Avtor Cocer Peptides 
pred 1 mesecem
VSI ČLANKI IN INFORMACIJE O IZDELKIH NA TEJ SPLETNI STRANI SO SAMO ZA RAZŠIRJANJE INFORMACIJ IN IZOBRAŽEVALNE NAMENE.
Izdelki na tem spletnem mestu so namenjeni izključno in vitro raziskavam. Raziskave in vitro (latinsko: *in glass*, kar pomeni v stekleni posodi) se izvajajo zunaj človeškega telesa. Ti izdelki niso farmacevtski izdelki, Uprava ZDA za hrano in zdravila (FDA) jih ni odobrila in se ne smejo uporabljati za preprečevanje, zdravljenje ali zdravljenje katerega koli zdravstvenega stanja, bolezni ali bolezni. Zakonsko je strogo prepovedano vnašanje teh izdelkov v človeško ali živalsko telo v kakršni koli obliki.
Peptid SS-31, ki je usmerjen na mitohondrije, znan tudi kot elamipretid, je peptid z majhno molekulo in ima specifično ciljno delovanje na mitohondrije. V zadnjih letih, ko so se raziskave mehanizmov staranja poglobile, postaja vse bolj očitna kritična vloga mitohondrijske disfunkcije v procesu staranja. SS-31 s svojimi edinstvenimi lastnostmi ciljanja na mitohondrije in zmožnostjo uravnavanja delovanja mitohondrijev obeta aplikacije proti staranju.
Slika 1 Odziv dihanja in membranskega potenciala na stimulacijo ADP v izoliranih mišičnih mitohondrijih zahtevata dodatno objemko citokroma c in heksokinaze. Transportna pot ADP/ATP in vezava ELAM na ATP sintazo in ANT.
I. Pregled odnosa med mitohondriji in staranjem
Mitohondriji kot celični pogon so odgovorni za sintezo večine ATP v celici in so vključeni tudi v različne presnovne regulacije in procese prenosa signalov. S starostjo postopno upada mitohondrijsko delovanje, ki je eden ključnih označevalcev staranja. Mitohondrijska disfunkcija se kaže na več načinov, vključno s kopičenjem mutacij v mitohondrijski DNA (mtDNA), zmanjšano aktivnostjo kompleksov mitohondrijske dihalne verige, kar vodi v nezadostno proizvodnjo energije; povečana proizvodnja reaktivnih kisikovih vrst (ROS) v mitohondrijih, kar sproži poškodbe zaradi oksidativnega stresa, ki dodatno moti znotrajcelične biomolekule, kot so beljakovine, lipidi in nukleinske kisline, ter pospešuje celično staranje in smrt. Nenormalno delovanje mitohondrijev moti tudi znotrajcelično homeostazo kalcija, kar moti normalne celične fiziološke funkcije. Te spremembe medsebojno delujejo in tvorijo začaran krog, ki skupaj poganja proces staranja.
II. Mehanizem delovanja SS-31
Izboljšanje mitohondrijske presnove energije
Izboljšanje občutljivosti ADP: med staranjem se občutljivost mitohondrijev na ADP zmanjša, kar zmanjša učinkovitost sinteze ATP. Študije kažejo, da se lahko SS-31 neposredno veže na mitohondrijski transporter ADP ANT, s čimer poveča privzem ADP s strani ANT in s tem poveča občutljivost mitohondrijev na ADP. V starih mišičnih mitohondrijih je zdravljenje s SS-31 povečalo privzem ADP prek ANT, s čimer se je okrepilo mitohondrijsko dihanje pod stimulacijo ADP, povečala proizvodnja ATP in izboljšala energijska presnova v starih mišičnih mitohondrijih.
Regulacija kompleksov mitohondrijske dihalne verige: Kompleksi mitohondrijske dihalne verige so ključni sestavni deli mitohondrijske proizvodnje energije. S staranjem se aktivnost kompleksov dihalnih verig pogosto zmanjša. SS-31 lahko vzdržuje ali poveča aktivnost kompleksov dihalnih verig s stabilizacijo njihove strukturne celovitosti ali uravnavanjem izražanja sorodnih proteinov. Prejšnje študije so opazile, da se pri modelih mitohondrijske disfunkcije, povezanih s staranjem, aktivnost kompleksov dihalne verige obnovi po zdravljenju s SS-31, kar kaže na njegov pozitiven regulativni učinek na mitohondrijsko dihalno verigo.
Slika 2 Zdravljenje s SS-31 obrne fenotipe staranja srca
Zmanjšanje škode zaradi oksidativnega stresa
Zmanjšanje proizvodnje ROS: Mitohondriji so eden od primarnih virov ROS v celicah, proizvodnja ROS pa se v mitohondrijih med staranjem poveča. SS-31 lahko zmanjša proizvodnjo ROS po več poteh. Izboljša mitohondrijsko presnovo energije, zaradi česar je mitohondrijska transportna veriga elektronov učinkovitejša in zmanjša uhajanje elektronov, s čimer se zmanjša proizvodnja ROS. SS-31 lahko neposredno deluje na mitohondrijsko membrano, spremeni njene fizikalne lastnosti, zmanjša mesta oksidativne poškodbe na membrani in zavira proizvodnjo ROS. V srčnih celicah starih miši je zdravljenje s SS-31 znatno zmanjšalo mitohondrijske ravni ROS, kar kaže na njegovo učinkovitost pri zmanjševanju proizvodnje ROS.
Regulacija antioksidativnega encimskega sistema: Celice vsebujejo antioksidativni encimski sistem, vključno s superoksid dismutazo (SOD), katalazo (CAT) in glutation peroksidazo (GSH-Px), ki so odgovorne za odstranjevanje ROS. Raziskave kažejo, da lahko SS-31 poveča celično antioksidativno obrambo z uravnavanjem izražanja ali aktivnosti teh antioksidativnih encimov. V nekaterih celičnih modelih je zdravljenje s SS-31 povzročilo znatno povečanje aktivnosti SOD in GSH-Px, kar je pomagalo pri pravočasnem odstranjevanju odvečnih ROS v celicah in ublažilo poškodbe, ki jih povzroča oksidativni stres.
Ohranjanje stabilnosti mitohondrijske membrane
Vezava na fosfolipide mitohondrijske membrane: SS-31 ima edinstveno strukturo, ki mu omogoča, da se prednostno veže na področja mitohondrijske membrane, bogate s fosfatidilserinom. Fosfatidilserin je fosfolipid, specifičen za mitohondrijsko membrano in je ključen za ohranjanje strukturne in funkcionalne celovitosti mitohondrijske membrane. Med staranjem je fosfatidilserin dovzeten za oksidativne poškodbe, kar vodi do nepravilnosti v strukturi in delovanju mitohondrijske membrane. Po vezavi na fosfatidilserin lahko SS-31 zaščiti fosfatidilserin pred oksidacijo, medtem ko stabilizira strukturo mitohondrijske membrane, prepreči zmanjšanje potenciala mitohondrijske membrane in odpiranje prehodne pore mitohondrijske prepustnosti (mPTP). Poskusi in vitro so pokazali, da SS-31 učinkovito zavira z oksidativnim stresom povzročeno zmanjšanje potenciala mitohondrijske membrane in odpiranje mPTP ter tako ohranja stabilnost mitohondrijske membrane.
Uravnavanje z membrano povezanih proteinov: mitohondrijska membrana vsebuje različne proteine, ki sodelujejo pri transportu mitohondrijskega materiala, presnovi energije in procesih prenosa signala. SS-31 lahko posredno vpliva na stabilnost mitohondrijske membrane z uravnavanjem aktivnosti ali izražanja teh z membrano povezanih proteinov. Lahko uravnava delovanje napetostno odvisnih anionskih kanalov (VDAC), ki so pomembni kanalski proteini na zunanji mitohondrijski membrani in igrajo ključno vlogo pri vzdrževanju izmenjave materiala in prenosa signala med mitohondriji in citoplazmo. Regulacija VDAC s SS-31 pomaga ohranjati normalno delovanje in stabilnost mitohondrijske membrane.
III. Specifični učinki SS-31 pri preprečevanju staranja
Učinki na srčno-žilni sistem
Izboljšanje delovanja srca: srce je organ, ki potrebuje veliko energije, mitohondrijska funkcija pa je kritična za delovanje srca. Pri starih miših srce pogosto kaže težave, povezane s starostjo, kot je diastolična disfunkcija. Znanstveniki so ugotovili, da se je po 8 tednih zdravljenja s SS-31 diastolična funkcija srca starih miši znatno izboljšala. To izboljšanje je spremljala normalizacija uhajanja mitohondrijskih protonov v miokardnih celicah, zmanjšane ravni mitohondrijskih ROS, zmanjšane ravni oksidacije srčnih beljakovin in premik tiolnega redoks stanja beljakovin proti bolj zmanjšanemu stanju. SS-31 je povečal tudi raven fosforilacije cMyBP-C Ser282 v miokardnih celicah, kar je tesno povezano z izboljšano diastolično funkcijo srca.
Slika 3 Motnje učenja pri starajočih se miših, ki jih povzroča pomanjkanje spanja, so preprečili s SS31.
Zaščita ožilja: med staranjem je delovanje endotelijskih celic oslabljeno, zmanjša se elastičnost ožilja, večja je verjetnost za pojav srčno-žilnih bolezni. V modelu mikrokrvavitev, ki jih povzroča hipertenzija v možganih starih miši, ima zdravljenje s SS-31 pomembne vaskularne zaščitne učinke. Zmanjšuje nastajanje mitohondrijskih prostih radikalov, ki jih povzroča hipertenzija, blaži poškodbe žilne stene zaradi oksidativnega stresa, s čimer znatno odloži nastanek mikrokrvavitev in zmanjša njihovo pojavnost. Zato ima SS-31 pomembno vlogo pri ohranjanju normalne strukture in delovanja krvnih žil ter preprečevanju s starostjo povezanih žilnih bolezni.
Učinki na živčni sistem
Lajšanje kognitivne disfunkcije: S starostjo se delovanje živčnega sistema postopoma zmanjšuje, kognitivna disfunkcija, kot sta okvara spomina in zmanjšana sposobnost učenja, pa postaja vse bolj izrazita. Mitohondrijska disfunkcija igra ključno vlogo pri nastanku in napredovanju nevrodegenerativnih bolezni in kognitivne disfunkcije. V modelu kognitivne disfunkcije, ki jo povzroča izofluran pri starih miših, lahko SS-31 obrne mitohondrijsko disfunkcijo in reši kognitivne pomanjkljivosti, ki jih povzroči izofluran. SS-31 spodbuja regulacijo signalizacije BDNF, obrne znižano regulacijo proteinov, povezanih s sinaptično plastičnostjo, kot so sinaptofizin, PSD-95 in p-CREB, in uravnava NR2A, NR2B, CaMKIIα in CaMKIIβ, s čimer poveča sinaptično plastičnost in zaščiti kognitivno funkcijo.
Lajšanje negativnih učinkov pomanjkanja spanja: pomanjkanje spanja je pogost stresor, njegovi negativni učinki na živčni sistem pa postajajo s starostjo izrazitejši, kar vodi v kognitivno disfunkcijo in povečano tveganje za nevrodegenerativne bolezni. Pri 20-mesečnih miših so dajali SS-31 (3 mg/kg) s subkutano injekcijo vsak dan 4 zaporedne dni, s 4 urami pomanjkanja spanja v zadnjih dveh dneh. Rezultati so pokazali, da miši s pomanjkanjem spanja, zdravljene s SS-31, niso pokazale pomembne okvare učne sposobnosti, z obnovljenimi možganskimi mitohondrijskimi ravnmi ATP in proteini, ki uravnavajo sinaptično plastičnost, kot tudi z zmanjšanimi ravnmi reaktivnih kisikovih vrst (ROS) in vnetnih citokinov v hipokampusu. To nakazuje, da ima SS-31 lahko potencialne terapevtske koristi pri blaženju neželenih nevroloških učinkov kratkotrajnega pomanjkanja spanja pri starih miših.
Učinki na ledvični sistem: V ledvicah starih miši je glomeruloskleroza povezana z mitohondrijsko poškodbo v glomerulnih epitelnih celicah. Po 8 tednih zdravljenja s SS-31 pri 26-mesečnih miših je SS-31 izboljšal s starostjo povezano mitohondrijsko morfologijo in ublažil glomerulosklerozo. Natančneje, zmanjšal je izražanje markerjev staranja (p16, s staranjem povezan β-Gal), povečal gostoto apikalnih epitelijskih celic in zmanjšal izražanje markerjev aktivacije parietalnih epitelijskih celic (kolagen IV, pERK1/2 in α-aktin gladke mišice). Čeprav SS-31 ni vplival na gostoto podocitov, je zmanjšal označevalce poškodbe podocitov (desmin), izboljšal integriteto citoskeleta (sinaptofizin), spremljala pa ga je večja gostota glomerularnih endotelijskih celic (CD31). To nakazuje, da ima kratkotrajno zdravljenje s SS-31 tudi zaščitni učinek na glomerularne mitohondrije in izboljša glomerularno strukturo.
Učinki na celični ravni
Zakasnitev celičnega staranja: V celičnih poskusih je bila H₂O₂ uporabljena za induciranje s stresom povzročenega modela staranja v celicah HEK293T, čemur je sledil poseg s SS-31. Rezultati so pokazali, da je bila pozitivna stopnja SA-β-gal znatno zmanjšana v skupini SS-31, kar kaže na zmanjšanje ravni celičnega staranja. Poleg tega se je znotrajcelična intenzivnost fluorescence ROS zmanjšala, potencial mitohondrijske membrane se je povečal in ravni ATP so se povečale v skupini SS-31. Analiza proteinskega imunoblotinga je pokazala, da so bile ravni izražanja proteinov P53, P21 in acetil-p53 višje v modelni skupini v primerjavi s kontrolno skupino, medtem ko je skupina SS-31 pokazala zmanjšanje v primerjavi z modelno skupino. Nasprotno pa je bila raven izražanja beljakovine Sirt1 nižja v modelni skupini v primerjavi s kontrolno skupino, medtem ko je skupina SS-31 pokazala povečanje v primerjavi z modelno skupino. Tako lahko sklepamo, da lahko SS-31 upočasni staranje celic HEK293T z izboljšanjem mitohondrijske funkcije in uravnavanjem izražanja s staranjem povezanih beljakovin v celicah.
Zaščita pred celičnimi poškodbami, ki jih povzroči oksidativni stres: V modelu poškodb celic ARPE-19 zaradi oksidativnega stresa, ki jih povzroči H₂O₂, je zdravljenje z SS-31 znatno povečalo stopnjo preživetja celic, zmanjšalo znotrajcelične ravni ROS, zmanjšalo delež celic z zmanjšanim potencialom mitohondrijske membrane, izrazito znižalo stopnjo pozitivnosti PI (kar odraža obseg celične smrti) in znatno oslabilo uravnavanje ekspresije proteina RIP3. Ti rezultati kažejo, da ima SS-31 pomemben zaščitni učinek proti poškodbam oksidativnega stresa, ki jih povzroča H₂O₂ v celicah ARPE-19, kar lahko pomaga pri preprečevanju poškodb, povezanih s staranjem.
Zaključek
Peptid SS-31, usmerjen v mitohondrije, prispeva k preprečevanju staranja. Od njegovih večplastnih regulativnih mehanizmov na delovanje mitohondrijev do njegovih pomembnih učinkov proti staranju na različnih sistemskih in celičnih ravneh, dokazuje potencial kot pomembna strategija proti staranju.
Viri
[1] Patai R, Patel K, Csik B et al. Staranje, mitohondrijska disfunkcija in cerebralne mikrohemoragije: predklinična ocena SS-31 (elamipretid) in razvoj visoko zmogljivega slikovnega cevovoda, ki temelji na strojnem učenju, za terapevtsko presejanje cerebromikrovaskularne zaščite [J]. Geroscience, 2025.DOI:10.1007/s11357-025-01634-5.
[2] Faraon G, Kamat V, Kannan S, et al. Mitohondrijsko usmerjen peptid elamipretid (SS-31) izboljša občutljivost ADP v starih mitohondrijih s povečanjem privzema preko translokatorja adenin nukleotida (ANT)[J]. Geroscience, 2023,45(6):3529-3548.DOI:10.1007/s11357-023-00861-y.
[3] Chiao YA, Zhang H, Sweetwyne M, et al. Obnova delovanja mitohondrijev v poznem življenju obrne srčno disfunkcijo pri starih miših [J]. Elife, 2020, 9. DOI:10.7554/eLife.55513.
[1] Wu J, Dou Y, Ladiges W C. Neželene nevrološke učinke kratkotrajnega pomanjkanja spanja pri starajočih se miših preprečuje peptid SS31 [J]. Ure in spanje, 2020,2(3):325-333.DOI:10.3390/clockssleep2030024.
[4] Sweetwyne MT, Pippin JW, Eng DG, et al. Peptid, usmerjen v mitohondrije, SS-31, izboljša glomerularno arhitekturo pri miših starejših let [J]. Kidney International, 2017,91(5):1126-1145.DOI:10.1016/j.kint.2016.10.036.
[5] Wu J, Zhang M, Li H, et al. Pot BDNF je vključena v zaščitne učinke SS-31 na z izofluranom povzročene kognitivne pomanjkljivosti pri starajočih se miših [J]. Vedenjske raziskave možganov, 2016,305:115-121.DOI:10.1016/j.bbr.2016.02.036.
Izdelek je na voljo samo za raziskovalno uporabo:
