Cocer Peptides tomonidan       1 oy oldin

USHBU SAYTDA TAQDIM ETILGAN BARCHA MAQOLALAR VA MAHSULOT HAQIDAGI MA'LUMOTLAR FAQAT MA'LUMOTNI TARQATISH VA MA'LUMOT MAQSADLARIGA BO'LGAN.  

Ushbu veb-saytda taqdim etilgan mahsulotlar faqat in vitro tadqiqot uchun mo'ljallangan. In vitro tadqiqot (lotincha: *shishada*, shisha idishda degan maʼnoni anglatadi) inson tanasidan tashqarida olib boriladi. Ushbu mahsulotlar farmatsevtika mahsulotlari emas, AQSh oziq-ovqat va farmatsevtika idorasi (FDA) tomonidan tasdiqlanmagan va har qanday tibbiy holat, kasallik yoki kasallikning oldini olish, davolash yoki davolash uchun ishlatilmasligi kerak. Ushbu mahsulotlarni inson yoki hayvon organizmiga har qanday shaklda kiritish qonun bilan qat'iyan man etiladi.

Mitoxondriya maqsadli peptid SS-31, shuningdek, elamipretid nomi bilan ham tanilgan, o'ziga xos mitoxondriyani nishonga olish funksiyasiga ega bo'lgan kichik molekulali peptiddir. So'nggi yillarda qarish mexanizmlari bo'yicha tadqiqotlar chuqurlashgani sababli, qarish jarayonida mitoxondriyal disfunktsiyaning muhim roli tobora ko'proq namoyon bo'lmoqda. SS-31 o'zining noyob mitoxondrial maqsadli xususiyatlari va mitoxondrial funktsiyani tartibga solish qobiliyati bilan qarishga qarshi dasturlar uchun va'da beradi.

Shakl 1 Izolyatsiya qilingan mushak mitoxondriyalarida nafas olish va membrananing ADP stimulyatsiyasiga potentsial javobi qo'shimcha sitoxrom c va geksokinaza qisqichini talab qiladi. ADP/ATP transport yo'li va ELAMning ATP sintaza va ANT bilan bog'lanishi.

I. Mitoxondriya va qarish o'rtasidagi munosabatlarga umumiy nuqtai

Mitoxondriya hujayraning quvvat manbai sifatida hujayra ichidagi ATPning ko'p qismini sintez qilish uchun mas'uldir va shuningdek, turli metabolik tartibga solish va signal uzatish jarayonlarida ishtirok etadi. Yoshi oshgani sayin mitoxondriyal funktsiya asta-sekin pasayadi, bu qarishning asosiy belgilaridan biridir. Mitoxondriyal disfunktsiya turli yo'llar bilan namoyon bo'ladi, jumladan, mitoxondriyal DNKda (mtDNK) mutatsiyalar to'planishi, mitoxondriyal nafas olish zanjiri komplekslari faolligining pasayishi, energiya ishlab chiqarishning etarli emasligiga olib keladi; mitoxondriya tomonidan reaktiv kislorod turlarini (ROS) ishlab chiqarishni ko'paytirish, oksidlovchi stressning shikastlanishini keltirib chiqaradi, bu esa oqsillar, lipidlar va nuklein kislotalar kabi hujayra ichidagi biomolekulalarni yanada buzadi, hujayraning qarishi va o'limini tezlashtiradi. Anormal mitoxondriyal funktsiya hujayra ichidagi kaltsiy gomeostazini ham buzadi, normal hujayra fiziologik funktsiyalariga aralashadi. Ushbu o'zgarishlar bir-biri bilan o'zaro ta'sir qiladi va qarish jarayonini birgalikda boshqaradigan yovuz tsiklni hosil qiladi.

II. SS-31 ta'sir qilish mexanizmi

Mitokondriyal energiya diabetini yaxshilash

ADP sezuvchanligini oshirish: qarish davrida ADPga mitoxondrial sezgirlik pasayadi, bu ATP sintezi samaradorligini pasaytiradi. Tadqiqotlar shuni ko'rsatadiki, SS-31 to'g'ridan-to'g'ri mitoxondriyal ADP tashuvchisi ANT bilan bog'lanib, ANTning ADP ni o'zlashtirishini oshiradi va shu bilan ADPga mitoxondriyal sezgirlikni oshiradi. Keksa mushak mitoxondriyalarida SS-31 bilan davolash ANT orqali ADP so'rilishini oshirdi va shu bilan ADP stimulyatsiyasi ostida mitoxondrial nafas olishni kuchaytirdi, ATP ishlab chiqarishni ko'paytirdi va keksa mushak mitoxondriyalarida energiya almashinuvini yaxshilaydi.

Mitoxondriyal nafas olish zanjiri komplekslarini tartibga solish: Mitoxondriyal nafas olish zanjiri komplekslari mitoxondriyal energiya ishlab chiqarishning asosiy komponentlari hisoblanadi. Qarish davrida nafas olish zanjiri komplekslarining faolligi ko'pincha kamayadi. SS-31 nafas olish zanjiri komplekslarining strukturaviy yaxlitligini barqarorlashtirish yoki tegishli oqsillarning ifodasini tartibga solish orqali ularning faolligini saqlab turishi yoki kuchaytirishi mumkin. Oldingi tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, qarish bilan bog'liq mitoxondriyal disfunktsiya modellarida SS-31 bilan davolashdan so'ng nafas olish zanjiri komplekslarining faolligi tiklanadi, bu uning mitoxondrial nafas olish zanjiriga ijobiy tartibga soluvchi ta'sirini ko'rsatadi.

Shakl 2 SS-31 davolash yurak qarish fenotiplarini o'zgartiradi

Oksidlanish stressining shikastlanishini kamaytirish

ROS ishlab chiqarishni kamaytirish: Mitoxondriya hujayralardagi ROS ning asosiy manbalaridan biridir va qarish davrida mitoxondriyalarda ROS ishlab chiqarish ortadi. SS-31 bir nechta yo'llar orqali ROS ishlab chiqarishni kamaytirishi mumkin. Bu mitoxondriyal energiya almashinuvini yaxshilaydi, mitoxondriyal elektron tashish zanjirini samaraliroq qiladi va elektron oqishini kamaytiradi, shu bilan ROS ishlab chiqarishni kamaytiradi. SS-31 to'g'ridan-to'g'ri mitoxondriyal membranaga ta'sir qilishi mumkin, uning fizik xususiyatlarini o'zgartiradi, membranadagi oksidlovchi shikastlanish joylarini kamaytiradi va ROS ishlab chiqarishni inhibe qiladi. Keksa sichqonlarning yurak hujayralarida SS-31 bilan davolash mitoxondriyal ROS darajasini sezilarli darajada kamaytirdi, bu uning ROS ishlab chiqarishni kamaytirishdagi samaradorligini ko'rsatadi.

Antioksidant fermentlar tizimini tartibga solish: Hujayralar antioksidant ferment tizimini o'z ichiga oladi, jumladan superoksid dismutaza (SOD), katalaza (CAT) va glutation peroksidaza (GSH-Px), ular ROSni tozalash uchun javobgardir. Tadqiqotlar shuni ko'rsatadiki, SS-31 ushbu antioksidant fermentlarning ekspressiyasini yoki faolligini oshirish orqali hujayrali antioksidant mudofaa qobiliyatini oshirishi mumkin. Ba'zi uyali modellarda SS-31 bilan davolash SOD va GSH-Px faolligining sezilarli darajada oshishiga olib keldi, bu hujayralardagi ortiqcha ROSni o'z vaqtida tozalashga yordam berdi va oksidlovchi stressdan kelib chiqqan zararni engillashtirdi.

Mitoxondriyal membrana barqarorligini ta'minlash

Mitoxondriyal membrana fosfolipidlari bilan bog'lanish: SS-31 o'ziga xos tuzilishga ega bo'lib, u mitoxondriyal membrananing fosfatidilseringa boy bo'lgan hududlariga afzallik bilan bog'lanish imkonini beradi. Fosfatidilserin mitoxondriyal membranaga xos fosfolipid bo'lib, mitoxondriyal membrananing strukturaviy va funktsional yaxlitligini saqlash uchun juda muhimdir. Qarish davrida fosfatidilserin oksidlovchi shikastlanishga moyil bo'lib, mitoxondriyal membrana tuzilishi va funktsiyasida anormalliklarga olib keladi. Fosfatidilserin bilan bog'langandan so'ng, SS-31 fosfatidilserinni oksidlanishdan himoya qilishi va mitoxondriyal membrana tuzilishini barqarorlashtirishi, mitoxondriyal membrana potentsialining pasayishiga va mitoxondriyal o'tkazuvchanlik o'tish teshiklarining (mPTP) ochilishiga yo'l qo'ymasligi mumkin. In vitro tajribalari shuni ko'rsatdiki, SS-31 mitoxondriyal membrana potentsialida va mPTP ochilishida oksidlovchi stressdan kelib chiqadigan pasayishlarni samarali ravishda inhibe qiladi va shu bilan mitoxondriyal membrananing barqarorligini saqlaydi.

Membrana bilan bog'langan oqsillarni tartibga solish: mitoxondriyal membranada mitoxondriyal materiallarni tashish, energiya almashinuvi va signal uzatish jarayonlarida ishtirok etadigan turli xil oqsillar mavjud. SS-31 bu membrana bilan bog'langan oqsillarning faolligini yoki ifodasini tartibga solish orqali mitoxondriyal membrananing barqarorligiga bilvosita ta'sir qilishi mumkin. U tashqi mitoxondriyal membranada muhim kanal oqsillari bo'lgan va mitoxondriya va sitoplazma o'rtasida material almashinuvi va signal uzatilishini ta'minlashda muhim rol o'ynaydigan kuchlanishga bog'liq anion kanallari (VDAC) funktsiyasini tartibga solishi mumkin. SS-31 ning VDAC ni regulyatsiyasi mitoxondriyal membrananing normal ishlashi va barqarorligini saqlashga yordam beradi.

III. SS-31 ning qarishga qarshi o'ziga xos ta'siri

Yurak-qon tomir tizimiga ta'siri

Yurak funktsiyasini yaxshilash: yurak yuqori energiya talab qiladigan organdir va mitoxondriyal funktsiya yurak faoliyati uchun juda muhimdir. Keksa sichqonlarda yurak ko'pincha diastolik disfunktsiya kabi yoshga bog'liq muammolarni ko'rsatadi. Olimlar SS-31 bilan 8 haftalik davolashdan so‘ng keksa sichqonlar yuraklarining diastolik funktsiyasi sezilarli darajada yaxshilanganini aniqladilar. Ushbu yaxshilanish miyokard hujayralarida mitoxondriyal proton qochqinning normallashishi, mitoxondriyal ROS darajasining pasayishi, yurak oqsilining oksidlanish darajasining pasayishi va oqsillarning tiol-qaytarilish holatini yanada pasaytirilgan holatga o'tkazish bilan birga keldi. SS-31 shuningdek, miyokard hujayralarida cMyBP-C Ser282 fosforillanish darajasini oshirdi, bu yurak diastolik funktsiyasining yaxshilanishi bilan chambarchas bog'liq.

3-rasm Uyqudan mahrum bo'lgan qari sichqonlarda o'rganishning buzilishi SS31 bilan oldini oldi.

Qon tomirlarini himoya qilish: qarish davrida endotelial hujayralar faoliyati buziladi, tomirlarning elastikligi pasayadi va yurak-qon tomir kasalliklari ko'proq paydo bo'ladi. Keksa sichqonlarning miyasida gipertoniyadan kelib chiqqan mikroqon ketish modelida SS-31 bilan davolash qon tomirlarini himoya qilishning sezilarli ta'sirini ko'rsatadi. Gipertenziya tufayli kelib chiqqan mitoxondriyal erkin radikal ishlab chiqarishni kamaytiradi, qon tomir devoriga oksidlovchi stress ta'sirini engillashtiradi, shu bilan mikroqon ketish boshlanishini sezilarli darajada kechiktiradi va uning tarqalishini kamaytiradi. Shuning uchun SS-31 qon tomirlarining normal tuzilishi va faoliyatini ta'minlash va yoshga bog'liq qon tomir kasalliklarining oldini olishda muhim rol o'ynaydi.

Asab tizimiga ta'siri

Kognitiv disfunktsiyani yumshatish: Yosh o'sishi bilan asab tizimining funktsiyasi asta-sekin pasayadi va xotira buzilishi va o'rganish qobiliyatining pasayishi kabi kognitiv disfunktsiya tobora ko'proq namoyon bo'ladi. Mitoxondriyal disfunktsiya neyrodegenerativ kasalliklar va kognitiv disfunktsiyaning boshlanishi va rivojlanishida hal qiluvchi rol o'ynaydi. Keksa sichqonlarda izofluran tomonidan qo'zg'atilgan kognitiv disfunktsiya modelida SS-31 mitoxondriyal disfunktsiyani bartaraf etishi, izofluran tomonidan qo'zg'atilgan kognitiv nuqsonlarni qutqarishi mumkin. SS-31 BDNF signalizatsiyasini tartibga solishni rag'batlantiradi, sinaptofizin, PSD-95 va p-CREB kabi sinaptik plastisiya bilan bog'liq bo'lgan oqsillarni pastga regulyatsiyasini bekor qiladi va NR2A, NR2B, CaMKIIa va CaMKIIb ni ko'taradi va shu bilan sinaptik plastisiyani va himoya faoliyatini oshiradi.

Uyqusizlikning salbiy ta'sirini yumshatish: Uyqusizlik keng tarqalgan stress omili bo'lib, uning asab tizimiga salbiy ta'siri yosh bilan ko'proq namoyon bo'ladi, bu esa kognitiv disfunktsiyaga va neyrodegenerativ kasalliklar xavfini oshiradi. 20 oylik yoshdagi sichqonlarda SS-31 (3 mg/kg) teri osti inyeksiyasi orqali har kuni ketma-ket 4 kun davomida, so'nggi ikki kunda 4 soat uyqusizlik bilan yuborilgan. Natijalar shuni ko'rsatdiki, SS-31 bilan davolash qilingan uyqusiz sichqonlarning o'rganish qobiliyati sezilarli darajada yomonlashmagan, miya mitoxondriyal ATP darajasi va sinaptik plastisiyani tartibga soluvchi oqsillar tiklangan, shuningdek, reaktiv kislorod turlari (ROS) va hipokampusdagi yallig'lanish sitokinlari darajasi kamayadi. Bu SS-31 keksa sichqonlarda qisqa muddatli uyqu etishmasligining salbiy nevrologik ta'sirini yumshatishda potentsial terapevtik foyda keltirishi mumkinligini ko'rsatadi.

Buyrak tizimiga ta'siri: keksa sichqonlarning buyraklarida glomeruloskleroz glomerulyar epiteliya hujayralarida mitoxondriyal shikastlanish bilan bog'liq. 26 oylik keksa sichqonlarda 8 haftalik SS-31 davolashdan so'ng, SS-31 yoshga bog'liq mitoxondriyal morfologiyani yaxshiladi va glomerulosklerozni engillashtirdi. Xususan, qarish belgilarini (p16, qarish bilan bog'liq b-Gal) kamaytirdi, apikal epiteliya hujayralarining zichligini oshirdi va parietal epiteliya hujayralari faollashuvi belgilarini (kollagen IV, pERK1 / 2 va a-silliq mushak aktin) ifodasini kamaytirdi. SS-31 podotsitlar zichligiga ta'sir qilmasa ham, podotsitlar shikastlanishining belgilarini (desmin) kamaytirdi, sitoskeletal yaxlitlikni yaxshiladi (sinaptofizin) va glomerulyar endotelial hujayra zichligi (CD31) yuqori bo'ldi. Bu shuni ko'rsatadiki, qisqa muddatli SS-31 davolash ham glomerulyar mitoxondriyalarga himoya ta'siriga ega va glomerulyar strukturani yaxshilaydi.

Hujayra darajasidagi ta'sirlar

Hujayra qarishini kechiktirish: Hujayra tajribalarida H₂O₂ HEK293T hujayralarida stress bilan bog'liq qarish modelini qo'zg'atish uchun ishlatilgan, so'ngra SS-31 bilan aralashuv. Natijalar shuni ko'rsatdiki, SS-31 guruhida SA-b-gal musbat darajasi sezilarli darajada kamaydi, bu hujayraning qarish darajasining pasayishini ko'rsatadi. Bundan tashqari, SS-31 guruhida hujayra ichidagi ROS floresans intensivligi pasaydi, mitoxondriyal membrana potentsiali oshdi va ATP darajasi ko'tarildi. Protein immunoblotting tahlili shuni ko'rsatdiki, P53, P21 va Asetil-p53 oqsillarining ifoda darajalari nazorat guruhiga nisbatan model guruhida yuqori bo'lgan, SS-31 guruhi esa model guruhiga nisbatan pasaygan. Aksincha, Sirt1 oqsilining ifoda darajasi nazorat guruhiga nisbatan model guruhida pastroq bo'lsa, SS-31 guruhi model guruhiga nisbatan o'sishni ko'rsatdi. Shunday qilib, SS-31 mitoxondriyal funktsiyani yaxshilash va hujayralardagi qarish bilan bog'liq oqsillarni ifodalashni tartibga solish orqali HEK293T hujayra qarishini kechiktirishi mumkin degan xulosaga kelish mumkin.

Oksidlanish stressidan kelib chiqqan hujayra shikastlanishidan himoya qilish: ARPE-19 hujayralarining H₂O₂-induksiyalangan oksidlovchi stress shikastlanishi modelida SS-31 bilan davolash hujayralarning omon qolish darajasini sezilarli darajada oshirdi, hujayra ichidagi ROS darajasini pasaytirdi, mitoxondriyal membrana potentsialini pasaytirgan hujayralar ulushini kamaytirdi (hujayra pozitsion potentsialini sezilarli darajada pasaytirdi). o'lim) va RIP3 oqsilining ifodalanishini sezilarli darajada susaytirdi. Ushbu natijalar shuni ko'rsatadiki, SS-31 ARPE-19 hujayralarida H₂O₂ tomonidan qo'zg'atilgan oksidlovchi stress shikastlanishiga qarshi sezilarli himoya ta'siriga ega, bu yoshga bog'liq zararni bartaraf etishga yordam beradi.

Xulosa

Mitoxondriyal maqsadli peptid SS-31 qarishga qarshi yordam beradi. Mitoxondrial funktsiyani tartibga solishning ko'p qirrali mexanizmlaridan tortib, turli tizimli va hujayrali darajadagi qarishga qarshi muhim ta'sirigacha, u muhim qarishga qarshi strategiya sifatida potentsialni namoyish etadi.

Manbalar

[1] Patai R, Patel K, Csik B va boshqalar. Qarish, mitoxondriyal disfunktsiya va miya mikrogemorragiyalari: SS-31 (elamipretid) ning preklinik bahosi va serebromikrovaskulyar himoya terapevtik skriningi uchun yuqori samarali mashinani o'rganishga asoslangan tasvirlash quvurini ishlab chiqish [J]. Geroscience, 2025.DOI: 10.1007/s11357-025-01634-5.

[2] Fir'avn G, Kamat V, Kannan S va boshqalar. Mitoxondriyal maqsadli peptid elamipretidi (SS-31) adenin nukleotid translokatori (ANT) [J] orqali qabul qilishni oshirish orqali qarigan mitoxondriyalarda ADP sezgirligini yaxshilaydi. Geroscience, 2023,45(6):3529-3548.DOI:10.1007/s11357-023-00861-y.

[3] Chiao YA, Chjan H, Sweetwyne M va boshqalar. Mitoxondriyal funktsiyaning so'nggi tiklanishi eski sichqonlarda yurak disfunktsiyasini bekor qiladi [J]. Elife, 2020,9.DOI:10.7554/eLife.55513.

[1] Wu J, Dou Y, Ladiges W C. Qarish sichqonlarida qisqa muddatli uyqudan mahrum bo'lishning salbiy nevrologik ta'siri SS31 peptidi [J] tomonidan oldini oladi. Soatlar va uyqu, 2020,2(3):325-333.DOI:10.3390/clockssleep2030024.

[4] Sweetwyne MT, Pippin JW, Eng DG va boshqalar. Mitoxondriyal maqsadli peptid, SS-31, keksa yoshdagi sichqonlarda glomerulyar arxitekturani yaxshilaydi [J]. Kidney International, 2017,91(5):1126-1145.DOI:10.1016/j.kint.2016.10.036.

[5] Vu J, Chjan M, Li H va boshqalar. BDNF yo'li SS-31 ning qarigan sichqonlarda izofluran sabab bo'lgan kognitiv nuqsonlarga himoya ta'sirida ishtirok etadi [J]. Behavioral Brain Research, 2016,305:115-121.DOI:10.1016/j.bbr.2016.02.036.

Mahsulot faqat tadqiqot uchun foydalanish mumkin: