Da Cocer Peptides 
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Mitocondria-targeted peptide SS-31, cunnisciutu ancu com'è elamipretide, hè un peptide di piccula molècula cù funziunalità specifica di mitocondria-targeting. Nta l'ultimi anni, cum'è a ricerca nantu à i miccanismi di l'anziane s'hè approfondita, u rolu criticu di a disfunzione mitocondriale in u prucessu di anziane hè diventatu sempre più evidenti. SS-31, cù e so proprietà uniche di mira mitocondriale è a capacità di regulà a funzione mitocondriale, hè prumessa per l'applicazioni anti-invecchiamento.
Figura 1 A respirazione è a risposta potenziale di a membrana à l'estimulazione ADP in i mitocondri musculari isolati necessitanu citocromo c supplementu è clamp di hexokinase. A via di trasportu ADP / ATP è u ligame di ELAM à ATP Synthase è ANT.
I. Panoramica di a Relazione trà Mitocondria è Aging
A mitocondria, cum'è a putenza di a cellula, sò rispunsevuli di sintetizà a maiò parte di l'ATP in a cellula è sò ancu implicati in diversi prucessi di regulazione metabolica è di trasduzione di signali. Quandu l'età aumenta, a funzione mitocondriale diminuisce gradualmente, chì hè unu di i marcatori chjave di l'anziane. A disfunzione mitocondriale si manifesta in parechje manere, cumpresa l'accumulazione di mutazioni in l'ADN mitocondrial (mtDNA), attività ridutta di cumplessi di a catena respiratoria mitocondriale, chì porta à una pruduzzione energetica insufficiente; Aumentu di a pruduzzione di spezie reattive di l'ossigenu (ROS) da a mitocondria, inducendu dannu di stress oxidativu, chì disturba ancu e biomolecule intracellulari cum'è proteine, lipidi è acidi nucleici, accelerà l'anzianu cellulare è a morte. A funzione mitocondriale anormale disturba ancu l'omeostasi di calciu intracellulare, interferendu cù e funzioni fisiologiche cellulari normali. Questi cambiamenti interagisce cù l'altri, furmendu un ciculu viziosu chì conduce in modu cullettivu u prucessu di anziane.
II. Meccanismu di Azzione di SS-31
A migliurà u metabolismu energeticu mitocondriale
Aumenta a Sensibilità ADP: Durante l'anziane, a sensibilità mitocondriale à l'ADP diminuisce, diminuendu l'efficienza di sintesi di ATP. I studii indicanu chì SS-31 pò ligà direttamente à u trasportatore ADP mitocondriale ANT, aumentendu l'assunzione di ANT di ADP, aumentendu cusì a sensibilità mitocondriale à ADP. In i mitocondri musculari invecchiati, u trattamentu SS-31 hà aumentatu l'assorbimentu di ADP via ANT, rinfurzendu cusì a respirazione mitocondriale sottu stimulazione ADP, aumentendu a produzzione di ATP, è migliurà u metabolismu energeticu in i mitocondri musculi in età.
Regulamentu di i cumplessi di a catena respiratoria mitocondriale: i cumplessi di a catena respiratoria mitocondriale sò cumpunenti chjave di a produzzione di energia mitocondriale. Durante l'anziane, l'attività di i cumplessi di a catena respiratoria spessu diminuite. SS-31 pò mantene o rinfurzà l'attività di i cumplessi di a catena respiratoria stabilizendu a so integrità strutturale o regulendu l'espressione di proteine in relazione. Studi precedenti anu osservatu chì in i mudelli di disfunzioni mitocondriali in l'anziane, l'attività di i cumplessi di a catena respiratoria hè restaurata dopu à u trattamentu SS-31, chì suggerenu u so effettu regulatori pusitivu nantu à a catena respiratoria mitocondriale.
Figura 2 Trattamentu SS-31 inverte i fenotipi di anziane cardiaca
Reduce u dannu di u stress oxidativu
Riduzzione di a produzzione di ROS: A mitocondria hè una di e fonti primarie di ROS in e cellule, è a produzzione di ROS aumenta in a mitocondria durante l'anziane. SS-31 pò riduce a produzzione di ROS attraversu parechje strade. Migliora u metabolismu di l'energia mitocondriale, facendu a catena di trasportu di l'elettroni mitocondriali più efficiente è riducendu a fuga di l'elettroni, riducendu cusì a produzzione di ROS. SS-31 pò agisce direttamente nantu à a membrana mitocondriale, alterendu e so proprietà fisiche, riducendu i siti di danni oxidativi nantu à a membrana, è inibendu a produzzione di ROS. In e cellule cardiache da i topi anziani, u trattamentu cù SS-31 hà riduciutu significativamente i livelli di ROS mitocondriali, chì indicanu a so efficacità à riduce a produzzione di ROS.
Regulamentu di u sistema enzimaticu antioxidante: E cellule cuntenenu un sistema enzimaticu antioxidante, cumprese superoxide dismutase (SOD), catalase (CAT) è glutathione peroxidase (GSH-Px), chì sò rispunsevuli di scavenging ROS. A ricerca suggerisce chì SS-31 pò rinfurzà e capacità di difesa di l'antioxidante cellulare per regula l'espressione o l'attività di sti enzimi antioxidanti. In certi mudelli cellulari, u trattamentu cù SS-31 hà risultatu in un aumentu significativu di l'attività di SOD è GSH-Px, aiutendu à l'eliminazione puntuale di l'excedente di ROS in e cellule è alleviendu u dannu induvatu da u stress oxidativu.
Mantene a stabilità di a membrana mitocondriale
Ubligatoriu à i fosfolipidi di a membrana mitocondriale: SS-31 hà una struttura unica chì li permette di ligà preferenzialmente à e regioni di a membrana mitocondriale ricca in fosfatidilserina. A fosfatidilserina hè un fosfolipidu specificu à a membrana mitocondriale è hè cruciale per mantene l'integrità strutturale è funziunale di a membrana mitocondriale. Durante l'anziane, a fosfatidilserina hè suscettibile à u dannu oxidativu, chì porta à anormalità in a struttura è a funzione di a membrana mitocondriale. Dopu à u ligame à a fosfatidilserina, SS-31 pò prutege a fosfatidilserina da l'ossidazione mentre stabilizza a struttura di a membrana mitocondriale, impediscendu una diminuzione di u putenziale di a membrana mitocondriale è l'apertura di u poru di transizione di permeabilità mitocondriale (mPTP). Esperimenti in vitro anu dimustratu chì SS-31 inibisce in modu efficace a diminuzione indutta da u stress oxidativu in u putenziale di a membrana mitocondriale è l'apertura di mPTP, mantenendu cusì a stabilità di a membrana mitocondriale.
Regulamentu di e proteine associate à a membrana: a membrana mitocondriale cuntene diverse proteini implicati in u trasportu di materiale mitocondriale, u metabolismu energeticu è i prucessi di trasduzione di signali. SS-31 pò influenzà indirettamente a stabilità di a membrana mitocondriale regulendu l'attività o l'espressione di sti proteini associati à a membrana. Puderà regulà a funzione di i canali anioni dipindenti di voltage (VDAC), chì sò proteine di canali impurtanti nantu à a membrana mitocondriale esterna è ghjucanu un rolu chjave in u mantenimentu di u scambiu di materiale è a trasmissione di signali trà a mitocondria è u citoplasma. A regulazione di SS-31 di VDAC aiuta à mantene a funzione normale è a stabilità di a membrana mitocondriale.
III. Effetti specifichi di SS-31 in anti-aging
Effetti nantu à u sistema cardiovascular
A migliurà a funzione cardiaca: U cori hè un urganu d'alta demanda d'energia, è a funzione mitocondriale hè critica per a funzione cardiaca. In i topi invechjati, u core spessu mostra prublemi di età, cum'è a disfunzione diastolica. I scientisti anu truvatu chì dopu à 8 settimane di trattamentu SS-31, a funzione diastolica di i cori di i topi anziani hè stata significativamente migliurata. Questa migliione hè stata accumpagnata da a normalizazione di a fuga di protoni mitocondriali in e cellule miocardiche, i livelli ridotti di ROS mitocondriali, a diminuzione di i livelli di oxidazione di a proteina cardiaca, è un cambiamentu in u statu redox tiol di e proteine versu un statu più ridottu. SS-31 hà ancu aumentatu u livellu di fosforilazione di cMyBP-C Ser282 in e cellule miocardiche, chì hè strettamente assuciatu cù a funzione diastolica cardiaca mejorata.
Figura 3 L'incapacità di l'apprendimentu in i topi anziane indotti da a privazione di u sonnu hè statu impeditu cù SS31.
Prutezzione vascular: Durante l'anziane, a funzione di e cellule endoteliali hè deteriorata, l'elasticità vascular diminuite, è e malatie cardiovascular sò più probabili di accade. In un mudellu di microbleeding indotta da ipertensione in u cervellu di i topi anziani, u trattamentu cù SS-31 mostra effetti protettivi vascular significativi. Reduce a produzzione di radicali liberi mitocondriali indotta da l'ipertensione, allevia u dannu di l'estressu oxidativu à u muru vascular, ritardandu cusì significativamente l'iniziu di microbleeding è riducendu a so incidenza. Dunque, SS-31 ghjoca un rolu impurtante in u mantenimentu di a struttura normale è a funzione di i vini sanguini è a prevenzione di e malatie vasculari di età.
Effetti nantu à u sistema nervu
Alleviazione di a disfunzione cognitiva: Cum'è l'età aumenta, a funzione di u sistema nervoso diminuisce gradualmente, è a disfunzione cognitiva, cum'è a perdita di memoria è a capacità di apprendimentu ridotta diventa sempre più prominente. A disfunzione mitocondriale ghjoca un rolu cruciale in l'iniziu è a progressione di e malatie neurodegenerative è a disfunzione cognitiva. In un mudellu di disfunzione cognitiva indotta da l'isoflurane in i topi anziani, SS-31 pò invertisce a disfunzione mitocondriale, salvà i deficit cognitivi indotti da isoflurane. SS-31 prumove a regulazione di a signalazione BDNF, inverte a downregulation di e proteine relatate à a plasticità sinaptica cum'è synaptophysin, PSD-95 è p-CREB, è upregulates NR2A, NR2B, CaMKIIα è CaMKIIβ, rinfurzendu cusì a plasticità sinaptica è prutegge a funzione cognitiva.
Alleviazione di l'effetti negativi di a privazione di u sonnu: a privazione di u sonnu hè un stressor cumuni, è i so effetti negativi nantu à u sistema nervuu diventanu più pronunzianu cù l'età, chì portanu à a disfunzione cognitiva è u risicu aumentatu di malatie neurodegenerative. In i topi di età di 20 mesi, SS-31 (3 mg / kg) hè stata amministrata via iniezione sottucutanea ogni ghjornu per 4 ghjorni consecutivi, cù 4 ore di privazione di u sonnu in l'ultimi dui ghjorni. I risultati anu dimustratu chì i topi privati di u sonnu trattati cù SS-31 ùn mostravanu alcuna perdita significativa in a capacità di apprendimentu, cù livelli di ATP mitocondriali di u cervellu restaurati è proteine regulatori di plasticità sinaptica, è ancu livelli ridotti di spezie di ossigenu reattivu (ROS) è citochine inflamatorii in l'ippocampu. Questu suggerisce chì SS-31 pò avè un potenziale benefiziu terapeuticu in a mitigazione di l'effetti neurologichi avversi di a privazione di u sonnu à breve termine in i topi anziani.
Effetti nantu à u sistema renale: In i rini di i topi anziani, a glomerulosclerosi hè assuciata cù danni mitocondriali in e cellule epiteliali glomerulari. Dopu à 8 settimane di trattamentu SS-31 in topi di 26 mesi d'età, SS-31 hà migliuratu a morfologia mitocondriale ligata à l'età è allevia a glomerulosclerosis. In particulare, hà riduciutu l'espressione di marcatori di l'anzianu (p16, β-Gal assuciatu à l'invechjamentu), hà aumentatu a densità di e cellule epiteliali apicali, è diminuite l'espressione di marcatori di l'attivazione di e cellule epiteliali parietali (collagen IV, pERK1/2, è α-actina musculus liscia). Ancu se SS-31 ùn hà micca affettatu a densità di podociti, hà riduciutu i marcatori di dannu di podociti (desmin), hà migliuratu l'integrità citoscheletrica (sinaptofisina), è era accumpagnatu da una densità di cellule endoteliali glomerulari più altu (CD31). Questu suggerisce chì u trattamentu SS-31 di corta durazione hà ancu un effettu protettivu nantu à a mitocondria glomerulare è migliurà a struttura glomerulare.
Effetti à u livellu cellulare
Ritardamentu di l'invechjamentu cellulare: In l'esperimenti di e cellule, H₂O₂ hè stata utilizata per induce un mudellu di invechjamentu induvatu da stress in cellule HEK293T, seguitu da intervenzione cù SS-31. I risultati dimustranu chì a tarifa positiva SA-β-gal hè stata significativamente ridutta in u gruppu SS-31, chì indica una diminuzione di i livelli di anziane cellulare. Inoltre, l'intensità di fluorescenza intracellulare di ROS diminuì, u putenziale di a membrana mitocondriale aumentava, è i livelli di ATP anu aumentatu in u gruppu SS-31. L'analisi di l'immunoblotting di a proteina hà revelatu chì i livelli di espressione di e proteine P53, P21 è Acetyl-p53 eranu più altu in u gruppu mudellu cumparatu cù u gruppu di cuntrollu, mentre chì u gruppu SS-31 hà dimustratu una diminuzione cumparatu cù u gruppu mudellu. À u cuntrariu, u nivellu d'espressione di a proteina Sirt1 era più bassu in u gruppu mudellu cumparatu cù u gruppu di cuntrollu, mentri u gruppu SS-31 hà dimustratu un aumentu cumparatu cù u gruppu mudellu. Cusì, si pò cuncludi chì SS-31 pò ritardà l'invechjamentu di e cellule HEK293T migliurà a funzione mitocondriale è regulendu l'espressione di proteine invechjate in e cellule.
Prutezzione contr'à i danni cellulari indotti da stress ossidativu: In u mudellu di dannu da stress ossidativu indottu da H₂O₂ di e cellule ARPE-19, u trattamentu cù SS-31 hà aumentatu significativamente a rata di sopravvivenza cellulare, riduzzione di i livelli intracellulari di ROS, diminuite a proporzione di cellule cun potenziale di membrana mitocondriale ridutta, abbassendu marcatamente a positività PI, riducendu significativamente a rata di positività di PI è riducendu significativamente a rata di morte cellulare. Espressione di a proteina RIP3. Questi risultati indicanu chì SS-31 hà un effettu protettivu significativu contr'à u dannu di stress oxidativu indottu da H₂O₂ in e cellule ARPE-19, chì pò aiutà à contru à i danni legati à l'età.
Cunclusioni
U peptide mitocondriale SS-31 cuntribuisce à l'anti-aging. Da i so meccanismi regulatori multifacetti nantu à a funzione mitocondriale à i so significativi effetti anti-invecchiamento à diversi livelli sistemici è cellulari, dimostra u putenziale cum'è una strategia anti-aging impurtante.
Fonti
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