От Cocer Peptides 
преди 1 месец
ВСИЧКИ СТАТИИ И ИНФОРМАЦИЯ ЗА ПРОДУКТИ, ПРЕДОСТАВЕНА НА ТОЗИ УЕБСАЙТ, СА ЕДИНСТВЕНО ЗА РАЗПРОСТРАНЕНИЕ НА ИНФОРМАЦИЯ И ОБРАЗОВАТЕЛНИ ЦЕЛИ.
Продуктите, предоставени на този уебсайт, са предназначени изключително за in vitro изследвания. Изследванията ин витро (на латински: *in glass*, което означава в стъклени съдове) се провеждат извън човешкото тяло. Тези продукти не са фармацевтични продукти, не са одобрени от Американската администрация по храните и лекарствата (FDA) и не трябва да се използват за предотвратяване, лечение или излекуване на каквото и да е медицинско състояние, заболяване или неразположение. Строго е забранено от закона въвеждането на тези продукти в човешкото или животинско тяло под каквато и да е форма.
Пептидът SS-31, насочен към митохондриите, известен също като еламипретид, е пептид с малка молекула със специфична функционалност, насочена към митохондриите. През последните години, със задълбочаването на изследванията на механизмите на стареене, критичната роля на митохондриалната дисфункция в процеса на стареене става все по-очевидна. SS-31, със своите уникални свойства за насочване към митохондриите и способност да регулира митохондриалната функция, е обещаващ за приложения против стареене.
Фигура 1 Дишането и мембранният потенциален отговор на ADP стимулация в изолирани мускулни митохондрии изискват допълнителен цитохром с и хексокиназна скоба. ADP/ATP транспортен път и свързване на ELAM към ATP синтаза и ANT.
I. Преглед на връзката между митохондриите и стареенето
Митохондриите, като електроцентрала на клетката, са отговорни за синтезирането на по-голямата част от АТФ в клетката и също така участват в различни метаболитни регулации и процеси на сигнална трансдукция. С напредването на възрастта митохондриалната функция постепенно намалява, което е един от ключовите маркери на стареенето. Митохондриалната дисфункция се проявява по множество начини, включително натрупване на мутации в митохондриалната ДНК (mtDNA), намалена активност на комплексите на митохондриалната дихателна верига, което води до недостатъчно производство на енергия; повишено производство на реактивни кислородни видове (ROS) от митохондриите, предизвиквайки увреждане от оксидативен стрес, което допълнително разрушава вътреклетъчните биомолекули като протеини, липиди и нуклеинови киселини, ускорявайки клетъчното стареене и смърт. Анормалната митохондриална функция също нарушава вътреклетъчната калциева хомеостаза, пречейки на нормалните клетъчни физиологични функции. Тези промени взаимодействат една с друга, образувайки порочен кръг, който колективно задвижва процеса на стареене.
II. Механизъм на действие на SS-31
Подобряване на митохондриалния енергиен метаболизъм
Повишаване на чувствителността на ADP: По време на стареенето чувствителността на митохондриите към ADP намалява, което влошава ефективността на синтеза на ATP. Проучванията показват, че SS-31 може директно да се свърже с митохондриалния ADP транспортер ANT, увеличавайки усвояването на ADP от ANT, като по този начин повишава чувствителността на митохондриите към ADP. В старите мускулни митохондрии, лечението с SS-31 повишава усвояването на ADP чрез ANT, като по този начин засилва митохондриалното дишане при ADP стимулация, увеличава производството на АТФ и подобрява енергийния метаболизъм в старите мускулни митохондрии.
Регулиране на митохондриалните дихателни верижни комплекси: Митохондриалните дихателни верижни комплекси са ключови компоненти на митохондриалното производство на енергия. По време на стареенето активността на комплексите на дихателната верига често намалява. SS-31 може да поддържа или повишава активността на комплексите на дихателната верига чрез стабилизиране на тяхната структурна цялост или регулиране на експресията на свързани протеини. Предишни проучвания са установили, че в модели на митохондриална дисфункция, свързани със стареенето, активността на комплексите на дихателната верига се възстановява след лечение с SS-31, което предполага неговия положителен регулаторен ефект върху митохондриалната дихателна верига.
Фигура 2 Лечението с SS-31 обръща фенотипите на стареене на сърцето
Намаляване на щетите от оксидативен стрес
Намаляване на производството на ROS: Митохондриите са един от основните източници на ROS в клетките, а производството на ROS се увеличава в митохондриите по време на стареенето. SS-31 може да намали производството на ROS чрез множество пътища. Той подобрява енергийния метаболизъм на митохондриите, като прави митохондриалната електротранспортна верига по-ефективна и намалява изтичането на електрони, като по този начин намалява производството на ROS. SS-31 може директно да действа върху митохондриалната мембрана, променяйки нейните физически свойства, намалявайки местата на окислително увреждане на мембраната и инхибирайки производството на ROS. В сърдечни клетки от възрастни мишки, лечението с SS-31 значително намалява митохондриалните нива на ROS, което показва неговата ефикасност при намаляване на производството на ROS.
Регулиране на антиоксидантната ензимна система: Клетките съдържат антиоксидантна ензимна система, включително супероксид дисмутаза (SOD), каталаза (CAT) и глутатион пероксидаза (GSH-Px), които са отговорни за пречистването на ROS. Изследванията показват, че SS-31 може да подобри клетъчните антиоксидантни защитни способности чрез регулиране на експресията или активността на тези антиоксидантни ензими. В някои клетъчни модели лечението с SS-31 доведе до значително повишаване на активността на SOD и GSH-Px, подпомагайки навременното изчистване на излишните ROS в клетките и облекчавайки увреждането, предизвикано от оксидативен стрес.
Поддържане на стабилността на митохондриалната мембрана
Свързване с фосфолипидите на митохондриалната мембрана: SS-31 има уникална структура, която му позволява преференциално да се свързва с региони на митохондриалната мембрана, богати на фосфатидилсерин. Фосфатидилсеринът е фосфолипид, специфичен за митохондриалната мембрана и е от решаващо значение за поддържане на структурната и функционална цялост на митохондриалната мембрана. По време на стареенето фосфатидилсеринът е податлив на окислително увреждане, което води до аномалии в структурата и функцията на митохондриалната мембрана. След свързване с фосфатидилсерин, SS-31 може да предпази фосфатидилсерин от окисление, като същевременно стабилизира структурата на митохондриалната мембрана, предотвратявайки намаляването на потенциала на митохондриалната мембрана и отварянето на порите на митохондриалната пропускливост (mPTP). Експериментите in vitro показват, че SS-31 ефективно инхибира предизвиканото от оксидативен стрес намаляване на потенциала на митохондриалната мембрана и отварянето на mPTP, като по този начин поддържа стабилността на митохондриалната мембрана.
Регулиране на свързаните с мембраната протеини: Митохондриалната мембрана съдържа различни протеини, участващи в транспорта на митохондриален материал, енергийния метаболизъм и процесите на сигнална трансдукция. SS-31 може индиректно да повлияе на стабилността на митохондриалната мембрана чрез регулиране на активността или експресията на тези свързани с мембраната протеини. Той може да регулира функцията на волтаж-зависимите анионни канали (VDAC), които са важни канални протеини на външната митохондриална мембрана и играят ключова роля в поддържането на обмена на материали и предаването на сигнал между митохондриите и цитоплазмата. Регулирането на VDAC на SS-31 спомага за поддържането на нормална функция и стабилност на митохондриалната мембрана.
III. Специфични ефекти на SS-31 в борбата срещу стареенето
Ефекти върху сърдечно-съдовата система
Подобряване на сърдечната функция: Сърцето е орган с високо потребление на енергия и митохондриалната функция е критична за сърдечната функция. При възрастни мишки сърцето често проявява проблеми, свързани с възрастта, като диастолна дисфункция. Учените са установили, че след 8 седмици лечение с SS-31, диастолната функция на сърцата на възрастни мишки е значително подобрена. Това подобрение беше придружено от нормализиране на митохондриалното изтичане на протони в миокардните клетки, намалени митохондриални нива на ROS, намалени нива на окисление на сърдечния протеин и промяна в тиолното редокс състояние на протеините към по-редуцирано състояние. SS-31 също повишава нивото на фосфорилиране на cMyBP-C Ser282 в миокардните клетки, което е тясно свързано с подобрената сърдечна диастолна функция.
Фигура 3 Нарушаването на ученето при стареещи мишки, предизвикано от лишаване от сън, е предотвратено с SS31.
Съдова защита: По време на стареенето функцията на ендотелните клетки е нарушена, съдовата еластичност намалява и е по-вероятно да се появят сърдечно-съдови заболявания. В модел на микрокървене, индуцирано от хипертония в мозъците на възрастни мишки, лечението с SS-31 проявява значителни съдови защитни ефекти. Намалява производството на митохондриални свободни радикали, предизвикано от хипертония, облекчава увреждането на съдовата стена от оксидативния стрес, като по този начин значително забавя появата на микрокървене и намалява честотата му. Следователно SS-31 играе важна роля за поддържане на нормалната структура и функция на кръвоносните съдове и предотвратяване на свързани с възрастта съдови заболявания.
Ефекти върху нервната система
Облекчаване на когнитивната дисфункция: С напредването на възрастта функцията на нервната система постепенно намалява и когнитивната дисфункция, като увреждане на паметта и намалена способност за учене, става все по-изявена. Митохондриалната дисфункция играе решаваща роля в появата и прогресирането на невродегенеративни заболявания и когнитивна дисфункция. В модел на когнитивна дисфункция, предизвикана от изофлуран при възрастни мишки, SS-31 може да обърне митохондриалната дисфункция, да спаси индуцирани от изофлуран когнитивни дефицити. SS-31 насърчава регулирането на BDNF сигнализирането, обръща регулирането надолу на протеини, свързани със синаптичната пластичност, като синаптофизин, PSD-95 и p-CREB, и регулира нагоре NR2A, NR2B, CaMKIIα и CaMKIIβ, като по този начин подобрява синаптичната пластичност и защитава когнитивната функция.
Облекчаване на отрицателните ефекти от лишаването от сън: Лишаването от сън е често срещан стресор и неговите отрицателни ефекти върху нервната система стават по-изразени с възрастта, което води до когнитивна дисфункция и повишен риск от невродегенеративни заболявания. При 20-месечни мишки, SS-31 (3 mg/kg) се прилага чрез подкожна инжекция ежедневно в продължение на 4 последователни дни, с 4 часа лишаване от сън през последните два дни. Резултатите показват, че лишените от сън мишки, третирани с SS-31, не показват значително увреждане на способността за учене, с възстановени мозъчни митохондриални нива на АТФ и протеини, регулиращи синаптичната пластичност, както и намалени нива на реактивни кислородни видове (ROS) и възпалителни цитокини в хипокампуса. Това предполага, че SS-31 може да има потенциални терапевтични ползи за смекчаване на неблагоприятните неврологични ефекти от краткотрайно лишаване от сън при възрастни мишки.
Ефекти върху бъбречната система: В бъбреците на възрастни мишки гломерулосклерозата е свързана с митохондриално увреждане в гломерулните епителни клетки. След 8 седмици лечение с SS-31 при 26-месечни мишки, SS-31 подобрява свързаната с възрастта митохондриална морфология и облекчава гломерулосклерозата. По-конкретно, той намалява експресията на маркери за стареене (p16, свързан със стареенето β-Gal), повишава плътността на апикалните епителни клетки и намалява експресията на маркери за активиране на париетални епителни клетки (колаген IV, pERK1/2 и α-гладкомускулен актин). Въпреки че SS-31 не повлиява плътността на подоцитите, той намалява маркерите за увреждане на подоцитите (десмин), подобрява целостта на цитоскелета (синаптофизин) и е придружен от по-висока плътност на гломерулните ендотелни клетки (CD31). Това предполага, че краткосрочното лечение с SS-31 също има защитен ефект върху гломерулните митохондрии и подобрява гломерулната структура.
Ефекти на клетъчно ниво
Забавяне на клетъчното стареене: В клетъчни експерименти, H₂O₂ е използван за индуциране на модел на стареене, предизвикан от стрес в HEK293T клетки, последван от интервенция с SS-31. Резултатите показват, че положителната скорост на SA-β-gal е значително намалена в групата SS-31, което показва намаляване на нивата на клетъчно стареене. Освен това интензитетът на вътреклетъчната ROS флуоресценция намалява, потенциалът на митохондриалната мембрана се увеличава и нивата на АТФ се повишават в групата SS-31. Анализът на протеинов имуноблотинг разкри, че нивата на експресия на P53, P21 и Acetyl-p53 протеини са по-високи в моделната група в сравнение с контролната група, докато групата SS-31 показва намаление в сравнение с моделната група. Обратно, нивото на експресия на протеина Sirt1 е по-ниско в моделната група в сравнение с контролната група, докато групата SS-31 показва увеличение в сравнение с моделната група. По този начин може да се заключи, че SS-31 може да забави стареенето на клетките HEK293T чрез подобряване на митохондриалната функция и регулиране на експресията на свързани със стареенето протеини в клетките.
Защита срещу клетъчно увреждане, предизвикано от оксидативен стрес: В модела на увреждане на клетките ARPE-19 от оксидативен стрес, предизвикано от H₂O₂, лечението със SS-31 значително повишава степента на преживяемост на клетките, намалява вътреклетъчните нива на ROS, намалява дела на клетките с намален потенциал на митохондриалната мембрана, значително понижава степента на положителност на PI (отразяваща степента на клетъчна смърт) и значително отслабва регулиране на експресията на RIP3 протеин. Тези резултати показват, че SS-31 има значителен защитен ефект срещу H2O2-индуцирано увреждане от оксидативен стрес в ARPE-19 клетки, което може да помогне за противодействие на свързаното с възрастта увреждане.
Заключение
Митохондриално насоченият пептид SS-31 допринася за забавяне на стареенето. От неговите многостранни регулаторни механизми върху митохондриалната функция до значителните му ефекти против стареене на различни системни и клетъчни нива, той демонстрира потенциал като важна стратегия против стареене.
Източници
[1] Patai R, Patel K, Csik B, et al. Стареене, митохондриална дисфункция и мозъчни микрокръвоизливи: предклинична оценка на SS-31 (еламипретид) и разработване на тръбопровод за изображения с висока производителност, управляван от машинно обучение, за терапевтичен скрининг на мозъчно-съдова защита [J]. Geroscience, 2025.DOI:10.1007/s11357-025-01634-5.
[2] Pharaoh G, Kamat V, Kannan S, et al. Митохондриално насоченият пептид еламипретид (SS-31) подобрява чувствителността на ADP в старите митохондрии чрез увеличаване на усвояването чрез транслокатора на аденин нуклеотид (ANT)[J]. Geroscience, 2023,45(6):3529-3548.DOI:10.1007/s11357-023-00861-y.
[3] Chiao YA, Zhang H, Sweetwyne M, et al. Възстановяването на митохондриалната функция в края на живота обръща сърдечната дисфункция при стари мишки [J]. Elife, 2020, 9.DOI:10.7554/eLife.55513.
[1] Wu J, Dou Y, Ladiges WC. Неблагоприятните неврологични ефекти от краткотрайно лишаване от сън при стареещи мишки се предотвратяват от SS31 пептид [J]. Часовници и сън, 2020, 2 (3): 325-333. DOI: 10.3390 / clockssleep2030024.
[4] Sweetwyne MT, Pippin JW, Eng DG, et al. Пептидът, насочен към митохондриите, SS-31, подобрява гломерулната архитектура при мишки в напреднала възраст [J]. Kidney International, 2017,91(5):1126-1145.DOI:10.1016/j.kint.2016.10.036.
[5] Wu J, Zhang M, Li H, et al. BDNF пътят участва в защитните ефекти на SS-31 върху индуцираните от изофлуран когнитивни дефицити при стареещи мишки [J]. Поведенчески изследвания на мозъка, 2016, 305: 115-121. DOI: 10.1016 / j.bbr.2016.02.036.
Продукт, наличен само за изследователска употреба:
