Nga Cocer Peptides 
1 muaj më parë
TË GJITHË ARTIKUJT DHE INFORMACIONET E PRODUKTIT TË SIGURUARA NË KËTË FAQ FAQE JANË VETËM PËR SHPËRNDARJE TË INFORMACIONIT DHE QËLLIME EDUKIMORE.
Produktet e ofruara në këtë faqe interneti janë të destinuara ekskluzivisht për kërkime in vitro. Hulumtimi in vitro (latinisht: *në gotë*, që do të thotë në enë qelqi) kryhet jashtë trupit të njeriut. Këto produkte nuk janë farmaceutike, nuk janë miratuar nga Administrata e Ushqimit dhe Barnave e SHBA (FDA) dhe nuk duhet të përdoren për të parandaluar, trajtuar ose kuruar ndonjë gjendje, sëmundje ose sëmundje. Është rreptësisht e ndaluar me ligj futja e këtyre produkteve në trupin e njeriut ose të kafshëve në çfarëdo forme.
Peptidi SS-31 i synuar nga mitokondria, i njohur gjithashtu si elamipretide, është një peptid me molekulë të vogël me funksione specifike të synimit të mitokondrive. Vitet e fundit, ndërsa kërkimet mbi mekanizmat e plakjes janë thelluar, roli kritik i mosfunksionimit mitokondrial në procesin e plakjes është bërë gjithnjë e më i dukshëm. SS-31, me vetitë e tij unike të synimit mitokondrial dhe aftësinë për të rregulluar funksionin mitokondrial, premton aplikime kundër plakjes.
Figura 1 Frymëmarrja dhe reagimi i mundshëm i membranës ndaj stimulimit të ADP në mitokondritë e izoluara të muskujve kërkojnë kapëse shtesë të citokromit c dhe heksokinazës. Rruga e transportit ADP/ATP dhe lidhja e ELAM me ATP Synthase dhe ANT.
I. Vështrim i përgjithshëm i marrëdhënies ndërmjet mitokondrive dhe plakjes
Mitokondritë, si qendra e energjisë e qelizës, janë përgjegjëse për sintetizimin e shumicës së ATP brenda qelizës dhe janë gjithashtu të përfshira në rregullimin e ndryshëm metabolik dhe proceset e transduksionit të sinjalit. Me rritjen e moshës, funksioni mitokondrial gradualisht bie, që është një nga shënuesit kryesorë të plakjes. Mosfunksionimi mitokondrial manifestohet në mënyra të shumta, duke përfshirë akumulimin e mutacioneve në ADN-në mitokondriale (mtDNA), aktivitetin e reduktuar të komplekseve të zinxhirit të frymëmarrjes mitokondriale, duke çuar në prodhim të pamjaftueshëm të energjisë; rritja e prodhimit të specieve reaktive të oksigjenit (ROS) nga mitokondria, duke shkaktuar dëmtim të stresit oksidativ, i cili më tej prish biomolekulat ndërqelizore si proteinat, lipidet dhe acidet nukleike, duke përshpejtuar plakjen dhe vdekjen qelizore. Funksioni jonormal mitokondrial gjithashtu prish homeostazën ndërqelizore të kalciumit, duke ndërhyrë në funksionet normale fiziologjike qelizore. Këto ndryshime ndërveprojnë me njëra-tjetrën, duke formuar një rreth vicioz që drejton kolektivisht procesin e plakjes.
II. Mekanizmi i Veprimit të SS-31
Përmirësimi i Metabolizmit të Energjisë Mitokondriale
Rritja e ndjeshmërisë së ADP: Gjatë plakjes, ndjeshmëria mitokondriale ndaj ADP zvogëlohet, duke dëmtuar efikasitetin e sintezës së ATP. Studimet tregojnë se SS-31 mund të lidhet drejtpërdrejt me transportuesin ADP mitokondrial ANT, duke rritur marrjen e ADP nga ANT, duke rritur ndjeshmërinë mitokondriale ndaj ADP. Në mitokondritë e muskujve të moshuar, trajtimi SS-31 rriti marrjen e ADP përmes ANT, duke rritur kështu frymëmarrjen mitokondriale nën stimulimin e ADP, duke rritur prodhimin e ATP dhe duke përmirësuar metabolizmin e energjisë në mitokondritë e muskujve të moshuar.
Rregullimi i komplekseve të zinxhirit të frymëmarrjes mitokondriale: Komplekset e zinxhirit të frymëmarrjes mitokondriale janë komponentët kryesorë të prodhimit të energjisë mitokondriale. Gjatë plakjes, aktiviteti i komplekseve të zinxhirit të frymëmarrjes shpesh zvogëlohet. SS-31 mund të ruajë ose përmirësojë aktivitetin e komplekseve të zinxhirit të frymëmarrjes duke stabilizuar integritetin e tyre strukturor ose duke rregulluar shprehjen e proteinave të lidhura me to. Studimet e mëparshme kanë vërejtur se në modelet e mosfunksionimit mitokondrial të lidhur me plakjen, aktiviteti i komplekseve të zinxhirit të frymëmarrjes rikthehet pas trajtimit SS-31, duke sugjeruar efektin e tij rregullues pozitiv në zinxhirin respirator mitokondrial.
Figura 2 Trajtimi SS-31 përmbys fenotipet e plakjes së zemrës
Reduktimi i dëmtimit të stresit oksidativ
Reduktimi i prodhimit të ROS: Mitokondritë janë një nga burimet kryesore të ROS brenda qelizave dhe prodhimi i ROS rritet në mitokondri gjatë plakjes. SS-31 mund të zvogëlojë prodhimin e ROS përmes rrugëve të shumta. Ai përmirëson metabolizmin e energjisë mitokondriale, duke e bërë zinxhirin e transportit të elektroneve mitokondriale më efikas dhe duke reduktuar rrjedhjen e elektroneve, duke ulur kështu prodhimin e ROS. SS-31 mund të veprojë drejtpërdrejt në membranën mitokondriale, duke ndryshuar vetitë e saj fizike, duke reduktuar vendet e dëmtimit oksidativ në membranë dhe duke penguar prodhimin e ROS. Në qelizat kardiake nga minjtë e moshuar, trajtimi me SS-31 uli ndjeshëm nivelet e ROS mitokondriale, duke treguar efikasitetin e tij në reduktimin e prodhimit të ROS.
Rregullimi i sistemit enzimë antioksidues: Qelizat përmbajnë një sistem enzimë antioksidues, duke përfshirë superoksid dismutazën (SOD), katalazën (CAT) dhe glutathione peroksidazën (GSH-Px), të cilat janë përgjegjëse për pastrimin e ROS. Hulumtimet sugjerojnë se SS-31 mund të përmirësojë aftësitë e mbrojtjes qelizore antioksiduese duke rregulluar lart shprehjen ose aktivitetin e këtyre enzimave antioksiduese. Në disa modele qelizore, trajtimi me SS-31 rezultoi në një rritje të konsiderueshme të aktivitetit të SOD dhe GSH-Px, duke ndihmuar në pastrimin në kohë të ROS të tepërt brenda qelizave dhe duke lehtësuar dëmtimin e shkaktuar nga stresi oksidativ.
Ruajtja e stabilitetit të membranës mitokondriale
Lidhja me fosfolipidet e membranës mitokondriale: SS-31 ka një strukturë unike që e lejon atë të lidhet në mënyrë preferenciale me rajonet e membranës mitokondriale të pasura me fosfatidilserinë. Fosfatidilserina është një fosfolipid specifik për membranën mitokondriale dhe është thelbësor për ruajtjen e integritetit strukturor dhe funksional të membranës mitokondriale. Gjatë plakjes, fosfatidilserina është e ndjeshme ndaj dëmtimit oksidativ, duke çuar në anomali në strukturën dhe funksionin e membranës mitokondriale. Pas lidhjes me fosfatidilserinën, SS-31 mund të mbrojë fosfatidilserinën nga oksidimi duke stabilizuar strukturën e membranës mitokondriale, duke parandaluar një ulje të potencialit të membranës mitokondriale dhe hapjen e poreve të tranzicionit të përshkueshmërisë mitokondriale (mPTP). Eksperimentet in vitro kanë treguar se SS-31 frenon në mënyrë efektive uljet e shkaktuara nga stresi oksidativ në potencialin e membranës mitokondriale dhe hapjen e mPTP, duke ruajtur kështu stabilitetin e membranës mitokondriale.
Rregullimi i proteinave të lidhura me membranën: Membrana mitokondriale përmban proteina të ndryshme të përfshira në transportin e materialit mitokondrial, metabolizmin e energjisë dhe proceset e transduksionit të sinjalit. SS-31 mund të ndikojë indirekt në stabilitetin e membranës mitokondriale duke rregulluar aktivitetin ose shprehjen e këtyre proteinave të lidhura me membranën. Mund të rregullojë funksionin e kanaleve të anionit të varur nga tensioni (VDAC), të cilat janë proteina të rëndësishme të kanalit në membranën e jashtme mitokondriale dhe luajnë një rol kyç në ruajtjen e shkëmbimit të materialit dhe transmetimit të sinjalit midis mitokondrive dhe citoplazmës. Rregullimi i VDAC i SS-31 ndihmon në ruajtjen e funksionit dhe stabilitetit normal të membranës mitokondriale.
III. Efektet specifike të SS-31 në anti-plakje
Efektet në sistemin kardiovaskular
Përmirësimi i funksionit kardiak: Zemra është një organ me kërkesë të lartë për energji dhe funksioni mitokondrial është kritik për funksionin kardiak. Tek minjtë e moshuar, zemra shpesh shfaq probleme të lidhura me moshën, si mosfunksionimi diastolik. Shkencëtarët kanë zbuluar se pas 8 javësh trajtimi me SS-31, funksioni diastolik i zemrës së minjve të moshuar u përmirësua ndjeshëm. Ky përmirësim u shoqërua me normalizimin e rrjedhjes së protonit mitokondrial në qelizat e miokardit, uljen e niveleve të ROS mitokondriale, uljen e niveleve të oksidimit të proteinave kardiake dhe një zhvendosje në gjendjen redoks të tiolit të proteinave drejt një gjendjeje më të reduktuar. SS-31 gjithashtu rriti nivelin e fosforilimit të cMyBP-C Ser282 në qelizat e miokardit, i cili është i lidhur ngushtë me përmirësimin e funksionit diastolik kardiak.
Figura 3 Dëmtimi i të mësuarit në minjtë e moshuar të shkaktuar nga privimi i gjumit u parandalua me SS31.
Mbrojtja vaskulare: Gjatë plakjes, funksioni i qelizave endoteliale është i dëmtuar, elasticiteti i enëve të gjakut zvogëlohet dhe sëmundjet kardiovaskulare kanë më shumë gjasa të shfaqen. Në një model mikrogjakderdhjeje të shkaktuar nga hipertensioni në trurin e minjve të moshuar, trajtimi me SS-31 shfaq efekte të rëndësishme mbrojtëse vaskulare. Redukton prodhimin e radikaleve të lira mitokondriale të shkaktuara nga hipertensioni, zbut dëmtimin e stresit oksidativ në murin vaskular, duke vonuar në mënyrë të konsiderueshme fillimin e mikrogjakderdhjes dhe reduktimin e incidencës së tij. Prandaj, SS-31 luan një rol të rëndësishëm në ruajtjen e strukturës dhe funksionit normal të enëve të gjakut dhe parandalimin e sëmundjeve vaskulare të lidhura me moshën.
Efektet në sistemin nervor
Zbutja e mosfunksionimit njohës: Me rritjen e moshës, funksioni i sistemit nervor gradualisht zvogëlohet dhe mosfunksionimi kognitiv si dëmtimi i kujtesës dhe aftësia e reduktuar e të mësuarit bëhen gjithnjë e më të theksuara. Mosfunksionimi mitokondrial luan një rol vendimtar në shfaqjen dhe përparimin e sëmundjeve neurodegjenerative dhe mosfunksionimit kognitiv. Në një model të mosfunksionimit kognitiv të shkaktuar nga izoflurani te minjtë e moshuar, SS-31 mund të ndryshojë mosfunksionimin mitokondrial, të shpëtojë deficitet njohëse të shkaktuara nga izoflurani. SS-31 promovon rregullimin e sinjalizimit BDNF, anulon uljen e rregullimit të proteinave të lidhura me plasticitetin sinaptik si synaptofizina, PSD-95 dhe p-CREB, dhe rregullon lart NR2A, NR2B, CaMKIIα dhe CaMKIIβ, duke rritur kështu plasticitetin dhe funksionin kohor sinaptik.
Zbutja e efekteve negative të mungesës së gjumit: Mungesa e gjumit është një stresues i zakonshëm dhe efektet e tij negative në sistemin nervor bëhen më të theksuara me kalimin e moshës, duke çuar në mosfunksionim kognitiv dhe rritje të rrezikut të sëmundjeve neurodegjenerative. Në minjtë e moshës 20 muajshe, SS-31 (3 mg/kg) u administrua me injeksion nënlëkuror çdo ditë për 4 ditë rresht, me 4 orë mungesë gjumi në dy ditët e fundit. Rezultatet treguan se minjtë e privuar nga gjumi të trajtuar me SS-31 nuk shfaqën asnjë dëmtim të rëndësishëm në aftësinë e të mësuarit, me nivele të rivendosura të ATP mitokondriale të trurit dhe proteina që rregullojnë plasticitetin sinaptik, si dhe nivele të reduktuara të specieve reaktive të oksigjenit (ROS) dhe citokinave inflamatore në hipokampus. Kjo sugjeron që SS-31 mund të ketë përfitime të mundshme terapeutike në zbutjen e efekteve negative neurologjike të privimit afatshkurtër të gjumit te minjtë e moshuar.
Efektet në sistemin renal: Në veshkat e minjve të moshuar, glomeruloskleroza shoqërohet me dëmtime mitokondriale në qelizat epiteliale glomerulare. Pas 8 javësh trajtimi me SS-31 në minj të moshës 26 muajshe, SS-31 përmirësoi morfologjinë mitokondriale të lidhur me moshën dhe lehtësoi glomerulosklerozën. Në mënyrë të veçantë, zvogëloi shprehjen e shënuesve të plakjes (p16, β-Gal i lidhur me plakjen), rriti densitetin e qelizave epiteliale apikale dhe zvogëloi shprehjen e shënuesve të aktivizimit të qelizave epiteliale parietale (kolagjeni IV, pERK1/2 dhe aktina e muskulaturës α të lëmuar). Megjithëse SS-31 nuk ndikoi në densitetin e podociteve, ai reduktoi shënuesit e dëmtimit të podociteve (desmin), përmirësoi integritetin citoskeletor (sinaptofizina) dhe u shoqërua me densitet më të lartë të qelizave endoteliale glomerulare (CD31). Kjo sugjeron që trajtimi afatshkurtër SS-31 ka gjithashtu një efekt mbrojtës në mitokondritë glomerulare dhe përmirëson strukturën glomerulare.
Efektet në nivel qelizor
Vonesa e plakjes qelizore: Në eksperimentet e qelizave, H2O2 u përdor për të nxitur një model plakjeje të shkaktuar nga stresi në qelizat HEK293T, e ndjekur nga ndërhyrja me SS-31. Rezultatet treguan se shkalla pozitive SA-β-gal u reduktua ndjeshëm në grupin SS-31, duke treguar një rënie në nivelet e plakjes qelizore. Për më tepër, intensiteti i fluoreshencës ROS ndërqelizore u ul, potenciali i membranës mitokondriale u rrit dhe nivelet e ATP u rritën në grupin SS-31. Analiza e imunoblottingut të proteinave zbuloi se nivelet e shprehjes së proteinave P53, P21 dhe Acetyl-p53 ishin më të larta në grupin model krahasuar me grupin e kontrollit, ndërsa grupi SS-31 tregoi një rënie në krahasim me grupin model. Anasjelltas, niveli i shprehjes së proteinës Sirt1 ishte më i ulët në grupin model krahasuar me grupin e kontrollit, ndërsa grupi SS-31 tregoi një rritje në krahasim me grupin model. Kështu, mund të konkludohet se SS-31 mund të vonojë plakjen e qelizave HEK293T duke përmirësuar funksionin mitokondrial dhe duke rregulluar shprehjen e proteinave të lidhura me plakjen brenda qelizave.
Mbrojtja kundër dëmtimit qelizor të shkaktuar nga stresi oksidativ: Në modelin e dëmtimit të stresit oksidativ të shkaktuar nga H2O2 të qelizave ARPE-19, trajtimi me SS-31 rriti ndjeshëm shkallën e mbijetesës së qelizave, uli nivelet e ROS ndërqelizore, zvogëloi përqindjen e qelizave me reduktim të membranës mitokondriale, ulje të ndjeshme të potencialit të reflektimit të qelizave PI zbuti rregullimin e lartë të shprehjes së proteinës RIP3. Këto rezultate tregojnë se SS-31 ka një efekt të rëndësishëm mbrojtës kundër dëmtimit të stresit oksidativ të shkaktuar nga H2O2 në qelizat ARPE-19, gjë që mund të ndihmojë në kundërveprimin e dëmtimit të lidhur me moshën.
konkluzioni
Peptidi SS-31 i synuar nga mitokondria kontribuon në anti-plakje. Nga mekanizmat e tij rregullues të shumanshëm mbi funksionin mitokondrial deri tek efektet e tij të rëndësishme kundër plakjes në nivele të ndryshme sistemike dhe qelizore, ai demonstron potencialin si një strategji e rëndësishme kundër plakjes.
Burimet
[1] Patai R, Patel K, Csik B, etj. Plakja, mosfunksionimi mitokondrial dhe mikrohemorragjitë cerebrale: një vlerësim paraklinik i SS-31 (elamipretide) dhe zhvillimi i një tubacioni imazherie të drejtuar nga mësimi i makinës me performancë të lartë për ekzaminimin terapeutik të mbrojtjes cerebromikrovaskulare [J]. Geroscience, 2025.DOI:10.1007/s11357-025-01634-5.
[2] Faraoni G, Kamat V, Kannan S, etj. Elamipretidi peptid i synuar në mitokondri (SS-31) përmirëson ndjeshmërinë e ADP në mitokondritë e moshuara duke rritur marrjen përmes translokatorit të nukleotideve të adeninës (ANT)[J]. Geroscience, 2023,45(6):3529-3548.DOI:10.1007/s11357-023-00861-y.
[3] Chiao YA, Zhang H, Sweetwyne M, et al. Rivendosja e vonshme e funksionit mitokondrial e kthen mosfunksionimin kardiak te minjtë e vjetër [J]. Elife, 2020,9.DOI:10.7554/eLife.55513.
[1] Wu J, Dou Y, Ladiges W C. Efektet negative neurologjike të privimit afatshkurtër të gjumit te minjtë e moshuar parandalohen nga peptidi SS31[J]. Orë dhe gjumë, 2020,2(3):325-333.DOI:10.3390/Clocksleep2030024.
[4] Sweetwyne MT, Pippin JW, Eng DG, et al. Peptidi i synuar nga mitokondriale, SS-31, përmirëson arkitekturën glomerulare te minjtë e moshës së avancuar [J]. Kidney International, 2017,91(5):1126-1145.DOI:10.1016/j.kint.2016.10.036.
[5] Wu J, Zhang M, Li H, et al. Rruga BDNF është e përfshirë në efektet mbrojtëse të SS-31 në deficitet njohëse të shkaktuara nga izoflurani te minjtë e moshuar [J]. Hulumtimi i trurit të sjelljes, 2016,305:115-121.DOI:10.1016/j.bbr.2016.02.036.
Produkti i disponueshëm vetëm për përdorim kërkimor:
