Af Cocer Peptides 
1 måned siden
ALLE ARTIKLER OG PRODUKTINFORMATION LEVERET PÅ DENNE WEBSTED ER KUN TIL INFORMATIONSPREDNING OG UDDANNELSESFORMÅL.
Produkterne på denne hjemmeside er udelukkende beregnet til in vitro-forskning. In vitro-forskning (latin: *i glas*, hvilket betyder i glasvarer) udføres uden for den menneskelige krop. Disse produkter er ikke lægemidler, er ikke blevet godkendt af US Food and Drug Administration (FDA) og må ikke bruges til at forebygge, behandle eller helbrede nogen medicinsk tilstand, sygdom eller lidelse. Det er strengt forbudt ved lov at indføre disse produkter i menneskers eller dyrs krop i nogen form.
Mitokondrie-målrettet peptid SS-31, også kendt som elamipretid, er et lille-molekyle peptid med specifik mitokondrier-målrettet funktionalitet. I de senere år, efterhånden som forskningen i aldringsmekanismerne er blevet dybere, er den kritiske rolle, mitokondriel dysfunktion spiller i aldringsprocessen, blevet mere og mere tydelig. SS-31, med dens unikke mitokondrielle målretningsegenskaber og evne til at regulere mitokondriel funktion, lover for anti-aging applikationer.
Figur 1 Respiration og membranpotentiale respons på ADP-stimulering i isolerede muskelmitokondrier kræver supplerende cytokrom c og hexokinaseklemme. ADP/ATP-transportvej og binding af ELAM til ATP-syntase og ANT.
I. Oversigt over forholdet mellem mitokondrier og aldring
Mitokondrier, som cellens kraftcenter, er ansvarlige for at syntetisere størstedelen af ATP i cellen og er også involveret i forskellige metaboliske regulerings- og signaltransduktionsprocesser. Efterhånden som alderen stiger, falder mitokondriefunktionen gradvist, hvilket er en af de vigtigste markører for aldring. Mitokondriel dysfunktion manifesterer sig på flere måder, herunder akkumulering af mutationer i mitokondrielt DNA (mtDNA), reduceret aktivitet af mitokondrielle respiratoriske kædekomplekser, hvilket fører til utilstrækkelig energiproduktion; øget produktion af reaktive oxygenarter (ROS) af mitokondrier, der udløser oxidativ stressskade, som yderligere forstyrrer intracellulære biomolekyler såsom proteiner, lipider og nukleinsyrer, hvilket accelererer cellulær aldring og død. Unormal mitokondriel funktion forstyrrer også intracellulær calciumhomeostase og forstyrrer normale cellulære fysiologiske funktioner. Disse ændringer interagerer med hinanden og danner en ond cirkel, der tilsammen driver ældningsprocessen.
II. Virkningsmekanisme for SS-31
Forbedring af mitokondriel energimetabolisme
Forbedring af ADP-følsomhed: Under aldring falder mitokondriel følsomhed over for ADP, hvilket forringer ATP-synteseeffektiviteten. Undersøgelser viser, at SS-31 direkte kan binde til den mitokondrielle ADP-transportør ANT, hvilket øger ANTs optagelse af ADP, og derved øger mitokondriel følsomhed over for ADP. I ældede muskelmitokondrier øgede SS-31-behandling ADP-optagelsen via ANT, hvilket forbedrede mitokondriel respiration under ADP-stimulering, øgede ATP-produktion og forbedrede energimetabolismen i ældede muskelmitokondrier.
Regulering af mitokondrielle respiratoriske kædekomplekser: Mitokondrielle respiratoriske kædekomplekser er nøglekomponenter i mitokondriel energiproduktion. Under aldring falder aktiviteten af respiratoriske kædekomplekser ofte. SS-31 kan opretholde eller øge aktiviteten af respiratoriske kædekomplekser ved at stabilisere deres strukturelle integritet eller regulere ekspressionen af beslægtede proteiner. Tidligere undersøgelser har observeret, at i aldringsrelaterede mitokondrielle dysfunktionsmodeller genoprettes aktiviteten af respiratoriske kædekomplekser efter SS-31-behandling, hvilket tyder på dens positive regulatoriske effekt på den mitokondrielle respiratoriske kæde.
Figur 2 SS-31-behandling reverserer hjertealdringsfænotyper
Reduktion af oxidativ stressskader
Reduktion af ROS-produktion: Mitokondrier er en af de primære kilder til ROS i celler, og ROS-produktion øges i mitokondrier under aldring. SS-31 kan reducere ROS-produktion gennem flere veje. Det forbedrer mitokondriel energimetabolisme, gør den mitokondrielle elektrontransportkæde mere effektiv og reducerer elektronlækage, hvorved ROS-produktionen sænkes. SS-31 kan virke direkte på mitokondriemembranen, ændre dens fysiske egenskaber, reducere oxidative skadesteder på membranen og hæmme ROS-produktion. I hjerteceller fra gamle mus reducerede behandling med SS-31 signifikant mitokondrielle ROS-niveauer, hvilket indikerer dens effektivitet til at reducere ROS-produktion.
Regulering af antioxidantenzymsystemet: Celler indeholder et antioxidantenzymsystem, herunder superoxiddismutase (SOD), katalase (CAT) og glutathionperoxidase (GSH-Px), som er ansvarlige for at rense ROS. Forskning tyder på, at SS-31 kan forbedre cellulære antioxidantforsvarsevner ved at opregulere ekspressionen eller aktiviteten af disse antioxidantenzymer. I visse cellulære modeller resulterede behandling med SS-31 i en signifikant stigning i aktiviteten af SOD og GSH-Px, hvilket hjalp med rettidig fjernelse af overskydende ROS i celler og lindre oxidativ stress-induceret skade.
Opretholdelse af mitokondriel membranstabilitet
Binding til mitokondrielle membranfosfolipider: SS-31 har en unik struktur, der gør det muligt for den fortrinsvis at binde til områder af mitokondriemembranen, der er rig på fosfatidylserin. Phosphatidylserin er et phospholipid specifikt for mitokondriemembranen og er afgørende for at opretholde den strukturelle og funktionelle integritet af mitokondriemembranen. Under aldring er phosphatidylserin modtagelig for oxidativ skade, hvilket fører til abnormiteter i mitokondriel membranstruktur og funktion. Efter binding til phosphatidylserin kan SS-31 beskytte phosphatidylserin mod oxidation, mens den stabiliserer mitokondriel membranstruktur, hvilket forhindrer et fald i mitokondriel membranpotentiale og åbningen af den mitokondrielle permeabilitetsovergangspore (mPTP). In vitro-eksperimenter har vist, at SS-31 effektivt hæmmer oxidativt stress-inducerede fald i mitokondriel membranpotentiale og mPTP-åbning og derved opretholder mitokondriel membranstabilitet.
Regulering af membranassocierede proteiner: Den mitokondrielle membran indeholder forskellige proteiner involveret i mitokondriel materialetransport, energimetabolisme og signaltransduktionsprocesser. SS-31 kan indirekte påvirke mitokondriel membranstabilitet ved at regulere aktiviteten eller ekspressionen af disse membranassocierede proteiner. Det kan regulere funktionen af spændingsafhængige anionkanaler (VDAC), som er vigtige kanalproteiner på den ydre mitokondrielle membran og spiller en nøglerolle i at opretholde materialeudveksling og signaltransmission mellem mitokondrier og cytoplasma. SS-31's regulering af VDAC hjælper med at opretholde normal mitokondriel membranfunktion og stabilitet.
III. Specifikke virkninger af SS-31 i anti-aging
Effekter på det kardiovaskulære system
Forbedring af hjertefunktionen: Hjertet er et organ med høj energibehov, og mitokondriefunktionen er afgørende for hjertefunktionen. Hos gamle mus udviser hjertet ofte aldersrelaterede problemer såsom diastolisk dysfunktion. Forskere har fundet ud af, at efter 8 ugers SS-31-behandling var den diastoliske funktion af gamle muss hjerter væsentligt forbedret. Denne forbedring blev ledsaget af normaliseringen af mitokondriel protonlækage i myokardieceller, reducerede mitokondrielle ROS-niveauer, nedsatte hjerteproteinoxidationsniveauer og et skift i proteiners thiol-redoxtilstand mod en mere reduceret tilstand. SS-31 øgede også phosphoryleringsniveauet af cMyBP-C Ser282 i myokardieceller, hvilket er tæt forbundet med forbedret hjertediastolisk funktion.
Figur 3 Indlæringsvækkelse hos aldrende mus induceret af søvnmangel blev forhindret med SS31.
Karbeskyttelse: Under aldring er endotelcellefunktionen nedsat, vaskulær elasticitet falder, og der er større sandsynlighed for, at der opstår hjerte-kar-sygdomme. I en hypertension-induceret mikroblødningsmodel i hjernen hos gamle mus udviser behandling med SS-31 betydelige vaskulære beskyttende virkninger. Det reducerer mitokondriel produktion af frie radikaler induceret af hypertension, lindrer oxidativ stress skader på karvæggen og forsinker derved markant starten af mikroblødning og reducerer dens forekomst. Derfor spiller SS-31 en vigtig rolle i at opretholde den normale struktur og funktion af blodkar og forebygge aldersrelaterede karsygdomme.
Virkninger på nervesystemet
Lindring af kognitiv dysfunktion: Efterhånden som alderen stiger, falder nervesystemets funktion gradvist, og kognitiv dysfunktion såsom hukommelsessvækkelse og nedsat indlæringsevne bliver mere og mere fremtrædende. Mitokondriel dysfunktion spiller en afgørende rolle i starten og progressionen af neurodegenerative sygdomme og kognitiv dysfunktion. I en model for kognitiv dysfunktion induceret af isofluran i gamle mus, kan SS-31 vende mitokondriel dysfunktion og redde isofluran-inducerede kognitive mangler. SS-31 fremmer reguleringen af BDNF-signalering, reverserer nedreguleringen af synaptiske plasticitetsrelaterede proteiner såsom synaptophysin, PSD-95 og p-CREB, og opregulerer NR2A, NR2B, CaMKIIα og CaMKIIβ, hvorved den synaptiske plasticitet forbedres og den kognitive funktion beskyttes.
Afhjælpning af de negative virkninger af søvnmangel: Søvnmangel er en almindelig stressfaktor, og dens negative virkninger på nervesystemet bliver mere udtalt med alderen, hvilket fører til kognitiv dysfunktion og øget risiko for neurodegenerative sygdomme. Hos 20 måneder gamle mus blev SS-31 (3 mg/kg) administreret via subkutan injektion dagligt i 4 på hinanden følgende dage, med 4 timers søvnmangel de sidste to dage. Resultaterne viste, at søvnberøvede mus behandlet med SS-31 ikke udviste nogen signifikant svækkelse af indlæringsevnen, med genoprettede mitokondrielle ATP-niveauer i hjernen og synaptiske plasticitetsregulerende proteiner, samt reducerede niveauer af reaktive oxygenarter (ROS) og inflammatoriske cytokiner i hippocampus. Dette tyder på, at SS-31 kan have potentielle terapeutiske fordele til at afbøde de negative neurologiske virkninger af kortvarig søvnmangel hos gamle mus.
Virkninger på nyresystemet: I nyrerne hos gamle mus er glomerulosklerose forbundet med mitokondriel skade i glomerulære epitelceller. Efter 8 ugers SS-31-behandling hos 26 måneder gamle mus, forbedrede SS-31 aldersrelateret mitokondriel morfologi og lindrede glomerulosklerose. Specifikt reducerede det ekspressionen af aldringsmarkører (p16, ældningsassocieret β-Gal), øgede tætheden af apikale epitelceller og reducerede ekspressionen af markører for parietal epitelcelleaktivering (kollagen IV, pERK1/2 og α-glatmuskelaktin). Selvom SS-31 ikke påvirkede podocyttætheden, reducerede det markører for podocytskade (desmin), forbedrede cytoskeletintegriteten (synaptophysin) og blev ledsaget af højere glomerulær endotelcelletæthed (CD31). Dette tyder på, at kortvarig SS-31-behandling også har en beskyttende effekt på glomerulære mitokondrier og forbedrer glomerulær struktur.
Effekter på cellulært niveau
Forsinke cellulær aldring: I celleforsøg blev H2O2 brugt til at inducere en stress-induceret ældningsmodel i HEK293T-celler efterfulgt af intervention med SS-31. Resultaterne viste, at SA-β-gal positive rate var signifikant reduceret i SS-31 gruppen, hvilket indikerer et fald i cellulære ældningsniveauer. Derudover faldt den intracellulære ROS-fluorescensintensitet, mitokondrielt membranpotentiale steg, og ATP-niveauer steg i SS-31-gruppen. Proteinimmunoblotting-analyse afslørede, at ekspressionsniveauerne af P53-, P21- og Acetyl-p53-proteiner var højere i modelgruppen sammenlignet med kontrolgruppen, mens SS-31-gruppen viste et fald sammenlignet med modelgruppen. Omvendt var ekspressionsniveauet af Sirt1-protein lavere i modelgruppen sammenlignet med kontrolgruppen, mens SS-31-gruppen viste en stigning sammenlignet med modelgruppen. Det kan således konkluderes, at SS-31 kan forsinke HEK293T-celleældning ved at forbedre mitokondriel funktion og regulere ekspressionen af aldringsrelaterede proteiner i celler.
Beskyttelse mod oxidativ stress-induceret cellulær skade: I den H₂O₂-inducerede oxidative stress-skade-model af ARPE-19-celler øgede behandling med SS-31 celleoverlevelsesraten signifikant, reducerede intracellulære ROS-niveauer, reducerede andelen af celler med reduceret mitokondrielt membranpotentiale, markant sænkede PI-dødshastigheden og opregulerede celledødsgraden markant (refleksionen af PI). af RIP3-proteinekspression. Disse resultater indikerer, at SS-31 har en signifikant beskyttende virkning mod H2O2-induceret oxidativ stressskade i ARPE-19-celler, hvilket kan hjælpe med at modvirke aldersrelateret skade.
Konklusion
Det mitokondrie-målrettede peptid SS-31 bidrager til anti-aging. Fra dens mangefacetterede reguleringsmekanismer på mitokondriel funktion til dens betydelige anti-aging-effekter på forskellige systemiske og cellulære niveauer, demonstrerer den potentiale som en vigtig anti-aging-strategi.
Kilder
[1] Patai R, Patel K, Csik B, et al. Aldring, mitokondriel dysfunktion og cerebrale mikroblødninger: en præklinisk evaluering af SS-31 (elamipretid) og udvikling af en high-throughput maskinlæringsdrevet billedbehandlingspipeline til cerebromikrovaskulær beskyttelse terapeutisk screening[J]. Geroscience, 2025.DOI:10.1007/s11357-025-01634-5.
[2] Farao G, Kamat V, Kannan S, et al. Det mitokondrielt målrettede peptid elamipretid (SS-31) forbedrer ADP-følsomheden i gamle mitokondrier ved at øge optagelsen gennem adenin-nukleotidtranslokatoren (ANT)[J]. Geroscience, 2023,45(6):3529-3548.DOI:10.1007/s11357-023-00861-y.
[3] Chiao YA, Zhang H, Sweetwyne M, et al. Sen-life restaurering af mitokondriel funktion reverserer hjertedysfunktion hos gamle mus[J]. Elife, 2020,9.DOI:10.7554/eLife.55513.
[1] Wu J, Dou Y, Ladiges W C. Negative neurologiske virkninger af kortvarig søvnmangel hos aldrende mus forhindres af SS31-peptid[J]. Ure og søvn, 2020,2(3):325-333.DOI:10.3390/clockssleep2030024.
[4] Sweetwyne MT, Pippin JW, Eng DG, et al. Det mitokondrie-målrettede peptid, SS-31, forbedrer glomerulær arkitektur hos mus i høj alder[J]. Kidney International, 2017,91(5):1126-1145.DOI:10.1016/j.kint.2016.10.036.
[5] Wu J, Zhang M, Li H, et al. BDNF-vejen er involveret i de beskyttende virkninger af SS-31 på isofluran-inducerede kognitive underskud hos aldrende mus [J]. Behavioural Brain Research, 2016,305:115-121.DOI:10.1016/j.bbr.2016.02.036.
Produkt kun tilgængeligt til forskningsbrug:
