Per Cocer Peptides 
fa 1 mes
TOTS ELS ARTICLES I LA INFORMACIÓ DELS PRODUCTES PROPORCIONATS EN AQUEST LLOC WEB SÓN ÚNICAMENT PER A LA DIFUSIÓ D'INFORMACIÓ I FINS EDUCATIUS.
Els productes proporcionats en aquest lloc web estan destinats exclusivament a la investigació in vitro. La investigació in vitro (llatí: *in glass*, que significa en cristalleria) es realitza fora del cos humà. Aquests productes no són farmacèutics, no han estat aprovats per la Food and Drug Administration (FDA) dels EUA i no s'han d'utilitzar per prevenir, tractar o curar cap afecció, malaltia o dolència mèdica. Està estrictament prohibit per llei introduir aquests productes en el cos humà o animal de qualsevol forma.
El pèptid dirigit a mitocondris SS-31, també conegut com elamipretide, és un pèptid de molècules petites amb una funcionalitat específica d'orientació a mitocondris. En els darrers anys, a mesura que s'ha aprofundit la investigació sobre els mecanismes de l'envelliment, el paper crític de la disfunció mitocondrial en el procés d'envelliment s'ha fet cada cop més evident. SS-31, amb les seves propietats úniques d'orientació mitocondrial i la seva capacitat per regular la funció mitocondrial, és prometedor per a aplicacions anti-envelliment.
Figura 1 La respiració i la resposta potencial de membrana a l'estimulació d'ADP en mitocondris musculars aïllats requereixen un citocrom c addicional i una pinça d'hexoquinasa. Via de transport ADP/ATP i unió d'ELAM a ATP Sintasa i ANT.
I. Visió general de la relació entre mitocondris i envelliment
Els mitocondris, com a central elèctrica de la cèl·lula, són els responsables de sintetitzar la majoria d'ATP dins de la cèl·lula i també estan implicats en diversos processos de regulació metabòlica i transducció de senyals. A mesura que augmenta l'edat, la funció mitocondrial disminueix gradualment, que és un dels marcadors clau de l'envelliment. La disfunció mitocondrial es manifesta de múltiples maneres, inclosa l'acumulació de mutacions en l'ADN mitocondrial (ADNmt), l'activitat reduïda dels complexos de la cadena respiratòria mitocondrial, que condueix a una producció d'energia insuficient; augment de la producció d'espècies reactives d'oxigen (ROS) per part dels mitocondris, provocant danys per l'estrès oxidatiu, que altera encara més les biomolècules intracel·lulars com proteïnes, lípids i àcids nucleics, accelerant l'envelliment cel·lular i la mort. La funció mitocondrial anormal també altera l'homeòstasi del calci intracel·lular, interferint amb les funcions fisiològiques cel·lulars normals. Aquests canvis interactuen entre si, formant un cercle viciós que impulsa col·lectivament el procés d'envelliment.
II. Mecanisme d'acció de la SS-31
Millora del metabolisme energètic mitocondrial
Millora de la sensibilitat a l'ADP: durant l'envelliment, la sensibilitat mitocondrial a l'ADP disminueix, perjudicant l'eficiència de la síntesi d'ATP. Els estudis indiquen que SS-31 es pot unir directament al transportador d'ADP mitocondrial ANT, augmentant la captació d'ADP per part de l'ANT, millorant així la sensibilitat mitocondrial a l'ADP. En els mitocondris musculars envellits, el tractament amb SS-31 va augmentar la captació d'ADP mitjançant ANT, millorant així la respiració mitocondrial sota estimulació d'ADP, augmentant la producció d'ATP i millorant el metabolisme energètic dels mitocondris musculars envellits.
Regulació dels complexos de la cadena respiratòria mitocondrial: els complexos de la cadena respiratòria mitocondrial són components clau de la producció d'energia mitocondrial. Durant l'envelliment, l'activitat dels complexos de la cadena respiratòria sovint disminueix. SS-31 pot mantenir o millorar l'activitat dels complexos de la cadena respiratòria estabilitzant la seva integritat estructural o regulant l'expressió de proteïnes relacionades. Estudis anteriors han observat que en models de disfunció mitocondrial relacionats amb l'envelliment, l'activitat dels complexos de la cadena respiratòria es restaura després del tractament amb SS-31, cosa que suggereix el seu efecte regulador positiu sobre la cadena respiratòria mitocondrial.
Figura 2 El tractament amb SS-31 inverteix els fenotips d'envelliment cardíac
Reduint el dany de l'estrès oxidatiu
Reducció de la producció de ROS: els mitocondris són una de les fonts principals de ROS a les cèl·lules, i la producció de ROS augmenta als mitocondris durant l'envelliment. SS-31 pot reduir la producció de ROS a través de múltiples vies. Millora el metabolisme de l'energia mitocondrial, fent que la cadena de transport d'electrons mitocondrials sigui més eficient i reduint la fuita d'electrons, reduint així la producció de ROS. SS-31 pot actuar directament sobre la membrana mitocondrial, alterant les seves propietats físiques, reduint els llocs de dany oxidatiu a la membrana i inhibint la producció de ROS. En cèl·lules cardíaques de ratolins envellits, el tractament amb SS-31 va reduir significativament els nivells de ROS mitocondrials, cosa que indica la seva eficàcia per reduir la producció de ROS.
Regulació del sistema enzimàtic antioxidant: les cèl·lules contenen un sistema enzimàtic antioxidant, que inclou la superòxid dismutasa (SOD), la catalasa (CAT) i la glutatió peroxidasa (GSH-Px), que són responsables d'eliminar ROS. La investigació suggereix que SS-31 pot millorar les capacitats de defensa antioxidant cel·lular regulant l'expressió o l'activitat d'aquests enzims antioxidants. En determinats models cel·lulars, el tractament amb SS-31 va donar lloc a un augment significatiu de l'activitat de SOD i GSH-Px, ajudant a l'eliminació oportuna de l'excés de ROS a les cèl·lules i alleujant el dany induït per l'estrès oxidatiu.
Mantenir l'estabilitat de la membrana mitocondrial
Unió als fosfolípids de la membrana mitocondrial: SS-31 té una estructura única que li permet unir-se preferentment a regions de la membrana mitocondrial riques en fosfatidilserina. La fosfatidilserina és un fosfolípid específic de la membrana mitocondrial i és crucial per mantenir la integritat estructural i funcional de la membrana mitocondrial. Durant l'envelliment, la fosfatidilserina és susceptible a danys oxidatius, donant lloc a anomalies en l'estructura i la funció de la membrana mitocondrial. Després d'unir-se a la fosfatidilserina, SS-31 pot protegir la fosfatidilserina de l'oxidació mentre estabilitza l'estructura de la membrana mitocondrial, evitant una disminució del potencial de la membrana mitocondrial i l'obertura del porus de transició de la permeabilitat mitocondrial (mPTP). Els experiments in vitro han demostrat que SS-31 inhibeix eficaçment les disminucions induïdes per l'estrès oxidatiu en el potencial de la membrana mitocondrial i l'obertura de mPTP, mantenint així l'estabilitat de la membrana mitocondrial.
Regulació de les proteïnes associades a la membrana: la membrana mitocondrial conté diverses proteïnes implicades en el transport de material mitocondrial, el metabolisme energètic i els processos de transducció del senyal. SS-31 pot influir indirectament en l'estabilitat de la membrana mitocondrial mitjançant la regulació de l'activitat o l'expressió d'aquestes proteïnes associades a la membrana. Pot regular la funció dels canals aniònics dependents del voltatge (VDAC), que són proteïnes de canal importants a la membrana mitocondrial externa i tenen un paper clau en el manteniment de l'intercanvi de materials i la transmissió de senyals entre els mitocondris i el citoplasma. La regulació de VDAC de SS-31 ajuda a mantenir la funció i l'estabilitat normals de la membrana mitocondrial.
III. Efectes específics de SS-31 en l'anti-envelliment
Efectes sobre el sistema cardiovascular
Millora de la funció cardíaca: el cor és un òrgan de gran demanda energètica i la funció mitocondrial és fonamental per a la funció cardíaca. En ratolins vells, el cor sovint presenta problemes relacionats amb l'edat, com ara la disfunció diastòlica. Els científics han descobert que després de 8 setmanes de tractament amb SS-31, la funció diastòlica dels cors dels ratolins vells es va millorar significativament. Aquesta millora va anar acompanyada de la normalització de la fuga de protons mitocondrials a les cèl·lules del miocardi, la reducció dels nivells de ROS mitocondrial, la disminució dels nivells d'oxidació de proteïnes cardíaques i un canvi en l'estat redox de tiol de les proteïnes cap a un estat més reduït. SS-31 també va augmentar el nivell de fosforilació de cMyBP-C Ser282 a les cèl·lules del miocardi, que està estretament associat amb una funció diastòlica cardíaca millorada.
Figura 3 El deteriorament de l'aprenentatge en ratolins envellits induït per la privació del son es va prevenir amb SS31.
Protecció vascular: durant l'envelliment, la funció de les cèl·lules endotelials es veu afectada, l'elasticitat vascular disminueix i és més probable que es produeixin malalties cardiovasculars. En un model de microhemorràgia induïda per la hipertensió al cervell de ratolins vells, el tractament amb SS-31 presenta efectes protectors vasculars significatius. Redueix la producció de radicals lliures mitocondrials induïda per la hipertensió, alleuja el dany de l'estrès oxidatiu a la paret vascular, retardant així significativament l'aparició de microhemorràgies i reduint la seva incidència. Per tant, SS-31 té un paper important en el manteniment de l'estructura i la funció normals dels vasos sanguinis i en la prevenció de malalties vasculars relacionades amb l'edat.
Efectes sobre el sistema nerviós
Alleujar la disfunció cognitiva: a mesura que augmenta l'edat, la funció del sistema nerviós disminueix gradualment i la disfunció cognitiva, com ara el deteriorament de la memòria i la capacitat d'aprenentatge reduïda, esdevé cada cop més destacada. La disfunció mitocondrial té un paper crucial en l'aparició i progressió de les malalties neurodegeneratives i la disfunció cognitiva. En un model de disfunció cognitiva induïda per isoflurà en ratolins envellits, SS-31 pot revertir la disfunció mitocondrial, rescatar dèficits cognitius induïts per isoflurà. SS-31 promou la regulació de la senyalització BDNF, inverteix la baixada de proteïnes relacionades amb la plasticitat sinàptica com la sinaptofisina, PSD-95 i p-CREB, i regula a l'alça NR2A, NR2B, CaMKIIα i CaMKIIβ, millorant així la plasticitat sinàptica i protegint la funció cognitiva.
Alleujar els efectes negatius de la privació del son: la privació del son és un factor estressant comú i els seus efectes negatius sobre el sistema nerviós s'accentuen amb l'edat, provocant disfunció cognitiva i un augment del risc de malalties neurodegeneratives. En ratolins de 20 mesos d'edat, es va administrar SS-31 (3 mg/kg) mitjançant injecció subcutània diària durant 4 dies consecutius, amb 4 hores de privació del son els dos últims dies. Els resultats van mostrar que els ratolins privats de son tractats amb SS-31 no presentaven cap deteriorament significatiu en la capacitat d'aprenentatge, amb nivells d'ATP mitocondrials del cervell restaurats i proteïnes que regulen la plasticitat sinàptica, així com nivells reduïts d'espècies reactives d'oxigen (ROS) i citocines inflamatòries a l'hipocamp. Això suggereix que SS-31 pot tenir beneficis terapèutics potencials per mitigar els efectes neurològics adversos de la privació del son a curt termini en ratolins envellits.
Efectes sobre el sistema renal: en els ronyons de ratolins envellits, la glomerulosclerosi s'associa amb danys mitocondrials a les cèl·lules epitelials glomerulars. Després de 8 setmanes de tractament amb SS-31 en ratolins de 26 mesos d'edat, SS-31 va millorar la morfologia mitocondrial relacionada amb l'edat i va alleujar la glomerulosclerosi. Concretament, va reduir l'expressió dels marcadors d'envelliment (p16, β-Gal associat a l'envelliment), va augmentar la densitat de cèl·lules epitelials apicals i va disminuir l'expressió de marcadors d'activació de cèl·lules epitelials parietals (col·lagen IV, pERK1/2 i actina del múscul llis α). Tot i que SS-31 no va afectar la densitat dels podòcits, va reduir els marcadors de dany dels podòcits (desmin), va millorar la integritat del citoesquelet (sinaptofisina) i va anar acompanyat d'una densitat de cèl·lules endotelials glomerulars més alta (CD31). Això suggereix que el tractament a curt termini amb SS-31 també té un efecte protector sobre els mitocondris glomerulars i millora l'estructura glomerular.
Efectes a nivell cel·lular
Retard de l'envelliment cel·lular: en experiments amb cèl·lules, es va utilitzar H₂O₂ per induir un model d'envelliment induït per l'estrès a les cèl·lules HEK293T, seguit d'una intervenció amb SS-31. Els resultats van mostrar que la taxa positiva de SA-β-gal es va reduir significativament al grup SS-31, cosa que indica una disminució dels nivells d'envelliment cel·lular. A més, la intensitat de fluorescència intracel·lular de ROS va disminuir, el potencial de membrana mitocondrial va augmentar i els nivells d'ATP van augmentar al grup SS-31. L'anàlisi d'immunoblotting de proteïnes va revelar que els nivells d'expressió de les proteïnes P53, P21 i Acetil-p53 eren més alts en el grup model en comparació amb el grup control, mentre que el grup SS-31 va mostrar una disminució en comparació amb el grup model. Per contra, el nivell d'expressió de la proteïna Sirt1 va ser més baix en el grup model en comparació amb el grup control, mentre que el grup SS-31 va mostrar un augment en comparació amb el grup model. Així, es pot concloure que SS-31 pot retardar l'envelliment de les cèl·lules HEK293T millorant la funció mitocondrial i regulant l'expressió de proteïnes relacionades amb l'envelliment a les cèl·lules.
Protecció contra el dany cel·lular induït per l'estrès oxidatiu: en el model de dany per l'estrès oxidatiu induït per H₂O₂ de cèl·lules ARPE-19, el tractament amb SS-31 va augmentar significativament la taxa de supervivència cel·lular, va reduir els nivells intracel·lulars de ROS, va disminuir la proporció de cèl·lules amb potencial de membrana mitocondrial reduït, va reduir notablement la positivitat de PI i va reduir significativament la taxa de mort cel·lular Expressió de la proteïna RIP3. Aquests resultats indiquen que SS-31 té un efecte protector significatiu contra el dany de l'estrès oxidatiu induït per H₂O₂ a les cèl·lules ARPE-19, que pot ajudar a contrarestar els danys relacionats amb l'edat.
Conclusió
El pèptid dirigit a mitocondrials SS-31 contribueix a l'anti-envelliment. Des dels seus mecanismes reguladors multifacètics sobre la funció mitocondrial fins als seus importants efectes anti-envelliment a diversos nivells sistèmics i cel·lulars, demostra potencial com una estratègia anti-envelliment important.
Fonts
[1] Patai R, Patel K, Csik B, et al. Envelliment, disfunció mitocondrial i microhemorràgies cerebrals: una avaluació preclínica de SS-31 (elamipretide) i desenvolupament d'una canalització d'imatges d'aprenentatge automàtic d'alt rendiment per al cribratge terapèutic de protecció cerebromicrovascular [J]. Geroscience, 2025.DOI:10.1007/s11357-025-01634-5.
[2] Pharaoh G, Kamat V, Kannan S, et al. El pèptid elamipretide dirigit mitocondrialment (SS-31) millora la sensibilitat a l'ADP en mitocondris envellits augmentant la captació a través del translocador de nucleòtids d'adenina (ANT) [J]. Geroscience, 2023,45(6):3529-3548.DOI:10.1007/s11357-023-00861-y.
[3] Chiao YA, Zhang H, Sweetwyne M, et al. La restauració tardana de la funció mitocondrial reverteix la disfunció cardíaca en ratolins vells [J]. Elife, 2020,9.DOI:10.7554/eLife.55513.
[1] Wu J, Dou Y, Ladiges W C. Els efectes neurològics adversos de la privació del son a curt termini en ratolins envellits es prevenen amb el pèptid SS31 [J]. Clocks & Sleep, 2020,2(3):325-333.DOI:10.3390/clocksleep2030024.
[4] Sweetwyne MT, Pippin JW, Eng DG, et al. El pèptid dirigit a mitocondrials, SS-31, millora l'arquitectura glomerular en ratolins d'edat avançada [J]. Kidney International, 2017,91(5):1126-1145.DOI:10.1016/j.kint.2016.10.036.
[5] Wu J, Zhang M, Li H, et al. La via BDNF està implicada en els efectes protectors de SS-31 sobre dèficits cognitius induïts per isofluran en ratolins envellits [J]. Behavioral Brain Research, 2016,305:115-121.DOI:10.1016/j.bbr.2016.02.036.
Producte disponible només per a ús en recerca:
