Аўтар Cocer Peptides 
1 месяц таму
УСЕ АРТЫКУЛЫ І ІНФАРМАЦЫЯ ПА ПРАДУКТАХ, РАЗМЕШЧАНЫЯ НА ГЭТЫМ ВЭБ-САЙЦЕ, ПРЫЗНАЧАНЫ ВЫКЛЮЧНА ДЛЯ РАСПАЎСЮДЖЭННЯ ІНФАРМАЦЫІ І АДУКАЦЫЙНЫХ МЭТАЎ.
Прадукты, прадстаўленыя на гэтым сайце, прызначаны выключна для даследаванняў in vitro. Даследаванне in vitro (лац. *in glass*, што азначае ў шкляным посудзе) праводзіцца па-за межамі чалавечага цела. Гэтыя прадукты не з'яўляюцца фармацэўтычнымі прэпаратамі, не былі адобраны Упраўленнем па кантролі за харчовымі прадуктамі і лекамі ЗША (FDA) і не павінны выкарыстоўвацца для прафілактыкі, лячэння або лячэння любых захворванняў, хвароб або хвароб. Законам катэгарычна забаронена ўводзіць гэтыя прадукты ў арганізм чалавека і жывёлы ў любой форме.
Нацэлены на мітахондрыі пептыд SS-31, таксама вядомы як эламіпрэтыд, уяўляе сабой маламалекулярны пептыд са спецыфічнай функцыяй нацэльвання на мітахондрыі. У апошнія гады па меры паглыблення даследаванняў механізмаў старэння крытычна важная роля мітахандрыяльнай дысфункцыі ў працэсе старэння становіцца ўсё больш відавочнай. SS-31 з яго унікальнымі ўласцівасцямі нацэльвання на мітахандрыі і здольнасцю рэгуляваць функцыю мітахондрый перспектыўны для прымянення супраць старэння.
Малюнак 1 Рэакцыя дыхання і мембраннага патэнцыялу на стымуляцыю АДФ у ізаляваных цягліцавых мітахондрыях патрабуе дадатковага заціску цытахром с і гексакіназы. Транспартны шлях АДФ/АТФ і звязванне ELAM з АТФ-сінтазай і АНТ.
I. Агляд ўзаемасувязі паміж мітахондрыямі і старэннем
Мітахондрыі, як электрастанцыя клеткі, адказваюць за сінтэз большай часткі АТФ у клетцы, а таксама ўдзельнічаюць у розных метабалічных працэсах рэгуляцыі і перадачы сігналаў. З узростам функцыя мітахондрый паступова зніжаецца, што з'яўляецца адным з ключавых маркераў старэння. Мітахандрыяльная дысфункцыя выяўляецца рознымі спосабамі, уключаючы назапашванне мутацый у мітахандрыяльнай ДНК (мтДНК), зніжэнне актыўнасці комплексаў дыхальнай ланцуга мітахондрый, што прыводзіць да недастатковай вытворчасці энергіі; павелічэнне вытворчасці актыўных формаў кіслароду (АФК) мітахондрыямі, выклікаючы пашкоджанне акісляльным стрэсам, які яшчэ больш разбурае ўнутрыклеткавых біямалекул, такіх як вавёркі, ліпіды і нуклеінавыя кіслоты, паскараючы старэнне і гібель клетак. Анамальная функцыя мітахондрый таксама парушае ўнутрыклетачны гамеастаз кальцыя, перашкаджаючы нармальным фізіялагічным функцыям клетак. Гэтыя змены ўзаемадзейнічаюць адна з адной, утвараючы заганны круг, які ў сукупнасці рухае працэс старэння.
II. Механізм дзеяння SS-31
Паляпшэнне мітахандрыяльнай энергетычнага абмену
Павышэнне адчувальнасці да АДФ: падчас старэння адчувальнасць мітахондрый да АДФ зніжаецца, што пагаршае эфектыўнасць сінтэзу АТФ. Даследаванні паказваюць, што SS-31 можа непасрэдна звязвацца з мітахандрыяльным транспарцёрам АДФ ANT, павялічваючы паглынанне ANT АДФ, тым самым павышаючы адчувальнасць мітахондрый да АДФ. У састарэлых цягліцавых мітахондрыях лячэнне SS-31 павялічвала паглынанне АДФ праз ANT, тым самым узмацняючы мітахандрыяльнае дыханне пры стымуляцыі АДФ, павялічваючы выпрацоўку АТФ і паляпшаючы энергетычны абмен у састарэлых цягліцавых мітахондрыях.
Рэгуляцыя комплексаў мітахандрыяльнай дыхальнай ланцуга: комплексы мітахандрыяльнай дыхальнай ланцуга з'яўляюцца ключавымі кампанентамі вытворчасці мітахандрыяльнай энергіі. Пры старэнні часта зніжаецца актыўнасць комплексаў дыхальнай ланцуга. SS-31 можа падтрымліваць або ўзмацняць актыўнасць комплексаў дыхальнай ланцуга, стабілізуючы іх структурную цэласнасць або рэгулюючы экспрэсію роднасных бялкоў. У папярэдніх даследаваннях было заўважана, што ў мадэлях мітахандрыяльнай дысфункцыі, звязаных са старэннем, актыўнасць комплексаў дыхальнай ланцуга аднаўляецца пасля лячэння SS-31, што сведчыць аб яго станоўчым рэгулятарным уплыве на дыхальны ланцуг мітахондрый.
Малюнак 2. Лячэнне SS-31 змяняе фенатыпы старэння сэрца
Памяншэнне пашкоджанні акісляльнага стрэсу
Зніжэнне выпрацоўкі АФК: Мітахондрыі з'яўляюцца адной з асноўных крыніц АФК у клетках, а выпрацоўка АФК павялічваецца ў мітахондрыях падчас старэння. SS-31 можа паменшыць выпрацоўку АФК некалькімі шляхамі. Ён паляпшае энергетычны абмен мітахондрый, робячы ланцуг транспарту мітахондрый электронаў больш эфектыўным і памяншаючы ўцечку электронаў, тым самым зніжаючы выпрацоўку АФК. SS-31 можа непасрэдна ўздзейнічаць на мітахандрыяльную мембрану, змяняючы яе фізічныя ўласцівасці, памяншаючы месцы акісляльнага пашкоджання на мембране і інгібіруючы выпрацоўку АФК. У кардыялагічных клетках састарэлых мышэй лячэнне SS-31 значна знізіла ўзровень мітахандрыяльных ROS, што паказвае на яго эфектыўнасць у зніжэнні вытворчасці ROS.
Рэгуляцыя антіоксідантной ферментнай сістэмы: клеткі ўтрымліваюць антіоксідантную ферментную сістэму, уключаючы супероксиддисмутазу (SOD), каталазу (CAT) і глутатионпероксидазу (GSH-Px), якія адказваюць за паглынанне ROS. Даследаванні паказваюць, што SS-31 можа павысіць здольнасць клетак да антыаксідантнай абароны шляхам рэгуляцыі экспрэсіі або актыўнасці гэтых антыаксідантных ферментаў. У некаторых клеткавых мадэлях лячэнне SS-31 прывяло да значнага павышэння актыўнасці SOD і GSH-Px, спрыяючы своечасоваму ачышчэнню залішняй колькасці АФК у клетках і палягчаючы пашкоджанні, выкліканыя акісляльным стрэсам.
Падтрыманне стабільнасці мітахандрыяльнай мембраны
Звязванне з фасфаліпідамі мітахандрыяльнай мембраны: SS-31 мае унікальную структуру, якая дазваляе яму пераважна звязвацца з абласцямі мітахандрыяльнай мембраны, багатымі фасфатыдылсерынам. Фосфатыдылсерын - гэта фасфаліпід, характэрны для мітахандрыяльнай мембраны і мае вырашальнае значэнне для падтрымання структурнай і функцыянальнай цэласнасці мітахандрыяльнай мембраны. Падчас старэння фасфатыдылсерын успрымальны да акісляльных пашкоджанняў, што прыводзіць да парушэнняў у структуры і функцыі мітахандрыяльнай мембраны. Пасля звязвання з фасфатыдылсерынам SS-31 можа абараняць фасфатыдылсерын ад акіслення, адначасова стабілізуючы структуру мітахандрыяльнай мембраны, прадухіляючы зніжэнне патэнцыялу мітахандрыяльнай мембраны і адкрыццё пераходнай пары мітахандрыяльнай пранікальнасці (mPTP). Эксперыменты in vitro паказалі, што SS-31 эфектыўна інгібіруе выкліканае акісляльным стрэсам зніжэнне патэнцыялу мітахандрыяльнай мембраны і адкрыццё mPTP, падтрымліваючы такім чынам стабільнасць мітахандрыяльнай мембраны.
Рэгуляцыя звязаных з мембранай бялкоў: мітахандрыяльная мембрана змяшчае розныя вавёркі, якія ўдзельнічаюць у транспарце мітахандрыяльнага матэрыялу, энергетычным абмене і працэсах перадачы сігналу. SS-31 можа ўскосна ўплываць на стабільнасць мітахандрыяльнай мембраны, рэгулюючы актыўнасць або экспрэсію гэтых звязаных з мембранай бялкоў. Ён можа рэгуляваць функцыю напружальна-залежных аніённых каналаў (VDAC), якія з'яўляюцца важнымі вавёркамі каналаў на знешняй мітахандрыяльнай мембране і гуляюць ключавую ролю ў падтрыманні матэрыяльнага абмену і перадачы сігналу паміж мітахондрыямі і цытаплазмай. Рэгуляванне VDAC з дапамогай SS-31 дапамагае падтрымліваць нармальную працу і стабільнасць мітахандрыяльнай мембраны.
III. Спецыфічныя эфекты SS-31 у барацьбе са старэннем
Ўздзеянне на сардэчна-сасудзістую сістэму
Паляпшэнне сардэчнай функцыі: сэрца з'яўляецца органам з высокім попытам на энергію, і функцыя мітахондрый мае вырашальнае значэнне для сардэчнай функцыі. У старых мышэй сэрца часта дэманструе праблемы, звязаныя з узростам, такія як дыясталічная дысфункцыя. Навукоўцы выявілі, што пасля 8 тыдняў лячэння SS-31 дыясталічны функцыя сэрцаў старых мышэй значна палепшылася. Гэта паляпшэнне суправаджалася нармалізацыяй мітахандрыяльнай уцечкі пратонаў у клетках міякарда, зніжэннем узроўняў мітахандрыяльнай АФК, зніжэннем узроўняў акіслення сардэчнага бялку і зрухам тиолового акісляльна-аднаўленчага стану бялкоў у бок больш адноўленага стану. SS-31 таксама павялічваў узровень фасфаралявання cMyBP-C Ser282 у клетках міякарда, што цесна звязана з паляпшэннем дыясталічнай функцыі сэрца.
Малюнак 3 Пагаршэнне навучання ў старэючых мышэй, выкліканае дэпрывацыяй сну, было прадухілена з дапамогай SS31.
Абарона сасудаў: падчас старэння функцыя эндотелиальных клетак парушаецца, эластычнасць сасудаў зніжаецца, і часцей узнікаюць сардэчна-сасудзістыя захворванні. У мадэлі мікракрывацёку ў галаўным мозгу старых мышэй, выкліканага гіпертаніяй, лячэнне SS-31 дэманструе значны ахоўны эфект для сасудаў. Ён зніжае выпрацоўку мітахандрыяльнай свабодных радыкалаў, выкліканую гіпертаніяй, змякчае пашкоджанне сасудзістай сценкі ў выніку акісляльнага стрэсу, тым самым істотна запавольваючы пачатак мікракрывацёку і зніжаючы яго частату. Такім чынам, SS-31 гуляе важную ролю ў падтрыманні нармальнай структуры і функцыі крывяносных сасудаў і прафілактыцы узроставых сасудзістых захворванняў.
Ўздзеянне на нервовую сістэму
Палягчэнне кагнітыўнай дысфункцыі: з узростам функцыя нервовай сістэмы паступова зніжаецца, і кагнітыўная дысфункцыя, такая як пагаршэнне памяці і зніжэнне здольнасці да навучання, становіцца ўсё больш прыкметнай. Мітахандрыяльная дысфункцыя гуляе вырашальную ролю ва ўзнікненні і прагрэсаванні нейродегенеративных захворванняў і кагнітыўнай дысфункцыі. У мадэлі кагнітыўнай дысфункцыі, выкліканай изофлураном ў старых мышэй, SS-31 можа звярнуць назад мітахандрыяльную дысфункцыю, выратаваць кагнітыўны дэфіцыт, выкліканы изофлюраном. SS-31 спрыяе рэгуляцыі перадачы сігналаў BDNF, адмяняе рэгуляцыю бялкоў, звязаных з сінаптычнай пластычнасцю, такіх як сінаптафізін, PSD-95 і p-CREB, і павышае рэгуляцыю NR2A, NR2B, CaMKIIα і CaMKIIβ, тым самым узмацняючы сінаптычную пластычнасць і абараняючы кагнітыўныя функцыі.
Палягчэнне негатыўных наступстваў недасыпання: Недасыпанне з'яўляецца агульным фактарам стрэсу, і яго негатыўны ўплыў на нервовую сістэму становіцца больш выяўленым з узростам, што прыводзіць да кагнітыўнай дысфункцыі і павышае рызыку нейрадэгенератыўных захворванняў. У 20-месячных мышэй SS-31 (3 мг/кг) уводзілі праз падскурную ін'екцыю штодня на працягу 4 дзён запар, з 4-гадзінным пазбаўленнем сну ў апошнія два дні. Вынікі паказалі, што пазбаўленыя сну мышы, якія атрымлівалі SS-31, не выявілі істотнага парушэння здольнасці да навучання, з адноўленымі ўзроўнямі мітахандрыяльнай АТФ у галаўным мозгу і бялкоў, якія рэгулююць сінаптычную пластычнасць, а таксама зніжэннем узроўняў актыўных формаў кіслароду (АФК) і запаленчых цітокіны ў гіпакампа. Гэта сведчыць аб тым, што SS-31 можа мець патэнцыйныя тэрапеўтычныя перавагі ў змякчэнні неспрыяльных неўралагічных эфектаў кароткачасовага пазбаўлення сну ў старых мышэй.
Уплыў на нырачную сістэму: у нырках старых мышэй гломерулосклероз звязаны з мітахандрыяльнай пашкоджаннем эпітэліяльных клетак клубочка. Пасля 8 тыдняў лячэння SS-31 у 26-месячных мышэй SS-31 палепшыў узроставую марфалогію мітахондрый і палегчыў гломерулосклероз. У прыватнасці, ён зніжаў экспрэсію маркераў старэння (p16, звязаны са старэннем β-Gal), павялічваў шчыльнасць апікальных эпітэліяльных клетак і зніжаў экспрэсію маркераў актывацыі париетальных эпітэліяльных клетак (калаген IV, pERK1/2 і α-акцін гладкіх цягліц). Нягледзячы на тое, што SS-31 не ўплываў на шчыльнасць падацытаў, ён зніжаў маркеры пашкоджання падацытаў (дэзмін), паляпшаў цэласнасць цыташкілета (сінаптафізін) і суправаджаўся большай шчыльнасцю эндотелиальных клетак клубочкам (CD31). Гэта сведчыць аб тым, што кароткачасовае лячэнне SS-31 таксама аказвае ахоўны эфект на мітахондрыі клубочкам і паляпшае структуру клубочкам.
Ўздзеянне на клеткавым узроўні
Затрымка клеткавага старэння: у клеткавых эксперыментах H₂O₂ выкарыстоўвалася для індукцыі стрэсавай мадэлі старэння ў клетках HEK293T з наступным умяшаннем з дапамогай SS-31. Вынікі паказалі, што станоўчая хуткасць SA-β-gal была значна зніжана ў групе SS-31, што паказвае на зніжэнне ўзроўню старэння клетак. Акрамя таго, інтэнсіўнасць ўнутрыклеткавай флуарэсцэнцыі ROS знізілася, патэнцыял мітахандрыяльнай мембраны павялічыўся і ўзровень АТФ вырас у групе SS-31. Імунаблотынг бялкоў паказаў, што ўзроўні экспрэсіі бялкоў P53, P21 і ацэтыл-p53 былі вышэй у мадэльнай групе ў параўнанні з кантрольнай групай, у той час як у групе SS-31 назіралася зніжэнне ў параўнанні з мадэльнай групай. Наадварот, узровень экспрэсіі бялку Sirt1 быў ніжэй у групе мадэлі ў параўнанні з групай кантролю, у той час як група SS-31 паказала павелічэнне ў параўнанні з групай мадэлі. Такім чынам, можна зрабіць выснову, што SS-31 можа затрымліваць старэнне клетак HEK293T за кошт паляпшэння функцыі мітахондрый і рэгуляцыі экспрэсіі звязаных са старэннем бялкоў у клетках.
Абарона ад пашкоджання клетак, выкліканага акісляльным стрэсам: у мадэлі пашкоджання клетак ARPE-19 акісляльным стрэсам, выкліканага H₂O₂, апрацоўка SS-31 значна павялічыла выжывальнасць клетак, знізіла ўнутрыклетачны ўзровень ROS, знізіла долю клетак з паніжаным мембранным патэнцыялам мітахондрый, прыкметна знізіла ўзровень пазітыўнасці PI (адлюстроўвае ступень гібелі клетак) і значна аслабіла павышэнне рэгуляцыі экспрэсіі бялку RIP3. Гэтыя вынікі паказваюць, што SS-31 аказвае значны ахоўны эфект ад пашкоджання акісляльным стрэсам, выкліканага H₂O₂, у клетках ARPE-19, што можа дапамагчы супрацьстаяць пашкоджанням, звязаным з узростам.
Заключэнне
Пептыд SS-31, арыентаваны на мітахандрыі, спрыяе барацьбе са старэннем. Ад яго шматгранных механізмаў рэгулявання мітахандрыяльнай функцыі да значнага эфекту супраць старэння на розных сістэмных і клеткавых узроўнях, ён дэманструе патэнцыял у якасці важнай стратэгіі супраць старэння.
Крыніцы
[1] Patai R, Patel K, Csik B і інш. Старэнне, мітахандрыяльная дысфункцыя і цэрэбральныя мікракровазліцця: даклінічная ацэнка SS-31 (эламіпрэтыд) і распрацоўка высокапрадукцыйнага канвеера візуалізацыі на аснове машыннага навучання для тэрапеўтычнага скрынінга абароны сасудаў галаўнога мозгу [J]. Geroscience, 2025.DOI:10.1007/s11357-025-01634-5.
[2] Pharaoh G, Kamat V, Kannan S і інш. Пептыд эламіпрэтыд (SS-31), арыентаваны на мітахондрыі, паляпшае адчувальнасць да АДФ у састарэлых мітахондрыях, павялічваючы паглынанне праз транслакатар адэніннуклеатыдаў (ANT)[J]. Geroscience, 2023,45(6):3529-3548.DOI:10.1007/s11357-023-00861-y.
[3] Chiao YA, Zhang H, Sweetwyne M і інш. Аднаўленне мітахандрыяльнай функцыі ў познім узросце адмяняе сардэчную дысфункцыю ў старых мышэй [J]. Elife, 2020, 9.DOI:10.7554/eLife.55513.
[1] Wu J, Dou Y, Ladiges W C. Неспрыяльныя неўралагічныя эфекты кароткачасовага пазбаўлення сну ў старэючых мышэй прадухіляюцца пептыдам SS31 [J]. Гадзіннік і сон, 2020, 2 (3): 325-333. DOI: 10.3390 / clockssleep2030024.
[4] Sweetwyne MT, Pippin JW, Eng DG і інш. Пептыд, арыентаваны на мітахандрыі, SS-31, паляпшае архітэктуру клубочкам у мышэй сталага ўзросту [J]. Kidney International, 2017,91(5):1126-1145.DOI:10.1016/j.kint.2016.10.036.
[5] У Дж, Чжан М, Лі Х і інш. Шлях BDNF удзельнічае ў ахоўным уздзеянні SS-31 на выкліканыя изофлураном кагнітыўныя дэфіцыты ў старэючых мышэй [J]. Паводніцкія даследаванні мозгу, 2016,305:115-121.DOI:10.1016/j.bbr.2016.02.036.
Прадукт даступны толькі для даследчага выкарыстання:
