Авторы: Cocer Peptides 
1 ай бұрын
ОСЫ веб-сайтта берілген БАРЛЫҚ МАҚАЛАЛАР МЕН ӨНІМ ТУРАЛЫ АҚПАРАТ ТЕК АҚПАРАТТЫ ТАРАТУ ЖӘНЕ БІЛІМ БЕРУ МАҚСАТЫНА АРНАЛҒАН.
Осы веб-сайтта берілген өнімдер тек in vitro зерттеулеріне арналған. In vitro зерттеу (латынша: *әйнектегі*, шыны ыдыс деген мағынаны білдіреді) адам ағзасынан тыс жүргізіледі. Бұл өнімдер фармацевтикалық емес, АҚШ-тың Азық-түлік және дәрі-дәрмекпен қамтамасыз ету басқармасы (FDA) мақұлдамаған және кез келген медициналық жағдайдың, аурудың немесе аурудың алдын алу, емдеу немесе емдеу үшін пайдаланылмауы керек. Бұл өнімдерді адам немесе жануарлар ағзасына кез келген нысанда енгізуге заңмен қатаң тыйым салынады.
Митохондрияға бағытталған пептид SS-31, сондай-ақ эламипретид ретінде белгілі, митохондрияға бағытталған арнайы функционалдығы бар шағын молекулалы пептид. Соңғы жылдары қартаю механизмдерін зерттеу тереңдеген сайын, қартаю процесіндегі митохондриялық дисфункцияның маңызды рөлі барған сайын айқын бола бастады. SS-31, өзінің бірегей митохондриялық мақсатты қасиеттерімен және митохондриялық функцияны реттеу қабілетімен, қартаюға қарсы қолданбаларға уәде береді.
1-сурет Оқшауланған бұлшықет митохондрияларындағы АДФ стимуляциясына тыныс алу және мембраналық потенциалдық жауап қосымша цитохром с және гексокиназа қысқышын қажет етеді. ADP/ATP тасымалдау жолы және ЭЛАМ-ның ATP синтазасымен және ANT-мен байланысуы.
I. Митохондрия мен қартаю арасындағы байланысқа шолу
Митохондриялар жасушаның қуат көзі ретінде жасуша ішіндегі АТФ-ның көп бөлігін синтездеуге жауап береді, сонымен қатар әртүрлі метаболизмді реттеуге және сигнал беру процестеріне қатысады. Жас ұлғайған сайын митохондриялық функция біртіндеп төмендейді, бұл қартаюдың негізгі белгілерінің бірі болып табылады. Митохондриялық дисфункция көптеген жолдармен көрінеді, соның ішінде митохондриялық ДНҚ-да (mtDNA) мутациялардың жинақталуы, митохондриялық тыныс алу тізбегі кешендерінің белсенділігінің төмендеуі, энергияның жеткіліксіз өндірілуіне әкеледі; митохондриялар арқылы реактивті оттегі түрлерінің (ROS) өндірісінің артуы, тотығу стрессінің зақымдалуын тудырады, бұл ақуыздар, липидтер және нуклеин қышқылдары сияқты жасушаішілік биомолекулаларды одан әрі бұзады, жасушаның қартаюын және өлімін жеделдетеді. Қалыпты емес митохондриялық функция сонымен қатар жасушаішілік кальций гомеостазын бұзады, қалыпты жасушалық физиологиялық функцияларға кедергі келтіреді. Бұл өзгерістер бір-бірімен өзара әрекеттесіп, қартаю процесін бірге басқаратын қатыгез циклді құрайды.
II. СС-31 әрекет ету механизмі
Митохондриялық энергия алмасуын жақсарту
ADP сезімталдығын арттыру: қартаю кезінде митохондриялық ADP сезімталдығы төмендейді, бұл ATP синтезінің тиімділігін нашарлатады. Зерттеулер көрсеткендей, SS-31 митохондриялық ADP тасымалдаушысы ANT-мен тікелей байланысып, ANT-ның ADP-ті қабылдауын арттырады, осылайша ADP-ге митохондриялық сезімталдықты арттырады. Қартайған бұлшықет митохондрияларында SS-31 емі ANT арқылы ADP-ті қабылдауды арттырды, осылайша ADP стимуляциясы кезінде митохондриялық тыныс алуды жақсартады, ATP өндірісін арттырады және қарт бұлшықет митохондрияларында энергия алмасуын жақсартады.
Митохондриялық тыныс алу тізбегі кешендерінің реттелуі: Митохондриялық тыныс алу тізбегі кешендері митохондриялық энергия өндірісінің негізгі компоненттері болып табылады. Қартаю кезінде тыныс алу тізбегі кешендерінің белсенділігі жиі төмендейді. SS-31 тыныс алу тізбегі кешендерінің құрылымдық тұтастығын тұрақтандыру немесе байланысты ақуыздардың экспрессиясын реттеу арқылы олардың белсенділігін сақтайды немесе күшейтеді. Алдыңғы зерттеулер қартаюға байланысты митохондриялық дисфункция модельдерінде SS-31 емдеуден кейін тыныс алу тізбегі кешендерінің белсенділігі қалпына келетінін байқады, бұл оның митохондриялық тыныс алу тізбегіне оң реттеуші әсерін көрсетеді.
2-сурет SS-31 емі жүректің қартаю фенотиптерін кері қайтарады
Тотығу стрессінің зақымдануын азайту
ROS өндірісін азайту: митохондриялар жасушалардағы ROS негізгі көздерінің бірі болып табылады және қартаю кезінде митохондрияларда ROS өндірісі артады. SS-31 бірнеше жолдар арқылы ROS өндірісін азайта алады. Ол митохондриялық энергия алмасуын жақсартады, митохондриялық электрондарды тасымалдау тізбегін тиімдірек етеді және электрондардың ағып кетуін азайтады, осылайша ROS өндірісін төмендетеді. SS-31 тікелей митохондриялық мембранаға әсер ете алады, оның физикалық қасиеттерін өзгертеді, мембранадағы тотығу зақымдану орындарын азайтады және ROS өндірісін тежейді. Қарт тышқандардың жүрек жасушаларында SS-31-мен емдеу митохондриялық ROS деңгейін айтарлықтай төмендетті, бұл оның ROS өндірісін азайтудағы тиімділігін көрсетеді.
Антиоксиданттық ферменттер жүйесінің реттелуі: Жасушаларда ROS тазартуға жауап беретін супероксидті дисмутаза (SOD), каталаза (CAT) және глутатион пероксидаза (GSH-Px) сияқты антиоксиданттық ферменттер жүйесі бар. Зерттеулер көрсеткендей, SS-31 осы антиоксиданттық ферменттердің экспрессиясын немесе белсенділігін жоғарылату арқылы жасушалық антиоксиданттық қорғаныс мүмкіндіктерін арттыруы мүмкін. Кейбір ұялы модельдерде SS-31-мен емдеу SOD және GSH-Px белсенділігінің айтарлықтай артуына әкелді, бұл жасушалардағы артық ROS-ны уақтылы тазартуға және тотығу стрессінен туындаған зақымдануды жеңілдетуге көмектесті.
Митохондриялық мембрананың тұрақтылығын сақтау
Митохондриялық мембрана фосфолипидтерімен байланысуы: SS-31 ерекше құрылымы бар, ол оның митохондриялық мембрананың фосфатидилсеринге бай аймақтарымен байланысуына мүмкіндік береді. Фосфатидилсерин митохондриялық мембранаға тән фосфолипид болып табылады және митохондриялық мембрананың құрылымдық және функционалдық тұтастығын сақтау үшін өте маңызды. Қартаю кезінде фосфатидилсерин тотығу зақымдануына бейім болады, бұл митохондриялық мембрана құрылымы мен қызметінде ауытқуларға әкеледі. Фосфатидилсеринмен байланысқаннан кейін SS-31 фосфатидилсеринді тотығудан қорғай алады, сонымен бірге митохондриялық мембрана құрылымын тұрақтандырады, митохондриялық мембрана потенциалының төмендеуіне және митохондрия өткізгіштігінің өту тесігінің (mPTP) ашылуына жол бермейді. In vitro эксперименттері SS-31 митохондриялық мембрана потенциалының және mPTP ашылуының тотығу стрессінен туындаған төмендеуін тиімді тежейтінін көрсетті, осылайша митохондриялық мембрана тұрақтылығын сақтайды.
Мембранамен байланысты белоктардың реттелуі: Митохондриялық мембранада митохондриялық материалды тасымалдауға, энергия алмасуына және сигнал алмасу процестеріне қатысатын әртүрлі ақуыздар бар. SS-31 осы мембранамен байланысты белоктардың белсенділігін немесе экспрессиясын реттеу арқылы митохондриялық мембрананың тұрақтылығына жанама әсер етуі мүмкін. Ол сыртқы митохондриялық мембранадағы маңызды арна белоктары болып табылатын кернеуге тәуелді аниондық арналардың (VDAC) қызметін реттей алады және митохондриялар мен цитоплазма арасындағы материал алмасуды және сигнал беруді қолдауда маңызды рөл атқарады. SS-31 VDAC реттеуі қалыпты митохондриялық мембрана функциясын және тұрақтылығын сақтауға көмектеседі.
III. Қартаюға қарсы SS-31 ерекше әсерлері
Жүрек-тамыр жүйесіне әсері
Жүрек функциясын жақсарту: Жүрек - жоғары энергияны қажет ететін орган, ал митохондриялық функция жүрек қызметі үшін өте маңызды. Қартайған тышқандарда жүректе диастолалық дисфункция сияқты жасқа байланысты мәселелер жиі кездеседі. Ғалымдар 8 апталық SS-31 емінен кейін қарт тышқандардың жүректерінің диастолалық қызметі айтарлықтай жақсарғанын анықтады. Бұл жақсарту миокард жасушаларында митохондриялық протонның ағуының қалыпқа келуімен, митохондриялық ROS деңгейінің төмендеуімен, жүрек ақуызының тотығу деңгейінің төмендеуімен және белоктардың тиол-тотықсыздану күйінің неғұрлым төмендеген күйге ауысуымен қатар жүрді. SS-31 сонымен қатар миокард жасушаларында cMyBP-C Ser282 фосфорлану деңгейін жоғарылатты, бұл жүректің диастолалық функциясының жақсаруымен тығыз байланысты.
3-сурет SS31 көмегімен ұйқының жетіспеушілігінен туындаған қартаю тышқандарындағы оқудың бұзылуы болдырмайды.
Қан тамырларын қорғау: Қартаю кезінде эндотелий жасушаларының қызметі бұзылады, тамырлардың серпімділігі төмендейді, жүрек-тамыр аурулары жиі кездеседі. Қартайған тышқандардың миындағы гипертониядан туындаған микроқан кету үлгісінде SS-31-мен емдеу қан тамырларына маңызды қорғаныс әсерлерін көрсетеді. Гипертониядан туындаған митохондриялық бос радикалдар өндірісін азайтады, тамыр қабырғасының тотығу стрессінің зақымдалуын жеңілдетеді, осылайша микроқан кетудің басталуын айтарлықтай кешіктіреді және оның жиілігін төмендетеді. Сондықтан SS-31 қан тамырларының қалыпты құрылымы мен қызметін сақтауда және жасқа байланысты тамыр ауруларының алдын алуда маңызды рөл атқарады.
Жүйке жүйесіне әсері
Когнитивті дисфункцияны жеңілдету: жас ұлғайған сайын жүйке жүйесінің қызметі бірте-бірте төмендейді және есте сақтау қабілетінің бұзылуы және оқу қабілетінің төмендеуі сияқты когнитивті дисфункция барған сайын айқын болады. Митохондриялық дисфункция нейродегенеративті аурулардың және когнитивті дисфункцияның басталуы мен өршуінде шешуші рөл атқарады. Қартайған тышқандарда изофлуран тудырған когнитивті дисфункция үлгісінде SS-31 митохондриялық дисфункцияны қалпына келтіре алады, изофлуран тудырған когнитивті тапшылықты құтқара алады. SS-31 BDNF сигнализациясының реттелуіне ықпал етеді, синаптофизин, PSD-95 және p-CREB сияқты синаптикалық пластикамен байланысты ақуыздардың төмендетілген реттелуін кері қайтарады және NR2A, NR2B, CaMKIIα және CaMKIIβ жоғары реттейді, осылайша синаптикалық пластикалық және қорғаныс қызметін жақсартады.
Ұйқының бұзылуының жағымсыз әсерлерін жеңілдету: Ұйқының болмауы кең таралған күйзеліс болып табылады және оның жүйке жүйесіне жағымсыз әсерлері жас ұлғайған сайын күшейе түседі, бұл когнитивті дисфункцияға және нейродегенеративті аурулардың қаупін арттырады. 20 айлық тышқандарға SS-31 (3 мг/кг) күн сайын қатарынан 4 күн бойы тері астына инъекция арқылы енгізілді, соңғы екі күнде 4 сағат ұйқысы үзілді. Нәтижелер SS-31-мен емделген ұйқысыз тышқандардың митохондриялық ATP деңгейлері және синаптикалық пластиканы реттейтін ақуыздар қалпына келтірілген, сондай-ақ реактивті оттегі түрлерінің (ROS) және гиппокамптағы қабыну цитокиндерінің деңгейінің төмендеуімен, оқу қабілетінде айтарлықтай бұзылулар болмағанын көрсетті. Бұл SS-31 егде жастағы тышқандардағы қысқа мерзімді ұйқының жетіспеушілігінің жағымсыз неврологиялық әсерін жеңілдетуде потенциалды терапевтік артықшылықтарға ие болуы мүмкін екенін көрсетеді.
Бүйрек жүйесіне әсері: Қартайған тышқандардың бүйректерінде гломерулосклероз шумақтық эпителий жасушаларының митохондриялық зақымдалуымен байланысты. 26 айлық тышқандарда SS-31 емінің 8 аптасынан кейін SS-31 жасқа байланысты митохондриялық морфологияны жақсартты және гломерулосклерозды жеңілдетеді. Атап айтқанда, ол қартаю маркерлерінің экспрессиясын төмендетті (p16, қартаюмен байланысты β-Гал), апикальды эпителий жасушаларының тығыздығын арттырды және париетальды эпителий жасушаларының белсендіру маркерлерінің экспрессиясын төмендетті (коллаген IV, pERK1/2 және α-тегіс бұлшықет актині). SS-31 подоциттердің тығыздығына әсер етпесе де, ол подоциттердің зақымдану маркерлерін (десмин) азайтты, цитоскелеттік тұтастықты жақсартты (синаптофизин) және шумақтық эндотелий жасушаларының жоғары тығыздығымен (CD31) сүйемелденді. Бұл қысқа мерзімді SS-31 емінің де шумақтық митохондрияларға қорғаныс әсері бар және шумақ құрылымын жақсартады деп болжайды.
Жасуша деңгейіндегі әсерлер
Жасушалардың қартаюын кешіктіру: Жасуша эксперименттерінде H₂O₂ HEK293T жасушаларында стресстен туындаған қартаю моделін индукциялау үшін пайдаланылды, содан кейін SS-31 араласады. Нәтижелер SS-31 тобында SA-β-gal оң көрсеткішінің айтарлықтай төмендегенін көрсетті, бұл жасушалық қартаю деңгейінің төмендеуін көрсетеді. Сонымен қатар, жасушаішілік ROS флуоресценция қарқындылығы төмендеді, митохондриялық мембрана потенциалы жоғарылады және SS-31 тобында ATP деңгейлері көтерілді. Протеиннің иммуноблотингтік талдауы P53, P21 және Acetyl-p53 ақуыздарының экспрессия деңгейлерінің бақылау тобымен салыстырғанда модель тобында жоғары болғанын, ал SS-31 тобы модель тобымен салыстырғанда төмендегенін көрсетті. Керісінше, Sirt1 протеинінің экспрессия деңгейі бақылау тобымен салыстырғанда модель тобында төмен болды, ал SS-31 тобы модель тобымен салыстырғанда жоғарылауды көрсетті. Осылайша, SS-31 митохондриялық функцияны жақсарту және жасушалардағы қартаюға байланысты ақуыздардың экспрессиясын реттеу арқылы HEK293T жасушасының қартаюын кешіктіре алады деген қорытындыға келуге болады.
Тотығу стресінен туындаған жасушалық зақымданудан қорғау: ARPE-19 жасушаларының H₂O₂-индукцияланған тотығу стресс зақымдану үлгісінде SS-31-мен емдеу жасушалардың өмір сүру жылдамдығын едәуір арттырды, жасушаішілік ROS деңгейлерін төмендетті, митохондриялық мембрана потенциалы төмендеген жасушалардың үлесін төмендетті (жасушаның позитивтілігін төмендететін PI). өлім) және RIP3 протеинінің экспрессиясының жоғарылауын айтарлықтай төмендетті. Бұл нәтижелер SS-31-нің ARPE-19 жасушаларында H₂O₂-индукцияланған тотығу стресінің зақымдалуынан айтарлықтай қорғаныс әсері бар екенін көрсетеді, бұл жасқа байланысты зақымдануға қарсы тұруға көмектеседі.
Қорытынды
Митохондриялық мақсатты пептид SS-31 қартаюға қарсы әсер етеді. Митохондриялық функцияның көп қырлы реттеу механизмдерінен бастап әртүрлі жүйелік және жасушалық деңгейлердегі маңызды қартаюға қарсы әсерлеріне дейін ол маңызды қартаюға қарсы стратегия ретінде әлеуетті көрсетеді.
Дереккөздер
[1] Patai R, Patel K, Csik B және т.б. Қартаю, митохондриялық дисфункция және церебральды микрогеморрагиялар: SS-31 (эламипретид) клиникаға дейінгі бағалау және церебромикроваскулярлық қорғаныс терапиялық скринингі үшін жоғары өнімділікті машиналық оқытуға негізделген бейнелеу құбырын әзірлеу [J]. Geroscience, 2025.DOI: 10.1007/s11357-025-01634-5.
[2] Pharaoh G, Kamat V, Kannan S, т.б. Митохондриялық мақсатты пептид эламипретиді (SS-31) аденин нуклеотидті транслокаторы (ANT) [J] арқылы қабылдауды арттыру арқылы қарт митохондриялардағы ADP сезімталдығын жақсартады. Geroscience, 2023,45(6):3529-3548.DOI:10.1007/s11357-023-00861-y.
[3] Чиао Я, Чжан Х, Свитвин М, т.б. Митохондриялық функцияны кейінгі қалпына келтіру ескі тышқандардағы жүрек дисфункциясын қалпына келтіреді [J]. Elife, 2020,9.DOI:10.7554/eLife.55513.
[1] Wu J, Dou Y, Ladiges W C. Қартайған тышқандардағы қысқа мерзімді ұйқыдан айырылудың жағымсыз неврологиялық әсерлері SS31 пептиді[J] арқылы алдын алады. Clocks & Sleep, 2020,2(3):325-333.DOI:10.3390/clockssleep2030024.
[4] Sweetwyne MT, Pippin JW, Eng DG, т.б. Митохондрияға бағытталған пептид, SS-31, егде жастағы [J] тышқандардағы шумақтық архитектураны жақсартады. Бүйрек халықаралық, 2017,91(5):1126-1145.DOI:10.1016/j.kint.2016.10.036.
[5] Ву Дж, Чжан М, Ли Х, т.б. BDNF жолы SS-31-нің қартаю тышқандарындағы изофлураннан туындаған когнитивті тапшылықтарға қорғаныс әсеріне қатысады[J]. Behavioral Brain Research, 2016,305:115-121.DOI:10.1016/j.bbr.2016.02.036.
Тек зерттеуге арналған өнім:
