توسط Cocer Peptides 
1 ماه پیش
تمام مقالات و اطلاعات محصول ارائه شده در این وب سایت صرفاً برای انتشار اطلاعات و اهداف آموزشی است.
محصولات ارائه شده در این وب سایت منحصراً برای تحقیقات آزمایشگاهی در نظر گرفته شده است. تحقیقات آزمایشگاهی (لاتین: *in glass*، به معنی در ظروف شیشه ای) در خارج از بدن انسان انجام می شود. این محصولات دارویی نیستند، توسط سازمان غذا و داروی ایالات متحده (FDA) تایید نشده اند و نباید برای پیشگیری، درمان یا درمان هر گونه بیماری، بیماری یا بیماری استفاده شوند. ورود این محصولات به بدن انسان یا حیوان به هر شکلی طبق قانون اکیدا ممنوع است.
پپتید هدفمند میتوکندری SS-31، همچنین به عنوان elamipretide شناخته می شود، یک پپتید با مولکول کوچک با عملکرد خاص هدف قرار دادن میتوکندری است. در سال های اخیر، همانطور که تحقیقات در مورد مکانیسم های پیری عمیق تر شده است، نقش حیاتی اختلال عملکرد میتوکندری در روند پیری به طور فزاینده ای آشکار شده است. SS-31 با خواص منحصر به فرد هدف گیری میتوکندریایی و توانایی تنظیم عملکرد میتوکندریایی، نویدبخش کاربردهای ضد پیری است.
شکل 1 تنفس و پاسخ پتانسیل غشایی به تحریک ADP در میتوکندری عضلانی ایزوله نیاز به سیتوکروم c و گیره هگزوکیناز دارد. مسیر انتقال ADP/ATP و اتصال ELAM به ATP سنتاز و ANT.
I. مروری بر رابطه بین میتوکندری و پیری
میتوکندری، به عنوان نیروگاه سلول، مسئول سنتز اکثریت ATP در داخل سلول است و همچنین در تنظیم متابولیک مختلف و فرآیندهای انتقال سیگنال نقش دارد. با افزایش سن، عملکرد میتوکندری به تدریج کاهش می یابد، که یکی از نشانگرهای کلیدی پیری است. اختلال عملکرد میتوکندری به روشهای متعددی از جمله تجمع جهشها در DNA میتوکندری (mtDNA)، کاهش فعالیت مجتمعهای زنجیره تنفسی میتوکندری، که منجر به تولید انرژی ناکافی میشود، ظاهر میشود. افزایش تولید گونههای فعال اکسیژن (ROS) توسط میتوکندریها، که باعث آسیب استرس اکسیداتیو میشود، که بیشتر بیومولکولهای داخل سلولی مانند پروتئینها، لیپیدها و اسیدهای نوکلئیک را مختل میکند و پیری و مرگ سلولی را تسریع میکند. عملکرد غیر طبیعی میتوکندری همچنین هموستاز کلسیم داخل سلولی را مختل می کند و در عملکردهای فیزیولوژیکی سلولی طبیعی اختلال ایجاد می کند. این تغییرات با یکدیگر تعامل دارند و یک چرخه معیوب را تشکیل می دهند که به طور جمعی روند پیری را هدایت می کند.
II. مکانیسم عمل SS-31
بهبود متابولیسم انرژی میتوکندری
افزایش حساسیت ADP: در طول پیری، حساسیت میتوکندری به ADP کاهش مییابد و کارایی سنتز ATP را مختل میکند. مطالعات نشان میدهد که SS-31 میتواند مستقیماً به ANT ناقل ADP میتوکندری متصل شود و جذب ANT را افزایش دهد و در نتیجه حساسیت میتوکندری به ADP را افزایش دهد. در میتوکندری های عضلانی مسن، درمان SS-31 جذب ADP را از طریق ANT افزایش داد، در نتیجه تنفس میتوکندری تحت تحریک ADP، افزایش تولید ATP و بهبود متابولیسم انرژی در میتوکندری عضلانی مسن را افزایش داد.
تنظیم کمپلکس های زنجیره تنفسی میتوکندری: کمپلکس های زنجیره تنفسی میتوکندری اجزای کلیدی تولید انرژی میتوکندری هستند. در طول پیری، فعالیت مجموعه های زنجیره تنفسی اغلب کاهش می یابد. SS-31 ممکن است فعالیت کمپلکس های زنجیره تنفسی را با تثبیت یکپارچگی ساختاری یا تنظیم بیان پروتئین های مرتبط حفظ یا افزایش دهد. مطالعات قبلی مشاهده کردهاند که در مدلهای اختلال عملکرد میتوکندری مرتبط با افزایش سن، فعالیت کمپلکسهای زنجیره تنفسی پس از درمان SS-31 بازسازی میشود که نشاندهنده اثر تنظیمی مثبت آن بر زنجیره تنفسی میتوکندری است.
شکل 2 درمان SS-31 فنوتیپ های پیری قلب را معکوس می کند
کاهش آسیب استرس اکسیداتیو
کاهش تولید ROS: میتوکندری ها یکی از منابع اولیه ROS در سلول ها هستند و تولید ROS در میتوکندری در طول پیری افزایش می یابد. SS-31 می تواند تولید ROS را از طریق مسیرهای متعدد کاهش دهد. این متابولیسم انرژی میتوکندری را بهبود می بخشد، زنجیره انتقال الکترون میتوکندری را کارآمدتر می کند و نشت الکترون را کاهش می دهد، در نتیجه تولید ROS را کاهش می دهد. SS-31 ممکن است مستقیماً بر روی غشای میتوکندری تأثیر بگذارد، خواص فیزیکی آن را تغییر دهد، محلهای آسیب اکسیداتیو روی غشاء را کاهش دهد و تولید ROS را مهار کند. در سلولهای قلبی موشهای مسن، درمان با SS-31 به طور قابلتوجهی سطوح ROS میتوکندری را کاهش داد، که نشاندهنده اثربخشی آن در کاهش تولید ROS است.
تنظیم سیستم آنزیمی آنتی اکسیدان: سلول ها حاوی یک سیستم آنزیمی آنتی اکسیدانی از جمله سوپراکسید دیسموتاز (SOD)، کاتالاز (CAT) و گلوتاتیون پراکسیداز (GSH-Px) هستند که مسئول حذف ROS هستند. تحقیقات نشان میدهد که SS-31 ممکن است قابلیتهای دفاعی آنتیاکسیدانی سلولی را با تنظیم مثبت بیان یا فعالیت این آنزیمهای آنتیاکسیدانی افزایش دهد. در برخی مدلهای سلولی، درمان با SS-31 منجر به افزایش قابل توجهی در فعالیت SOD و GSH-Px شد که به پاکسازی به موقع ROS اضافی در سلولها و کاهش آسیب ناشی از استرس اکسیداتیو کمک میکند.
حفظ ثبات غشای میتوکندری
اتصال به فسفولیپیدهای غشای میتوکندری: SS-31 ساختار منحصر به فردی دارد که به آن اجازه می دهد ترجیحاً به نواحی غشای میتوکندری غنی از فسفاتیدیل سرین متصل شود. فسفاتیدیل سرین یک فسفولیپید خاص برای غشای میتوکندری است و برای حفظ یکپارچگی ساختاری و عملکردی غشای میتوکندری بسیار مهم است. در طول پیری، فسفاتیدیل سرین مستعد آسیب اکسیداتیو است که منجر به ناهنجاری در ساختار و عملکرد غشای میتوکندری می شود. پس از اتصال به فسفاتیدیل سرین، SS-31 ممکن است از فسفاتیدیل سرین در برابر اکسیداسیون محافظت کند در حالی که ساختار غشای میتوکندری را تثبیت می کند، از کاهش پتانسیل غشای میتوکندری و باز شدن منافذ انتقال نفوذپذیری میتوکندری (mPTP) جلوگیری می کند. آزمایشهای آزمایشگاهی نشان دادهاند که SS-31 به طور موثری از کاهش پتانسیل غشای میتوکندری و باز شدن mPTP ناشی از استرس اکسیداتیو جلوگیری میکند و در نتیجه پایداری غشای میتوکندری را حفظ میکند.
تنظیم پروتئین های مرتبط با غشاء: غشای میتوکندری حاوی پروتئین های مختلفی است که در انتقال مواد میتوکندری، متابولیسم انرژی و فرآیندهای انتقال سیگنال نقش دارند. SS-31 ممکن است به طور غیرمستقیم بر ثبات غشای میتوکندری با تنظیم فعالیت یا بیان این پروتئین های مرتبط با غشاء تأثیر بگذارد. این می تواند عملکرد کانال های آنیونی وابسته به ولتاژ (VDAC) را تنظیم کند، که پروتئین های کانال مهم در غشای خارجی میتوکندری هستند و نقش کلیدی در حفظ تبادل مواد و انتقال سیگنال بین میتوکندری و سیتوپلاسم دارند. تنظیم VDAC توسط SS-31 به حفظ عملکرد طبیعی غشای میتوکندری و ثبات کمک می کند.
III. اثرات خاص SS-31 در ضد پیری
اثرات بر روی سیستم قلبی عروقی
بهبود عملکرد قلب: قلب یک اندام پر انرژی است و عملکرد میتوکندری برای عملکرد قلب حیاتی است. در موش های مسن، قلب اغلب مسائل مربوط به سن مانند اختلال عملکرد دیاستولیک را نشان می دهد. دانشمندان دریافته اند که پس از 8 هفته درمان SS-31، عملکرد دیاستولیک قلب موش های مسن به طور قابل توجهی بهبود یافته است. این بهبود با عادی سازی نشت پروتون میتوکندری در سلول های میوکارد، کاهش سطح ROS میتوکندری، کاهش سطح اکسیداسیون پروتئین قلبی، و تغییر در حالت ردوکس تیول پروتئین ها به سمت حالت کاهش یافته تر همراه بود. SS-31 همچنین سطح فسفوریلاسیون cMyBP-C Ser282 را در سلولهای میوکارد افزایش داد که ارتباط نزدیکی با بهبود عملکرد دیاستولیک قلب دارد.
شکل 3 اختلال یادگیری در موش های مسن ناشی از محرومیت از خواب با SS31 جلوگیری شد.
محافظت از عروق: در طول پیری، عملکرد سلول های اندوتلیال مختل می شود، خاصیت ارتجاعی عروق کاهش می یابد و بیماری های قلبی عروقی بیشتر احتمال دارد رخ دهد. در یک مدل میکروبلیدینگ ناشی از فشار خون در مغز موش های مسن، درمان با SS-31 اثرات محافظتی عروقی قابل توجهی را نشان می دهد. تولید رادیکال های آزاد میتوکندری ناشی از فشار خون بالا را کاهش می دهد، آسیب استرس اکسیداتیو به دیواره عروقی را کاهش می دهد، در نتیجه شروع میکروبلیدینگ را به طور قابل توجهی به تاخیر می اندازد و بروز آن را کاهش می دهد. بنابراین، SS-31 نقش مهمی در حفظ ساختار و عملکرد طبیعی عروق خونی و پیشگیری از بیماریهای عروقی مرتبط با افزایش سن دارد.
اثرات بر روی سیستم عصبی
کاهش اختلالات شناختی: با افزایش سن، عملکرد سیستم عصبی به تدریج کاهش می یابد و اختلالات شناختی مانند اختلال حافظه و کاهش توانایی یادگیری به طور فزاینده ای برجسته می شود. اختلال عملکرد میتوکندری نقش مهمی در شروع و پیشرفت بیماریهای نورودژنراتیو و اختلال عملکرد شناختی دارد. در مدلی از اختلال عملکرد شناختی ناشی از ایزوفلوران در موش های مسن، SS-31 می تواند اختلال عملکرد میتوکندری را معکوس کند و نقایص شناختی ناشی از ایزوفلوران را نجات دهد. SS-31 تنظیم سیگنال دهی BDNF را ترویج می کند، کاهش تنظیم پروتئین های مرتبط با پلاستیسیته سیناپسی مانند سیناپتوفیزین، PSD-95 و p-CREB را معکوس می کند، و NR2A، NR2B، CaMKIIα و CaMKIIβ را افزایش می دهد، در نتیجه انعطاف پذیری و محافظت سیناپسی را افزایش می دهد.
کاهش اثرات منفی کم خوابی: کم خوابی یک عامل استرس زا رایج است و اثرات منفی آن بر سیستم عصبی با افزایش سن بیشتر می شود و منجر به اختلال عملکرد شناختی و افزایش خطر ابتلا به بیماری های عصبی می شود. در موشهای 20 ماهه، SS-31 (3 میلیگرم بر کیلوگرم) از طریق تزریق زیر جلدی روزانه به مدت 4 روز متوالی، با 4 ساعت کمخوابی در دو روز آخر، تجویز شد. نتایج نشان داد که موشهای محروم از خواب تحت درمان با SS-31 هیچ اختلال قابلتوجهی در توانایی یادگیری نشان ندادند، با سطوح ATP میتوکندری مغز بازسازیشده و پروتئینهای تنظیمکننده انعطافپذیری سیناپسی، و همچنین کاهش سطوح گونههای اکسیژن فعال (ROS) و سایتوکاینهای التهابی در هیپوکامپ. این نشان می دهد که SS-31 ممکن است مزایای درمانی بالقوه ای در کاهش اثرات منفی عصبی ناشی از محرومیت کوتاه مدت از خواب در موش های مسن داشته باشد.
اثرات روی سیستم کلیوی: در کلیه موش های مسن، گلومرولواسکلروز با آسیب میتوکندری در سلول های اپیتلیال گلومرولی همراه است. پس از 8 هفته درمان با SS-31 در موش های 26 ماهه، SS-31 مورفولوژی میتوکندری مرتبط با سن را بهبود بخشید و گلومرولواسکلروزیس را کاهش داد. به طور خاص، بیان نشانگرهای پیری (p16، β-Gal مرتبط با پیری) را کاهش داد، تراکم سلول های اپی تلیال آپیکال را افزایش داد، و بیان نشانگرهای فعال شدن سلول های اپیتلیال جداری (کلاژن IV، pERK1/2، و اکتین عضله صاف α) را کاهش داد. اگرچه SS-31 بر تراکم پودوسیت تأثیری نداشت، اما نشانگرهای آسیب پودوسیت (دسمین) را کاهش داد، یکپارچگی اسکلت سلولی (سیناپتوفیزین) را بهبود بخشید، و با تراکم سلولهای اندوتلیال گلومرولی بالاتر (CD31) همراه بود. این نشان می دهد که درمان کوتاه مدت SS-31 همچنین اثر محافظتی بر میتوکندری گلومرولی دارد و ساختار گلومرولی را بهبود می بخشد.
اثرات در سطح سلولی
به تعویق انداختن پیری سلولی: در آزمایشات سلولی، H2O2 برای القای مدل پیری ناشی از استرس در سلولهای HEK293T و به دنبال آن مداخله با SS-31 استفاده شد. نتایج نشان داد که میزان مثبت SA-β-gal به طور قابل توجهی در گروه SS-31 کاهش یافت که نشان دهنده کاهش سطح پیری سلولی است. علاوه بر این، شدت فلورسانس ROS داخل سلولی کاهش یافت، پتانسیل غشای میتوکندری افزایش یافت، و سطح ATP در گروه SS-31 افزایش یافت. آنالیز ایمونوبلات پروتئینی نشان داد که سطح بیان پروتئینهای P53، P21 و Acetyl-p53 در گروه مدل نسبت به گروه کنترل بالاتر بود، در حالی که گروه SS-31 نسبت به گروه مدل کاهش نشان داد. برعکس، سطح بیان پروتئین Sirt1 در گروه مدل در مقایسه با گروه کنترل کمتر بود، در حالی که گروه SS-31 نسبت به گروه مدل افزایش نشان داد. بنابراین، می توان نتیجه گرفت که SS-31 می تواند پیری سلول HEK293T را با بهبود عملکرد میتوکندری و تنظیم بیان پروتئین های مرتبط با پیری در سلول ها به تاخیر بیندازد.
محافظت در برابر آسیب سلولی ناشی از استرس اکسیداتیو: در مدل آسیب استرس اکسیداتیو ناشی از H2O2 سلولهای ARPE-19، درمان با SS-31 به طور قابلتوجهی نرخ بقای سلولی را افزایش داد، سطوح ROS داخل سلولی را کاهش داد، نسبت سلولهایی با وسعت غشای میتوکندری کاهش یافت، پتانسیل واکنش مثبت سلولی به طور قابل توجهی کاهش یافت. کاهش دخیل بیان پروتئین RIP3. این نتایج نشان میدهد که SS-31 اثر محافظتی قابلتوجهی در برابر آسیب استرس اکسیداتیو ناشی از H2O2 در سلولهای ARPE-19 دارد، که ممکن است به مقابله با آسیبهای مرتبط با افزایش سن کمک کند.
نتیجه گیری
پپتید SS-31 با هدف میتوکندری به ضد پیری کمک می کند. از مکانیسم های تنظیمی چندوجهی آن بر عملکرد میتوکندری گرفته تا اثرات قابل توجه ضد پیری آن در سطوح مختلف سیستمیک و سلولی، پتانسیل آن را به عنوان یک استراتژی مهم ضد پیری نشان می دهد.
منابع
[1] Patai R، Patel K، Csik B، و همکاران. پیری، اختلال عملکرد میتوکندری و ریزخونریزیهای مغزی: ارزیابی بالینی SS-31 (elamipretide) و توسعه یک خط لوله تصویربرداری مبتنی بر یادگیری ماشینی با توان بالا برای غربالگری درمانی محافظت از عروق مغزی [J]. Geroscience، 2025.DOI:10.1007/s11357-025-01634-5.
[2] فرعون جی، کامات وی، کانن اس، و همکاران. الامی پرتید پپتید هدفمند میتوکندری (SS-31) با افزایش جذب از طریق انتقال دهنده نوکلئوتید آدنین (ANT) [J]، حساسیت ADP را در میتوکندری های مسن بهبود می بخشد. Geroscience، 2023,45(6):3529-3548.DOI:10.1007/s11357-023-00861-y.
[3] Chiao YA، Zhang H، Sweetwyne M، و همکاران. ترمیم دیررس عملکرد میتوکندری، اختلال عملکرد قلب را در موشهای پیر [J] معکوس میکند. Elife, 2020,9.DOI:10.7554/eLife.55513.
[1] Wu J، Dou Y، Ladiges W C. اثرات نامطلوب عصبی محرومیت کوتاه مدت از خواب در موش های مسن توسط پپتید SS31 [J] جلوگیری می شود. Clocks & Sleep, 2020,2(3):325-333.DOI:10.3390/clockssleep2030024.
[4] Sweetwyne MT، Pippin JW، Eng DG، و همکاران. پپتید هدفدار میتوکندری، SS-31، معماری گلومرولی را در موشهای در سنین بالا بهبود میبخشد [J]. Kidney International, 2017,91(5):1126-1145.DOI:10.1016/j.kint.2016.10.036.
[5] وو جی، ژانگ ام، لی اچ، و همکاران. مسیر BDNF در اثرات محافظتی SS-31 بر نقایص شناختی ناشی از ایزوفلوران در موشهای مسن [J] نقش دارد. تحقیقات مغز رفتاری، 2016,305:115-121.DOI:10.1016/j.bbr.2016.02.036.
محصول فقط برای استفاده تحقیقاتی موجود است:
