By Cocer Peptides 
1 เดือนที่แล้ว
บทความและข้อมูลผลิตภัณฑ์ทั้งหมดที่มีให้บนเว็บไซต์นี้มีไว้เพื่อการเผยแพร่ข้อมูลและวัตถุประสงค์ทางการศึกษาเท่านั้น
ผลิตภัณฑ์ที่นำเสนอบนเว็บไซต์นี้มีจุดประสงค์เพื่อการวิจัยในหลอดทดลองเท่านั้น การวิจัยนอกร่างกาย (ละติน: *ในแก้ว* หมายถึงเครื่องแก้ว) ดำเนินการนอกร่างกายมนุษย์ ผลิตภัณฑ์เหล่านี้ไม่ใช่เภสัชภัณฑ์ ไม่ได้รับการอนุมัติจากสำนักงานคณะกรรมการอาหารและยาแห่งสหรัฐอเมริกา (FDA) และจะต้องไม่ใช้เพื่อป้องกัน บำบัด หรือรักษาโรคประจำตัว โรค หรือการเจ็บป่วยใดๆ กฎหมายห้ามโดยเด็ดขาดในการแนะนำผลิตภัณฑ์เหล่านี้เข้าสู่ร่างกายมนุษย์หรือสัตว์ในรูปแบบใด ๆ
การแก่ชราซึ่งเป็นกระบวนการทางธรรมชาติที่หลีกเลี่ยงไม่ได้ในสิ่งมีชีวิตจึงเป็นประเด็นสำคัญของการวิจัยทางวิทยาศาสตร์มายาวนาน เมื่อสิ่งมีชีวิตมีอายุมากขึ้น เซลล์จะค่อยๆ เข้าสู่สภาวะชรา และการสะสมของเซลล์ชราเหล่านี้อาจส่งผลเสียต่อการทำงานปกติของเนื้อเยื่อและอวัยวะต่างๆ ซึ่งนำไปสู่โรคต่างๆ ที่เกี่ยวข้องกับอายุ FOX04 – DRI มีประโยชน์ในการล้างเซลล์ชราภาพ
ภาพรวมของ FOX04 - DRI
FOX04 - DRI เป็นเปปไทด์สังเคราะห์ ซึ่งมีชื่อเต็มว่า fork head box O transcription factor 4 - D - Retro - Inverso การค้นพบนี้เกิดจากการวิจัยเชิงลึกเกี่ยวกับกลไกการกำกับดูแลของเซลล์ชราภาพ ในระหว่างการชราภาพของเซลล์ กลไกระดับโมเลกุลหลายอย่างมีส่วนเกี่ยวข้อง และปัจจัยการถอดรหัส FOX04 มีบทบาทสำคัญในกระบวนการนี้ FOX04 จัดแสดงรูปแบบการแสดงออกเฉพาะและการเปลี่ยนแปลงการทำงานของเซลล์ชราภาพ ด้วยการชี้แจงกลไกการออกฤทธิ์ นักวิทยาศาสตร์ได้ออกแบบและสังเคราะห์ FOX04-DRI เพื่อกำหนดเป้าหมายเซลล์ชราภาพโดยเฉพาะ โดยมีเป้าหมายเพื่อแก้ไขปัญหาที่เกี่ยวข้องกับอายุ
รูปที่ 1 ภาพประกอบแผนผังของการกำจัดไฟโบรบลาสต์ในปอดที่ก่อให้เกิดควันบุหรี่โดยใช้อนุภาคนาโน DNA ที่โหลด FOXO4 siRNA
กลไกของ FOX04-DRI ในการล้างเซลล์ชราภาพ
การรบกวนปฏิสัมพันธ์ของ FOX04-p53: ในเซลล์ชราภาพ FOX04 ทำปฏิกิริยากับโปรตีน p53 โปรตีน p53 มีบทบาทสำคัญในการตอบสนองต่อความเครียดของเซลล์ การควบคุมวัฏจักรของเซลล์ และการตายของเซลล์ ภายใต้สภาวะปกติ p53 ส่งเสริมการตายของเซลล์ในเซลล์ที่เสียหายหรือเซลล์ชราโดยการกระตุ้นการแสดงออกของชุดของยีนที่เกี่ยวข้องกับการตายของเซลล์ ดังนั้นจึงรักษาสุขภาพของประชากรเซลล์ ในเซลล์แก่ FOX04 จับกับ p53 ซึ่งยับยั้งการขนส่งไปยังนิวเคลียสของเซลล์ ป้องกันไม่ให้ p53 ทำหน้าที่โปรอะพอพโทซิส ส่งผลให้เกิดการอยู่รอดและการสะสมของเซลล์แก่ FOX04-DRI สามารถรบกวนปฏิสัมพันธ์ระหว่าง FOX04 และ p53 โดยเฉพาะ โดยปิดกั้นการจับกันของพวกมัน ทำให้ p53 กลับเข้าสู่นิวเคลียสของเซลล์ กระตุ้นวิถีการส่งสัญญาณอะพอพโทซิส และชักนำให้เกิดอะพอพโทซิสในเซลล์ชราภาพ ดังนั้นจึงบรรลุการเคลียร์เซลล์ชราภาพ
การควบคุมเส้นทางการส่งสัญญาณภายในเซลล์: นอกเหนือจากการแทรกแซงปฏิสัมพันธ์ของ FOX04-p53 แล้ว FOX04-DRI ยังอาจส่งผลต่อชะตากรรมของเซลล์ชราภาพด้วยการควบคุมเส้นทางการส่งสัญญาณภายในเซลล์อื่น ๆ เส้นทางการส่งสัญญาณ PI3K/AKT มีบทบาทสำคัญในด้านกฎระเบียบในด้านต่างๆ ของการเจริญเติบโตของเซลล์ การเพิ่มจำนวน การอยู่รอด และการเผาผลาญ การศึกษาพบว่ากิจกรรมของเส้นทางการส่งสัญญาณ PI3K/AKT มักจะเปลี่ยนแปลงในเซลล์ชราภาพ ซึ่งส่งผลต่อการทำงานปกติของพวกมัน FOX04-DRI อาจควบคุมกิจกรรมของเส้นทางการส่งสัญญาณ PI3K/AKT โดยเปลี่ยนสมดุลของการส่งสัญญาณภายในเซลล์ชราภาพ ดังนั้นจึงสร้างสภาพแวดล้อมภายในเซลล์ที่ไม่เอื้ออำนวยเพื่อความอยู่รอดและกระตุ้นการตายของเซลล์ การควบคุมวิถีการส่งสัญญาณนี้อาจส่งผลต่อสภาวะเมตาบอลิซึมของเซลล์ ซึ่งช่วยขับเคลื่อนเซลล์ชราภาพไปสู่การตายของเซลล์
อิทธิพลต่อฟีโนไทป์การหลั่งที่เกี่ยวข้องกับการชราภาพ (SASP): เซลล์ชราจะหลั่งชุดของไซโตไคน์, เคโมไคน์ และโปรตีเอส ก่อให้เกิดฟีโนไทป์ของการหลั่งที่เกี่ยวข้องกับการชราภาพ (SASP) SASP ไม่เพียงแต่ส่งผลเสียต่อเซลล์ปกติที่อยู่รอบๆ โดยขัดขวางการทำงานตามปกติของพวกมัน แต่ยังกระตุ้นให้เกิดการตอบสนองการอักเสบเรื้อรัง ซึ่งจะช่วยเร่งกระบวนการชราของเนื้อเยื่อและอวัยวะต่างๆ อีกด้วย FOX04-DRI อาจบรรเทาผลกระทบที่ไม่พึงประสงค์ของเซลล์แก่ต่อสภาพแวดล้อมจุลภาคโดยรอบ โดยการยับยั้งการแสดงออกและการหลั่งของปัจจัยที่เกี่ยวข้องกับ SASP ในเซลล์แก่ ในการศึกษา พบว่าหลังจากการรักษาเซลล์แก่ด้วย FOX04-DRI ระดับการแสดงออกของปัจจัยที่เกี่ยวข้องกับ SASP เช่น IL-1α, IL-1β, ปัจจัยเนื้อร้ายของเนื้องอก α (TNFα) และ MMP2 ในเซลล์ชราภาพลดลงอย่างมีนัยสำคัญ สิ่งนี้บ่งชี้ว่า FOX04-DRI สามารถควบคุม SASP ของเซลล์ชราภาพได้อย่างมีประสิทธิภาพ ปรับปรุงสภาพแวดล้อมจุลภาคของเซลล์ และส่งเสริมการกวาดล้างเซลล์ชราภาพทางอ้อม และการฟื้นตัวของสภาพแวดล้อมจุลภาคของเนื้อเยื่อ
บทบาทของ FOX04-DRI ในเนื้อเยื่อและโรคต่างๆ
บทบาทในระบบสืบพันธุ์: ภาวะ hypogonadism ที่เริ่มมีอาการช้าในผู้ชายเป็นโรคที่เกี่ยวข้องกับอายุซึ่งมีกลไกหลักคือความผิดปกติของเซลล์คั่นระหว่างหน้าอัณฑะที่มีอายุมาก FOX04 แสดงออกเป็นพิเศษในเซลล์คั่นระหว่างหน้าอัณฑะของมนุษย์ และในผู้สูงอายุ การโยกย้ายทางนิวเคลียร์ของ FOX04 เกี่ยวข้องกับการสังเคราะห์ฮอร์โมนเพศชายที่ลดลง การใช้เซลล์คั่นระหว่างหน้าอัณฑะอายุ TM3 ที่เกิดจากไฮโดรเจนเปอร์ออกไซด์เป็นแบบจำลอง ในหลอดทดลอง พบว่า FOX04 สามารถรักษาความมีชีวิตของเซลล์คั่นระหว่างหน้าอัณฑะอายุและยับยั้งการตายของเซลล์ได้ FOX04-DRI ชักนำให้เกิดการส่งออกนิวเคลียร์ p53 และการตายของเซลล์คั่นระหว่างหน้าอัณฑะที่มีอายุมากโดยขัดขวางปฏิสัมพันธ์ของ FOX04-p53 ในโมเดลเมาส์ที่มีอายุตามธรรมชาติ การบริหาร FOX04-DRI ปรับปรุงสภาพแวดล้อมจุลภาคของอัณฑะ และบรรเทาการขาดการหลั่งฮอร์โมนเทสโทสเตอโรนที่เกี่ยวข้องกับอายุ ดังนั้น FOX04-DRI อาจเป็นประโยชน์สำหรับการรักษาภาวะ hypogonadism ที่เริ่มมีอาการช้าในผู้ชาย
รูปที่ 2 การแสดงออกของ FOXO4 ในอัณฑะของมนุษย์ที่ตรวจพบโดยการย้อมสีอิมมูโนฟลูออเรสเซนต์
บทบาทต่อระบบทางเดินหายใจ
พังผืดในปอด: พังผืดในปอด (PF) เป็นโรคปอดคั่นระหว่างหน้าแบบก้าวหน้า อุบัติการณ์และความชุกของมันเพิ่มขึ้นตามอายุ และการชราภาพของเซลล์ถือเป็นหนึ่งในปัจจัยสำคัญในการขับเคลื่อนการเกิดโรค ในแบบจำลองเมาส์ PF ที่เกิดจากบลีมัยซิน (BLM) FOX04-DRI แสดงให้เห็นผลที่คล้ายคลึงกับผลของยาไพรเฟนิโดนที่ได้รับอนุมัติ จะช่วยลดจำนวนเซลล์แก่ ลดการแสดงออกของฟีโนไทป์ของการหลั่งที่เกี่ยวข้องกับการชราภาพ (SASP) และบรรเทาการเปลี่ยนแปลงทางสัณฐานวิทยาที่เกิดจาก BLM และการสะสมของคอลลาเจนในเนื้อเยื่อปอด นอกจากนี้ FOX04-DRI ยังเพิ่มสัดส่วนของเซลล์เยื่อบุผิวถุงลมประเภท 2 (AEC2) และไฟโบรบลาสต์ในขณะที่ลดจำนวนไมโอไฟโบรบลาสต์ การทดลองในหลอดทดลองแสดงให้เห็นว่าเมื่อเปรียบเทียบกับเซลล์ไฟโบรบลาสต์ของเมาส์และปอดของมนุษย์ FOX04-DRI มีแนวโน้มที่จะฆ่าไมโอไฟโบรบลาสต์ที่เกิดจากปัจจัยการเจริญเติบโตที่เปลี่ยนแปลง (TGF-β) มากกว่า และโดยการยับยั้งไมโอไฟโบรบลาสต์ ส่งผลให้วิถีปฏิสัมพันธ์ของตัวรับเมทริกซ์นอกเซลล์ (ECM) ลดลงใน PF ที่เกิดจาก BLM
โรคปอดอุดกั้นเรื้อรัง (COPD): การเกิดโรคและการลุกลามของโรคปอดอุดกั้นเรื้อรังมีความสัมพันธ์อย่างใกล้ชิดกับการชราภาพของเซลล์ ในไฟโบรบลาสต์ในปอดที่เกิดจากควันบุหรี่ การแสดงออกของ FOX04 จะเพิ่มขึ้น ในการล้ม FOX04 ในไฟโบรบลาสต์ที่เสื่อมสภาพนั้น DNA nanotubes ที่ประกอบเอง (siFOXO4-NT) ที่โหลดด้วย FOX04 siRNA แบบเส้นเดี่ยวได้รับการออกแบบและสังเคราะห์ การศึกษาพบว่า siFOXO4-NT สามารถเข้าสู่ไฟโบรบลาสต์ในปอดของมนุษย์ (เซลล์ HFL-1) ในลักษณะความเข้มข้นและขึ้นอยู่กับเวลา ซึ่งช่วยลดระดับ FOX04 ในหลอดทดลอง siFOXO4-NT เลือกกำจัดเซลล์ HFL-1 ที่แก่ชราโดยการลดการแสดงออกของ BCLXL ที่เพิ่มขึ้นและอัตราส่วน BCL2/BAX ในเซลล์ HFL-1 ที่แก่ชราที่เกิดจากสารสกัดควันบุหรี่ (CSE)
บทบาทในเนื้อเยื่อกระดูกอ่อน: การฝังกระดูกอ่อนด้วยตนเอง (ACI) เป็นวิธีการรักษาความเสียหายของกระดูกอ่อนข้อและป้องกันโรคข้อเข่าเสื่อมภายหลังเหตุการณ์สะเทือนใจ ในระหว่างการขยายตัวของเซลล์คอนโดในหลอดทดลอง ซึ่งเป็นขั้นตอนที่จำเป็นใน ACI เซลล์ชราภาพจะถูกสร้างขึ้น ซึ่งส่งผลเสียต่อคุณภาพและปริมาณของกระดูกอ่อนที่เพิ่งสร้างใหม่ นักวิจัยตั้งสมมติฐานว่าการรักษาด้วย FOX04-DRI สามารถกำจัดเซลล์แก่ออกจากเซลล์คอนโดที่ขยายตัวได้ จึงช่วยเพิ่มศักยภาพในการสร้างกระดูกอ่อนคุณภาพสูง เพื่อจำลองกระบวนการขยายตัว ภายนอกร่างกาย ใน ACI คอนโดรไซต์ที่แยกได้จากผู้บริจาคที่มีสุขภาพดีถูกขยายไปยังระดับการเพิ่มจำนวนประชากรเป็นสองเท่า (PDL) 9 ซึ่งเป็นตัวแทนของคอนโดรไซต์ที่พร้อมสำหรับการปลูกถ่าย ในขณะที่เซลล์ที่ PDL3 ทำหน้าที่เป็นตัวควบคุมการขยายตัวขั้นต่ำ ผลลัพธ์แสดงให้เห็นว่าการรักษาด้วย FOX04-DRI กำจัดเซลล์มากกว่าครึ่งหนึ่งที่ PDL9 ออก แต่ไม่มีผลกระทบที่มีนัยสำคัญต่อจำนวนของ PDL3 chondrocytes ระดับความชราภาพของ PDL9 chondrocytes ที่รักษาด้วย FOX04-DRI ลดลงอย่างมีนัยสำคัญ จากผลการเพาะเลี้ยงไมโครคลัสเตอร์มาตรฐาน การปรับสภาพ FOX04-DRI ไม่ได้เพิ่มศักยภาพการเกิด chondrogenic ของ chondrocytes PDL9 แต่เนื้อเยื่อ chondroid ที่ได้มาจากเซลล์ PDL9 ที่ผ่านการปรับสภาพด้วย FOX04-DRI แสดงการแสดงออกที่ต่ำกว่าของปัจจัยการหลั่งที่เกี่ยวข้องกับอายุ FOX04-DRI กำจัดเซลล์แก่ออกจาก PDL9 คอนโดรไซต์ได้อย่างมีประสิทธิภาพ
บทบาทในการเกิดพังผืดในปอดที่เกิดจากรังสี (RIPF): RIPF เป็นภาวะแทรกซ้อนที่พบบ่อยและรุนแรงภายหลังการรักษาด้วยรังสีรักษาเนื้องอกบริเวณทรวงอก หนู C57BL/6 ได้รับการสุ่มแบ่งออกเป็นกลุ่มการฉายรังสีและการฉายรังสี + FOX04-DRI โดยที่ซีกขวาของแต่ละกลุ่มได้รับการฉายรังสีด้วยรังสีเอกซ์ 17 Gy กลุ่ม FOX04-DRI และการฉายรังสี + หนูกลุ่ม FOX04-DRI ได้รับการบริหารให้ FOX04-DRI ผ่านการฉีดเข้าช่องท้องในสัปดาห์ที่ 16 และ 20 หลังการฉายรังสี ผลลัพธ์แสดงให้เห็นว่า FOX04-DRI ลดการสะสมของคอลลาเจนในเนื้อเยื่อปอดของหนู RIPF ลดการแสดงออกของ col1α1 และ α-SMA และลดจำนวนเซลล์บวก β-galactosidase (β-gal) (เครื่องหมายของเซลล์ชราภาพ) ในเนื้อเยื่อปอด FOX04-DRI สามารถยับยั้งการแสดงออกของยีนและโปรตีน P21 และ P16^(Ink4a) ในเนื้อเยื่อปอดของหนู RIPF ได้ เช่นเดียวกับการแสดงออกของยีน SASP IL-1α, IL-1β, ปัจจัยเนื้อร้ายของเนื้องอก α (TNFα) และ MMP2 FOX04-DRI ยังช่วยลดระดับออกซิเจนชนิดปฏิกิริยา (ROS) ในเนื้อเยื่อปอดของหนู RIPF และส่งเสริมการกระตุ้นการทำงานของโปรตีน p-AKT และ p-PI3K สิ่งนี้ชี้ให้เห็นว่า FOX04-DRI ช่วยลดความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชั่นและยับยั้งการชราภาพของเซลล์โดยการเปิดใช้งานเส้นทางการส่งสัญญาณ PI3K/AKT ซึ่งจะช่วยย้อนกลับ RIPF
รูปที่ 3 FOXO4-DRI ช่วยลดความแตกต่างของไมโอไฟโบรบลาสต์ในหนู PF ที่เกิดจาก BLM
บทสรุป
โดยสรุป FOX04-DRI ซึ่งเป็นยาปฏิวัติที่สามารถกำจัดเซลล์ชราภาพโดยเฉพาะ มีบทบาทสำคัญในการรักษาโรคที่เกี่ยวข้องกับอายุและการแทรกแซงความชรา
แหล่งที่มา
[1] Han Y, Wu Y, He B, และคณะ อนุภาคนาโน DNA ที่กำหนดเป้าหมาย FOXO4 คัดเลือกกำจัดไฟโบรบลาสต์ในปอดที่เกิดจากควันบุหรี่ [J] ความก้าวหน้าในระดับนาโน 2023.5(21):5965-5973.DOI:10.1039/d3na00547j
[2] Han X, Yuan T, Zhang J และคณะ เปปไทด์ FOXO4 ตั้งเป้าหมายที่ไมโอไฟโบรบลาสต์ช่วยแก้ไขพังผืดในปอดที่เกิดจาก bleomycin ในหนูผ่านวิถีปฏิสัมพันธ์ระหว่างตัวรับ ECM [J] วารสารการแพทย์ระดับเซลล์และโมเลกุล 2022,26(11):3269-3280.DOI:10.1111/jcmm.17333
[3] Huang Y, He Y, Makarcyzk MJ และคณะ Senolytic Peptide FOXO4-DRI คัดเลือกเซลล์ Senescent ออกจาก Chondrocytes ของมนุษย์ที่ขยายตัว ในหลอดทดลอง [J] ขอบเขตด้านวิศวกรรมชีวภาพและเทคโนโลยีชีวภาพ 2021,9:677576.DOI:10.3389/fbioe.2021.677576
(4) Zhang C, Xie Y, Chen H และคณะ FOXO4-DRI บรรเทาความไม่เพียงพอของการหลั่งฮอร์โมนเทสโทสเตอโรนที่เกี่ยวข้องกับอายุโดยการกำหนดเป้าหมายเซลล์ Leydig ในหนูอายุมาก [J] อายุ (ออลบานี นิวยอร์ก), 2020,12(2):1272-1284.DOI:10.18632/aging.102682.
[5] Baar MP. DNA ถูกทำลายโดยชักนำให้เกิดชะตากรรมของเซลล์ในช่วงสูงวัย, 2019[C] https://api.semanticscholar.org/CorpusID:196682180
สินค้าสำหรับใช้ในการวิจัยเท่านั้น:
