Nga Cocer Peptides       1 muaj më parë

TË GJITHË ARTIKUJT DHE INFORMACIONET E PRODUKTIT TË SIGURUARA NË KËTË FAQ FAQE JANË VETËM PËR SHPËRNDIM TË INFORMACIONIT DHE QËLLIME EDUKIMORE.  

Produktet e ofruara në këtë faqe interneti janë të destinuara ekskluzivisht për kërkime in vitro. Hulumtimi in vitro (latinisht: *në gotë*, që do të thotë në enë qelqi) kryhet jashtë trupit të njeriut. Këto produkte nuk janë farmaceutikë, nuk janë miratuar nga Administrata e Ushqimit dhe Barnave e SHBA (FDA) dhe nuk duhet të përdoren për të parandaluar, trajtuar ose kuruar ndonjë gjendje, sëmundje ose sëmundje. Është rreptësisht e ndaluar me ligj futja e këtyre produkteve në trupin e njeriut ose të kafshëve në çfarëdo forme.

Plakja, si një proces i pashmangshëm natyror në organizmat e gjallë, ka qenë prej kohësh një pikë qendrore e kërkimit shkencor. Ndërsa organizmat plaken, qelizat gradualisht hyjnë në një gjendje të plakur dhe akumulimi i këtyre qelizave të plakura mund të ndikojë negativisht në funksionimin normal të indeve dhe organeve, duke çuar në sëmundje të ndryshme të lidhura me moshën. FOX04 - DRI është i dobishëm për pastrimin e qelizave të plakura.

Pasqyrë e FOX04 - DRI

FOX04 - DRI është një peptid sintetik, me emrin e plotë fork head box O faktor transkriptimi 4 - D - Retro - Inverso. Zbulimi i tij rrjedh nga kërkimet e thelluara në mekanizmat rregullues të qelizave të plakura. Gjatë plakjes qelizore, përfshihen mekanizma të shumtë molekularë dhe faktori i transkriptimit FOX04 luan një rol kyç në këtë proces. FOX04 shfaq modele specifike të shprehjes dhe ndryshime funksionale në qelizat e vjetra. Duke sqaruar mekanizmin e tij të veprimit, shkencëtarët projektuan dhe sintetizuan FOX04-DRI për të synuar në mënyrë specifike qelizat e plakura, duke synuar të adresojnë çështjet e lidhura me moshën.

Figura 1 Ilustrim skematik i eliminimit të fibroblasteve të plakura të mushkërive të shkaktuara nga tymi i cigares duke përdorur nanogrimca ADN-je të ngarkuara me FOXO4 siRNA.

Mekanizmi i FOX04-DRI në pastrimin e qelizave të plakura

Ndërhyrja me ndërveprimin FOX04-p53: Në qelizat e vjetra, FOX04 ndërvepron me proteinën p53. Proteina p53 luan një rol qendror në përgjigjet e stresit qelizor, rregullimin e ciklit qelizor dhe apoptozën. Në kushte normale, p53 promovon apoptozën në qelizat e dëmtuara ose të plakura duke aktivizuar shprehjen e një sërë gjenesh të lidhura me apoptozën, duke ruajtur kështu shëndetin e popullatës qelizore. Në qelizat e plakura, FOX04 lidhet me p53, duke penguar transportin e tij në bërthamën e qelizës, duke penguar p53 të kryejë funksionin e tij pro-apoptotik, duke rezultuar në mbijetesën dhe akumulimin e qelizave të plakura. FOX04-DRI mund të ndërhyjë në mënyrë specifike në këtë ndërveprim midis FOX04 dhe p53, duke bllokuar lidhjen e tyre, duke lejuar p53 të rihyjë në bërthamën e qelizës, të aktivizojë rrugën e sinjalizimit të apoptozës dhe të nxisë apoptozën në qelizat e plakura, duke arritur kështu pastrimin e qelizave të plakura.

Rregullimi i rrugëve sinjalizuese ndërqelizore: Përveç ndërhyrjes në ndërveprimin FOX04-p53, FOX04-DRI mund të ndikojë gjithashtu në fatin e qelizave të plakura duke rregulluar rrugët e tjera të sinjalizimit ndërqelizor. Rruga e sinjalizimit PI3K/AKT luan një rol kyç rregullator në aspekte të ndryshme të rritjes, përhapjes, mbijetesës dhe metabolizmit qelizor. Studimet kanë treguar se aktiviteti i rrugës sinjalizuese PI3K/AKT shpesh ndryshon në qelizat e vjetra, duke ndikuar në funksionet e tyre normale. FOX04-DRI mund të rregullojë aktivitetin e rrugës sinjalizuese PI3K/AKT, duke ndryshuar ekuilibrin e transduksionit të sinjalit brenda qelizave të plakura, duke krijuar kështu një mjedis të pafavorshëm ndërqelizor për mbijetesën e tyre dhe duke nxitur apoptozën. Rregullimi i kësaj rruge sinjalizuese mund të ndikojë gjithashtu në gjendjet metabolike qelizore, duke i shtyrë më tej qelizat e plakura drejt apoptozës.

Ndikimi në fenotipin sekretues të lidhur me moshën (SASP): Qelizat e moshuara sekretojnë një sërë citokinash, kemokinash dhe proteazash, duke formuar fenotipin sekretues të lidhur me plakjen (SASP). SASP jo vetëm që ndikon negativisht në qelizat normale përreth, duke prishur funksionet e tyre normale, por gjithashtu shkakton përgjigje kronike inflamatore, duke përshpejtuar më tej procesin e plakjes së indeve dhe organeve. FOX04-DRI mund të zbusë efektet negative të qelizave të plakura në mikromjedisin përreth duke penguar shprehjen dhe sekretimin e faktorëve të lidhur me SASP në qelizat e plakura. Në studim, u zbulua se pas trajtimit të qelizave të plakura me FOX04-DRI, nivelet e shprehjes së faktorëve të lidhur me SASP si IL-1α, IL-1β, faktori i nekrozës së tumorit α (TNFα) dhe MMP2 në qelizat e plakura u reduktuan ndjeshëm. Kjo tregon se FOX04-DRI mund të rregullojë në mënyrë efektive SASP-në e qelizave të plakura, të përmirësojë mikromjedisin qelizor dhe në mënyrë indirekte të promovojë pastrimin e qelizave të plakura dhe rikuperimin e mikromjedisit të indeve.

Roli i FOX04-DRI në inde dhe sëmundje të ndryshme

Roli në sistemin riprodhues: Hipogonadizmi mashkullor me fillimin e vonshëm është një sëmundje e lidhur me moshën, mekanizmi kryesor i së cilës është mosfunksionimi i qelizave intersticiale të testikujve të moshuar. FOX04 shprehet në mënyrë specifike në qelizat intersticiale të testikujve të njeriut, dhe tek të moshuarit, zhvendosja bërthamore e FOX04 shoqërohet me sintezën e reduktuar të testosteronit. Duke përdorur qelizat intersticiale testikulare TM3 të moshuara të induktuara nga peroksidi i hidrogjenit si një model in vitro, u vu re se FOX04 mund të ruajë qëndrueshmërinë e qelizave intersticiale të testikujve të moshuar dhe të pengojë apoptozën e tyre. FOX04-DRI indukton në mënyrë selektive eksportin bërthamor të p53 dhe apoptozën e qelizave intersticiale të plakura testikulare duke ndërprerë ndërveprimin FOX04-p53. Në një model miu me plakje natyrale, administrimi i FOX04-DRI përmirësoi mikromjedisin e testikujve dhe zbuti mungesën e sekretimit të testosteronit të lidhur me moshën. Prandaj, FOX04-DRI mund të jetë i dobishëm për trajtimin e hipogonadizmit mashkullor me fillim të vonë.

Figura 2 Shprehja e FOXO4 në testikujt e njeriut të zbuluar nga ngjyrosja imunofluoreshente.

Roli në sistemin e frymëmarrjes

Fibroza pulmonare: Fibroza pulmonare (PF) është një sëmundje progresive intersticiale e mushkërive. Incidenca dhe prevalenca e tij rriten me moshën dhe plakja qelizore konsiderohet një nga faktorët kryesorë shtytës në patogjenezën e saj. Në një model miu PF të induktuar nga bleomicina (BLM), FOX04-DRI demonstroi efekte të ngjashme me ato të ilaçit të miratuar pirfenidone. Redukton numrin e qelizave të plakura, rregullon shprehjen e fenotipit sekretor të lidhur me plakjen (SASP) dhe lehtëson ndryshimet morfologjike të shkaktuara nga BLM dhe depozitimin e kolagjenit në indet e mushkërive. Për më tepër, FOX04-DRI rrit proporcionin e qelizave epiteliale alveolare të tipit 2 (AEC2) dhe fibroblasteve duke reduktuar numrin e miofibroblasteve. Eksperimentet in vitro treguan se krahasuar me linjat qelizore të fibroblasteve të mushkërive të miut dhe të njeriut, FOX04-DRI ishte më i prirur të vriste miofibroblastet e induktuara nga faktori i rritjes transformuese-β (TGF-β) dhe duke frenuar miofibroblastet, çoi në uljen e rrugës së reduktuar EC në matricën ndërqelizore të riceptimit EC. PF.

Sëmundja pulmonare obstruktive kronike (COPD): Patogjeneza dhe përparimi i COPD janë të lidhura ngushtë me plakjen qelizore. Në fibroblastet pulmonare të plakura të shkaktuara nga tymi i cigares, shprehja e FOX04 është e ngritur. Për të rrëzuar FOX04 në fibroblastet e vjetruara, u projektuan dhe sintetizuan nanotubat e ADN-së të vetë-montuar (siFOXO4-NT) të ngarkuar me siRNA FOX04 me një fije floku. Studimet kanë treguar se siFOXO4-NT mund të hyjë në fibroblastet e mushkërive të njeriut (qelizat HFL-1) në një mënyrë të varur nga përqendrimi dhe koha, duke ulur kështu nivelet e FOX04 in vitro. siFOXO4-NT eliminon në mënyrë selektive qelizat e vjetra HFL-1 duke reduktuar shprehjen e rritur të BCLXL dhe raportin BCL2/BAX në qelizat e vjetra HFL-1 të induktuara nga ekstrakti i tymit të cigares (CSE).

Roli në indet e kërcit: Implantimi autolog i kondrociteve (ACI) është një metodë për trajtimin e dëmtimit të kërcit të kyçeve dhe parandalimin e osteoartritit post-traumatik. Gjatë zgjerimit in vitro të kondrociteve, një hap i domosdoshëm në ACI, krijohen qeliza të vjetra, të cilat ndikojnë negativisht në cilësinë dhe sasinë e kërcit të sapoformuar. Studiuesit supozuan se trajtimi FOX04-DRI mund të largonte qelizat e plakura nga kondrocitet e zgjeruara, duke rritur kështu potencialin e tyre për të gjeneruar kërc me cilësi të lartë. Për të simuluar procesin e zgjerimit in vitro në ACI, kondrocitet e izoluara nga donatorë të shëndetshëm u zgjeruan në nivelin e dyfishimit të popullsisë (PDL) 9, duke përfaqësuar kondrocitet gati për implantim, ndërsa qelizat në PDL3 shërbyen si një kontroll minimal i zgjerimit. Rezultatet treguan se trajtimi FOX04-DRI hoqi mbi gjysmën e qelizave në PDL9, por nuk kishte efekt të rëndësishëm në numrin e kondrociteve PDL3. Niveli i plakjes së kondrociteve PDL9 të trajtuar me FOX04-DRI u reduktua ndjeshëm. Bazuar në rezultatet standarde të kulturës së mikro-grupeve, trajtimi paraprak FOX04-DRI nuk e rriti potencialin kondrogjenik të kondrociteve PDL9, por indet kondroid që rrjedhin nga qelizat PDL9 të paratrajtuara me FOX04-DRI shfaqën shprehje më të ulët të faktorëve sekretues të lidhur me plakjen. FOX04-DRI largoi në mënyrë efektive qelizat e plakura nga kondrocitet PDL9.

Roli në fibrozën pulmonare të induktuar nga rrezatimi (RIPF): RIPF është një ndërlikim i zakonshëm dhe i rëndë pas radioterapisë së tumorit torakal. Minjtë C57BL/6 u ndanë rastësisht në grupet e rrezatimit dhe rrezatimit + FOX04-DRI, me hemitoraksin e djathtë të secilit grup duke marrë rrezatim me rreze X 17 Gy. Minjve të grupit FOX04-DRI dhe rrezatimi + FOX04-DRI iu administrua FOX04-DRI nëpërmjet injeksionit intraperitoneal në javët 16 dhe 20 pas rrezatimit. Rezultatet treguan se FOX04-DRI zvogëloi depozitimin e kolagjenit në indet e mushkërive të minjve RIPF, uli shprehjen e col1α1 dhe α-SMA dhe zvogëloi numrin e qelizave pozitive β-galaktozidazë (β-gal) (një shënues i qelizave të plakura) në indet e mushkërive. FOX04-DRI ishte në gjendje të pengonte shprehjen e gjeneve dhe proteinave P21 dhe P16^(Ink4a) në indet e mushkërive të minjve RIPF, si dhe shprehjen e gjeneve SASP IL-1α, IL-1β, faktorin e nekrozës së tumorit α (TNFα) dhe MMP2. FOX04-DRI gjithashtu redukton nivelet e specieve reaktive të oksigjenit (ROS) në indet e mushkërive të minjve RIPF dhe promovon aktivizimin e proteinave p-AKT dhe p-PI3K. Kjo sugjeron që FOX04-DRI redukton stresin oksidativ dhe frenon plakjen qelizore duke aktivizuar rrugën e sinjalizimit PI3K/AKT, duke përmbysur RIPF. 

Figura 3 FOXO4-DRI lehtëson diferencimin e miofibroblastit në minjtë PF të induktuar nga BLM. 

konkluzioni

Në përmbledhje, FOX04-DRI, si një ilaç revolucionar i aftë për të eliminuar në mënyrë specifike qelizat e plakura, luan një rol të rëndësishëm në trajtimin e sëmundjeve të lidhura me moshën dhe ndërhyrjen në plakje.

Burimet

[1] Han Y, Wu Y, He B, etj. Nanogrimcat e ADN-së që synojnë FOXO4 eliminojnë në mënyrë selektive fibroblastet e mushkërive të plakura të shkaktuara nga tymi i cigares[J]. Përparimet Nanoscale, 2023,5(21):5965-5973.DOI:10.1039/d3na00547j.

[2] Han X, Yuan T, Zhang J, etj. Peptidi FOXO4 synon miofibroblastin përmirëson fibrozën pulmonare të induktuar nga bleomicina te minjtë përmes rrugës së ndërveprimit ECM-receptor [J]. Journal of Cellular and Molecular Medicine, 2022,26(11):3269-3280.DOI:10.1111/jcmm.17333.

[3] Huang Y, He Y, Makarcyzk MJ, et al. Peptidi senolitik FOXO4-DRI heq në mënyrë selektive qelizat e moshuara nga kondrocitet e zgjeruara të njeriut in vitro[J]. Kufijtë në Bioinxhinieri dhe Bioteknologji, 2021,9:677576.DOI:10.3389/fbioe.2021.677576.

[4] Zhang C, Xie Y, Chen H, et al. FOXO4-DRI lehtëson pamjaftueshmërinë e sekretimit të testosteronit të lidhur me moshën duke synuar qelizat e vjetra Leydig te minjtë e moshuar [J]. Aging (Albany Ny), 2020,12(2):1272-1284.DOI:10.18632/aging.102682.

[5] Baar M P. Fatet e qelizave të shkaktuara nga dëmtimi i ADN-së gjatë plakjes, 2019[C]. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:196682180

Produkti i disponueshëm vetëm për përdorim kërkimor: