenz-assoziierten sekretorischen Phänotyp (SASP). SASP wirkt sich nicht nur negativ auf umliegende normale Zellen aus und stört deren normale Funktionen, sondern löst auch chronische Entzündungsreaktionen aus, was den Alterungsprozess von Geweben und Organen weiter beschleunigt. FOX04-DRI kann die nachteiligen Auswirkungen seneszierender Zellen auf die umgebende Mikroumgebung abschwächen, indem es die Expression und Sekretion von SASP-bezogenen Faktoren in seneszenten Zellen hemmt. In der Studie wurde festgestellt, dass nach der Behandlung seneszierender Zellen mit FOX04-DRI die Expressionsniveaus von SASP-bezogenen Faktoren wie IL-1α, IL-1β, Tumornekrosefaktor α (TNFα) und MMP2 in seneszenten Zellen signifikant verringert waren. Dies weist darauf hin, dass FOX04-DRI das SASP seneszenter Zellen wirksam regulieren, die zelluläre Mikroumgebung verbessern und indirekt die Clearance seneszenter Zellen und die Wiederherstellung der Gewebemikroumgebung fördern kann.
Die Rolle von FOX04-DRI in verschiedenen Geweben und Krankheiten
Rolle im Fortpflanzungssystem: Der spät einsetzende männliche Hypogonadismus ist eine altersbedingte Erkrankung, deren Hauptmechanismus in einer Funktionsstörung alter testikulärer interstitieller Zellen besteht. FOX04 wird spezifisch in interstitiellen Zellen des menschlichen Hodens exprimiert, und bei älteren Menschen ist die nukleare Translokation von FOX04 mit einer verminderten Testosteronsynthese verbunden. Unter Verwendung von Wasserstoffperoxid-induzierten gealterten TM3-Hoden-Interstitialzellen als In-vitro-Modell wurde beobachtet, dass FOX04 die Lebensfähigkeit gealterter Hoden-Interstitiellenzellen aufrechterhalten und deren Apoptose hemmen kann. FOX04-DRI induziert selektiv den p53-Kernexport und die Apoptose gealterter testikulärer interstitieller Zellen, indem es die FOX04-p53-Interaktion stört. In einem natürlich alternden Mausmodell verbesserte die Verabreichung von FOX04-DRI die Mikroumgebung des Hodens und linderte den altersbedingten Testosteronsekretionsmangel. Daher kann FOX04-DRI für die Behandlung von spät einsetzendem Hypogonadismus bei Männern von Nutzen sein.
Abbildung 2 Expression von FOXO4 in menschlichen Hoden, nachgewiesen durch Immunfluoreszenzfärbung.
Rolle im Atmungssystem
Lungenfibrose: Lungenfibrose (PF) ist eine fortschreitende interstitielle Lungenerkrankung. Ihre Inzidenz und Prävalenz nehmen mit zunehmendem Alter zu, und die Seneszenz der Zellen gilt als einer der Schlüsselfaktoren für die Pathogenese. In einem Bleomycin (BLM)-induzierten PF-Mausmodell zeigte FOX04-DRI ähnliche Wirkungen wie das zugelassene Medikament Pirfenidon. Es reduziert die Anzahl seneszierender Zellen, reguliert die Expression des seneszenzassoziierten sekretorischen Phänotyps (SASP) herunter und lindert BLM-induzierte morphologische Veränderungen und Kollagenablagerungen im Lungengewebe. Darüber hinaus erhöht FOX04-DRI den Anteil an Typ-2-Alveolarepithelzellen (AEC2) und Fibroblasten und reduziert gleichzeitig die Anzahl der Myofibroblasten. In-vitro-Experimente zeigten, dass FOX04-DRI im Vergleich zu Lungenfibroblastenzelllinien von Mäusen und Menschen eher dazu neigte, durch den transformierenden Wachstumsfaktor β (TGF-β) induzierte Myofibroblasten abzutöten, und durch die Hemmung von Myofibroblasten zu einer Herunterregulierung der Rezeptorinteraktionswege der extrazellulären Matrix (ECM) bei BLM-induziertem PF führte.
Chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD): Die Pathogenese und das Fortschreiten der COPD stehen in engem Zusammenhang mit der Seneszenz der Zellen. In durch Zigarettenrauch verursachten seneszenten Lungenfibroblasten ist die FOX04-Expression erhöht. Um FOX04 in seneszenten Fibroblasten auszuschalten, wurden selbstorganisierende DNA-Nanoröhren (siFOXO4-NT), beladen mit einzelsträngiger FOX04-siRNA, entworfen und synthetisiert. Studien haben gezeigt, dass siFOXO4-NT konzentrations- und zeitabhängig in menschliche Lungenfibroblasten (HFL-1-Zellen) eindringen und dadurch die FOX04-Spiegel in vitro senken kann. siFOXO4-NT eliminiert selektiv gealterte HFL-1-Zellen, indem es die erhöhte BCLXL-Expression und das BCL2/BAX-Verhältnis in durch Zigarettenrauchextrakt (CSE) induzierten gealterten HFL-1-Zellen reduziert.
Rolle im Knorpelgewebe: Die autologe Chondrozytenimplantation (ACI) ist eine Methode zur Behandlung von Gelenkknorpelschäden und zur Vorbeugung von posttraumatischer Arthrose. Während der In-vitro-Expansion von Chondrozyten, einem notwendigen Schritt bei ACI, werden seneszierende Zellen erzeugt, die sich negativ auf die Qualität und Quantität des neu gebildeten Knorpels auswirken. Die Forscher stellten die Hypothese auf, dass die Behandlung mit FOX04-DRI seneszierende Zellen aus expandierten Chondrozyten entfernen und so deren Potenzial zur Bildung von hochwertigem Knorpel erhöhen könnte. Um den In-vitro-Expansionsprozess bei ACI zu simulieren, wurden von gesunden Spendern isolierte Chondrozyten auf das Populationsverdopplungsniveau (PDL) 9 expandiert, was für die Implantation bereite Chondrozyten darstellt, während Zellen bei PDL3 als minimale Expansionskontrolle dienten. Die Ergebnisse zeigten, dass die Behandlung mit FOX04-DRI mehr als die Hälfte der Zellen bei PDL9 entfernte, jedoch keinen signifikanten Einfluss auf die Anzahl der PDL3-Chondrozyten hatte. Der Seneszenzgrad der mit FOX04-DRI behandelten PDL9-Chondrozyten war deutlich reduziert. Basierend auf Standardergebnissen von Mikroclusterkulturen steigerte die Vorbehandlung mit FOX04-DRI das chondrogene Potenzial von PDL9-Chondrozyten nicht, aber chondroides Gewebe, das aus mit FOX04-DRI vorbehandelten PDL9-Zellen stammte, zeigte eine geringere Expression alterungsbedingter sekretorischer Faktoren. FOX04-DRI entfernte effektiv alternde Zellen aus PDL9-Chondrozyten.
Rolle bei strahleninduzierter Lungenfibrose (RIPF): RIPF ist eine häufige und schwere Komplikation nach einer Strahlentherapie von Thoraxtumoren. C57BL/6-Mäuse wurden zufällig in Bestrahlungs- und Bestrahlungs-+FOX04-DRI-Gruppen eingeteilt, wobei der rechte Hemithorax jeder Gruppe 17 Gy Röntgenbestrahlung erhielt. Mäusen der FOX04-DRI-Gruppe und Bestrahlung + FOX04-DRI-Gruppe wurde FOX04-DRI über eine intraperitoneale Injektion in den Wochen 16 und 20 nach der Bestrahlung verabreicht. Die Ergebnisse zeigten, dass FOX04-DRI die Kollagenablagerung im Lungengewebe von RIPF-Mäusen reduzierte, die Expression von col1α1 und α-SMA verringerte und die Anzahl β-Galactosidase (β-gal) positiver Zellen (ein Marker für seneszente Zellen) im Lungengewebe verringerte. FOX04-DRI konnte die Expression der Gene und Proteine P21 und P16^(Ink4a) im Lungengewebe von RIPF-Mäusen sowie die Expression der SASP-Gene IL-1α, IL-1β, Tumornekrosefaktor α (TNFα) und MMP2 hemmen. FOX04-DRI reduziert außerdem den Gehalt an reaktiven Sauerstoffspezies (ROS) im Lungengewebe von RIPF-Mäusen und fördert die Aktivierung der Proteine p-AKT und p-PI3K. Dies legt nahe, dass FOX04-DRI oxidativen Stress reduziert und die Zellalterung hemmt, indem es den PI3K/AKT-Signalweg aktiviert und dadurch RIPF umkehrt.
Abbildung 3 FOXO4-DRI erleichtert die Myofibroblastendifferenzierung in BLM-induzierten PF-Mäusen.
Abschluss
Zusammenfassend lässt sich sagen, dass FOX04-DRI als revolutionäres Medikament, das seneszierende Zellen gezielt eliminieren kann, eine wichtige Rolle bei der Behandlung altersbedingter Krankheiten und Altersinterventionen spielt.
Quellen
[1] Han Y, Wu Y, He B, et al. DNA-Nanopartikel, die auf FOXO4 abzielen, eliminieren selektiv durch Zigarettenrauch verursachte seneszierende Lungenfibroblasten[J]. Nanoscale Advances, 2023,5(21):5965-5973.DOI:10.1039/d3na00547j.
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[3] Huang Y, He Y, Makarcyzk MJ, et al. Das senolytische Peptid FOXO4-DRI entfernt selektiv alternde Zellen aus in vitro expandierten menschlichen Chondrozyten[J]. Frontiers in Bioengineering and Biotechnology, 2021,9:677576.DOI:10.3389/fbioe.2021.677576.
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[5] Baar M P. DNA Damage Induced Cell Fates while Aging, 2019[C]. https://api.semanticsscholar.org/CorpusID:196682180
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