Por Cocer Peptides 
hace 1 mes
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El péptido SS-31 dirigido a las mitocondrias, también conocido como elamipretida, es un péptido de molécula pequeña con una funcionalidad específica dirigida a las mitocondrias. En los últimos años, a medida que se ha profundizado la investigación sobre los mecanismos del envejecimiento, el papel fundamental de la disfunción mitocondrial en el proceso de envejecimiento se ha vuelto cada vez más evidente. SS-31, con sus propiedades únicas de orientación mitocondrial y su capacidad para regular la función mitocondrial, es prometedor para aplicaciones antienvejecimiento.
Figura 1 La respiración y la respuesta potencial de membrana a la estimulación con ADP en mitocondrias musculares aisladas requieren citocromo c suplementario y abrazadera de hexoquinasa. Vía de transporte de ADP/ATP y unión de ELAM a ATP sintasa y ANT.
I. Descripción general de la relación entre las mitocondrias y el envejecimiento
Las mitocondrias, como centro energético de la célula, son responsables de sintetizar la mayor parte del ATP dentro de la célula y también participan en diversos procesos de regulación metabólica y transducción de señales. A medida que aumenta la edad, la función mitocondrial disminuye gradualmente, que es uno de los marcadores clave del envejecimiento. La disfunción mitocondrial se manifiesta de múltiples maneras, incluida la acumulación de mutaciones en el ADN mitocondrial (ADNmt), la reducción de la actividad de los complejos de la cadena respiratoria mitocondrial, lo que conduce a una producción insuficiente de energía; aumento de la producción de especies reactivas de oxígeno (ROS) por parte de las mitocondrias, lo que desencadena daño por estrés oxidativo, que altera aún más las biomoléculas intracelulares como proteínas, lípidos y ácidos nucleicos, acelerando el envejecimiento y la muerte celular. La función mitocondrial anormal también altera la homeostasis del calcio intracelular, interfiriendo con las funciones fisiológicas celulares normales. Estos cambios interactúan entre sí, formando un círculo vicioso que impulsa colectivamente el proceso de envejecimiento.
II. Mecanismo de acción del SS-31
Mejora del metabolismo energético mitocondrial
Mejora de la sensibilidad al ADP: durante el envejecimiento, la sensibilidad mitocondrial al ADP disminuye, lo que afecta la eficiencia de la síntesis de ATP. Los estudios indican que SS-31 puede unirse directamente al transportador mitocondrial de ADP ANT, aumentando la absorción de ADP por parte de ANT, mejorando así la sensibilidad mitocondrial al ADP. En las mitocondrias de los músculos envejecidos, el tratamiento con SS-31 aumentó la captación de ADP a través de ANT, mejorando así la respiración mitocondrial bajo estimulación con ADP, aumentando la producción de ATP y mejorando el metabolismo energético en las mitocondrias de los músculos envejecidos.
Regulación de los complejos de la cadena respiratoria mitocondrial: Los complejos de la cadena respiratoria mitocondrial son componentes clave de la producción de energía mitocondrial. Durante el envejecimiento, la actividad de los complejos de la cadena respiratoria suele disminuir. SS-31 puede mantener o mejorar la actividad de los complejos de la cadena respiratoria estabilizando su integridad estructural o regulando la expresión de proteínas relacionadas. Estudios anteriores han observado que en modelos de disfunción mitocondrial relacionada con el envejecimiento, la actividad de los complejos de la cadena respiratoria se restablece después del tratamiento con SS-31, lo que sugiere su efecto regulador positivo sobre la cadena respiratoria mitocondrial.
Figura 2 El tratamiento con SS-31 revierte los fenotipos del envejecimiento cardíaco
Reducir el daño del estrés oxidativo
Reducir la producción de ROS: las mitocondrias son una de las principales fuentes de ROS dentro de las células y la producción de ROS aumenta en las mitocondrias durante el envejecimiento. SS-31 puede reducir la producción de ROS a través de múltiples vías. Mejora el metabolismo energético mitocondrial, haciendo que la cadena de transporte de electrones mitocondrial sea más eficiente y reduciendo la fuga de electrones, reduciendo así la producción de ROS. SS-31 puede actuar directamente sobre la membrana mitocondrial, alterando sus propiedades físicas, reduciendo los sitios de daño oxidativo en la membrana e inhibiendo la producción de ROS. En células cardíacas de ratones de edad avanzada, el tratamiento con SS-31 redujo significativamente los niveles de ROS mitocondriales, lo que indica su eficacia para reducir la producción de ROS.
Regulación del sistema enzimático antioxidante: las células contienen un sistema enzimático antioxidante, que incluye superóxido dismutasa (SOD), catalasa (CAT) y glutatión peroxidasa (GSH-Px), que son responsables de eliminar las ROS. La investigación sugiere que SS-31 puede mejorar las capacidades de defensa antioxidante celular al regular positivamente la expresión o actividad de estas enzimas antioxidantes. En ciertos modelos celulares, el tratamiento con SS-31 resultó en un aumento significativo en la actividad de SOD y GSH-Px, lo que ayudó a eliminar oportunamente el exceso de ROS dentro de las células y alivió el daño inducido por el estrés oxidativo.
Mantener la estabilidad de la membrana mitocondrial.
Unión a fosfolípidos de la membrana mitocondrial: SS-31 tiene una estructura única que le permite unirse preferentemente a regiones de la membrana mitocondrial ricas en fosfatidilserina. La fosfatidilserina es un fosfolípido específico de la membrana mitocondrial y es crucial para mantener la integridad estructural y funcional de la membrana mitocondrial. Durante el envejecimiento, la fosfatidilserina es susceptible al daño oxidativo, lo que provoca anomalías en la estructura y función de la membrana mitocondrial. Después de unirse a la fosfatidilserina, SS-31 puede proteger la fosfatidilserina de la oxidación mientras estabiliza la estructura de la membrana mitocondrial, evitando una disminución en el potencial de la membrana mitocondrial y la apertura del poro de transición de permeabilidad mitocondrial (mPTP). Los experimentos in vitro han demostrado que SS-31 inhibe eficazmente las disminuciones inducidas por el estrés oxidativo en el potencial de la membrana mitocondrial y la apertura de mPTP, manteniendo así la estabilidad de la membrana mitocondrial.
Regulación de proteínas asociadas a la membrana: la membrana mitocondrial contiene varias proteínas involucradas en el transporte de material mitocondrial, el metabolismo energético y los procesos de transducción de señales. SS-31 puede influir indirectamente en la estabilidad de la membrana mitocondrial al regular la actividad o expresión de estas proteínas asociadas a la membrana. Puede regular la función de los canales aniónicos dependientes de voltaje (VDAC), que son proteínas de canal importantes en la membrana mitocondrial externa y desempeñan un papel clave en el mantenimiento del intercambio de materiales y la transmisión de señales entre las mitocondrias y el citoplasma. La regulación de VDAC por parte de SS-31 ayuda a mantener la función y la estabilidad normales de la membrana mitocondrial.
III. Efectos específicos del SS-31 en el antienvejecimiento.
Efectos sobre el sistema cardiovascular.
Mejora de la función cardíaca: el corazón es un órgano con una alta demanda de energía y la función mitocondrial es fundamental para la función cardíaca. En ratones de edad avanzada, el corazón a menudo presenta problemas relacionados con la edad, como disfunción diastólica. Los científicos han descubierto que después de 8 semanas de tratamiento con SS-31, la función diastólica del corazón de ratones ancianos mejoró significativamente. Esta mejora estuvo acompañada por la normalización de la fuga de protones mitocondriales en las células del miocardio, niveles reducidos de ROS mitocondriales, disminución de los niveles de oxidación de proteínas cardíacas y un cambio en el estado redox de tiol de las proteínas hacia un estado más reducido. SS-31 también aumentó el nivel de fosforilación de cMyBP-C Ser282 en las células del miocardio, lo que está estrechamente asociado con una mejor función diastólica cardíaca.
Figura 3 El deterioro del aprendizaje en ratones envejecidos inducido por la privación del sueño se evitó con SS31.
Protección vascular: durante el envejecimiento, la función de las células endoteliales se deteriora, la elasticidad vascular disminuye y es más probable que se produzcan enfermedades cardiovasculares. En un modelo de microsangrado inducido por hipertensión en el cerebro de ratones ancianos, el tratamiento con SS-31 exhibe importantes efectos protectores vasculares. Reduce la producción de radicales libres mitocondriales inducida por la hipertensión, alivia el daño del estrés oxidativo en la pared vascular, retrasando significativamente la aparición de microsangrados y reduciendo su incidencia. Por lo tanto, SS-31 juega un papel importante en el mantenimiento de la estructura y función normales de los vasos sanguíneos y en la prevención de enfermedades vasculares relacionadas con la edad.
Efectos sobre el sistema nervioso.
Aliviar la disfunción cognitiva: a medida que aumenta la edad, la función del sistema nervioso disminuye gradualmente y las disfunciones cognitivas, como el deterioro de la memoria y la reducción de la capacidad de aprendizaje, se vuelven cada vez más prominentes. La disfunción mitocondrial juega un papel crucial en la aparición y progresión de enfermedades neurodegenerativas y disfunción cognitiva. En un modelo de disfunción cognitiva inducida por isoflurano en ratones ancianos, SS-31 puede revertir la disfunción mitocondrial y rescatar los déficits cognitivos inducidos por isoflurano. SS-31 promueve la regulación de la señalización de BDNF, invierte la regulación negativa de proteínas relacionadas con la plasticidad sináptica, como la sinaptofisina, PSD-95 y p-CREB, y regula positivamente NR2A, NR2B, CaMKIIα y CaMKIIβ, mejorando así la plasticidad sináptica y protegiendo la función cognitiva.
Aliviar los efectos negativos de la falta de sueño: la falta de sueño es un factor estresante común y sus efectos negativos en el sistema nervioso se vuelven más pronunciados con la edad, lo que conduce a disfunción cognitiva y a un mayor riesgo de enfermedades neurodegenerativas. En ratones de 20 meses de edad, se administró SS-31 (3 mg/kg) mediante inyección subcutánea diariamente durante 4 días consecutivos, con 4 horas de privación de sueño en los últimos dos días. Los resultados mostraron que los ratones privados de sueño tratados con SS-31 no mostraron un deterioro significativo en la capacidad de aprendizaje, con niveles restaurados de ATP mitocondrial cerebral y proteínas reguladoras de la plasticidad sináptica, así como niveles reducidos de especies reactivas de oxígeno (ROS) y citoquinas inflamatorias en el hipocampo. Esto sugiere que SS-31 puede tener beneficios terapéuticos potenciales para mitigar los efectos neurológicos adversos de la privación de sueño a corto plazo en ratones de edad avanzada.
Efectos sobre el sistema renal: en los riñones de ratones ancianos, la glomeruloesclerosis se asocia con daño mitocondrial en las células epiteliales glomerulares. Después de 8 semanas de tratamiento con SS-31 en ratones de 26 meses de edad, SS-31 mejoró la morfología mitocondrial relacionada con la edad y alivió la glomeruloesclerosis. Específicamente, redujo la expresión de marcadores de envejecimiento (p16, β-Gal asociada al envejecimiento), aumentó la densidad de las células epiteliales apicales y disminuyó la expresión de marcadores de activación de las células epiteliales parietales (colágeno IV, pERK1/2 y actina del músculo liso α). Aunque SS-31 no afectó la densidad de los podocitos, redujo los marcadores de daño de los podocitos (desmina), mejoró la integridad del citoesqueleto (sinaptofisina) y estuvo acompañado de una mayor densidad de células endoteliales glomerulares (CD31). Esto sugiere que el tratamiento a corto plazo con SS-31 también tiene un efecto protector sobre las mitocondrias glomerulares y mejora la estructura glomerular.
Efectos a nivel celular
Retrasar el envejecimiento celular: en experimentos celulares, se utilizó H₂O₂ para inducir un modelo de envejecimiento inducido por estrés en células HEK293T, seguido de una intervención con SS-31. Los resultados mostraron que la tasa positiva de SA-β-gal se redujo significativamente en el grupo SS-31, lo que indica una disminución en los niveles de envejecimiento celular. Además, la intensidad de la fluorescencia de ROS intracelular disminuyó, el potencial de membrana mitocondrial aumentó y los niveles de ATP aumentaron en el grupo SS-31. El análisis de inmunotransferencia de proteínas reveló que los niveles de expresión de las proteínas P53, P21 y Acetil-p53 fueron mayores en el grupo modelo en comparación con el grupo de control, mientras que el grupo SS-31 mostró una disminución en comparación con el grupo modelo. Por el contrario, el nivel de expresión de la proteína Sirt1 fue menor en el grupo modelo en comparación con el grupo de control, mientras que el grupo SS-31 mostró un aumento en comparación con el grupo modelo. Por tanto, se puede concluir que SS-31 puede retrasar el envejecimiento de las células HEK293T mejorando la función mitocondrial y regulando la expresión de proteínas relacionadas con el envejecimiento dentro de las células.
Protección contra el daño celular inducido por el estrés oxidativo: en el modelo de daño por estrés oxidativo inducido por H₂O₂ de las células ARPE-19, el tratamiento con SS-31 aumentó significativamente la tasa de supervivencia celular, redujo los niveles de ROS intracelulares, disminuyó la proporción de células con potencial de membrana mitocondrial reducido, redujo notablemente la tasa de positividad de PI (lo que refleja el grado de muerte celular) y atenuó significativamente la regulación positiva de la expresión de la proteína RIP3. Estos resultados indican que SS-31 tiene un efecto protector significativo contra el daño por estrés oxidativo inducido por H₂O₂ en las células ARPE-19, lo que puede ayudar a contrarrestar el daño relacionado con la edad.
Conclusión
El péptido SS-31, dirigido a las mitocondrias, contribuye al antienvejecimiento. Desde sus mecanismos reguladores multifacéticos sobre la función mitocondrial hasta sus importantes efectos antienvejecimiento en diversos niveles sistémicos y celulares, demuestra potencial como una importante estrategia antienvejecimiento.
Fuentes
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