Oleh Cocer Peptida 
1 bulan yang lalu
SEMUA ARTIKEL DAN INFORMASI PRODUK YANG DISEDIAKAN DALAM WEBSITE INI SEPENUHNYA UNTUK PENYEBARAN INFORMASI DAN TUJUAN PENDIDIKAN.
Produk yang disediakan di situs ini ditujukan khusus untuk penelitian in vitro. Penelitian in vitro (bahasa Latin: *in glass*, artinya barang pecah belah) dilakukan di luar tubuh manusia. Produk-produk ini bukan obat-obatan, belum disetujui oleh Badan Pengawas Obat dan Makanan AS (FDA), dan tidak boleh digunakan untuk mencegah, mengobati, atau menyembuhkan kondisi medis, penyakit, atau penyakit apa pun. Dilarang keras oleh hukum untuk memasukkan produk ini ke dalam tubuh manusia atau hewan dalam bentuk apapun.
Peptida bertarget mitokondria SS-31, juga dikenal sebagai elamipretide, adalah peptida molekul kecil dengan fungsi penargetan mitokondria spesifik. Dalam beberapa tahun terakhir, seiring dengan semakin mendalamnya penelitian tentang mekanisme penuaan, peran penting disfungsi mitokondria dalam proses penuaan menjadi semakin jelas. SS-31, dengan sifat penargetan mitokondria yang unik dan kemampuan untuk mengatur fungsi mitokondria, menjanjikan aplikasi anti-penuaan.
Gambar 1 Respon potensial respirasi dan membran terhadap stimulasi ADP pada mitokondria otot terisolasi memerlukan tambahan sitokrom c dan penjepit heksokinase. Jalur transpor ADP/ATP dan pengikatan ELAM ke ATP Sintase dan ANT.
I. Gambaran Umum Hubungan Antara Mitokondria dan Penuaan
Mitokondria, sebagai pembangkit tenaga listrik sel, bertanggung jawab untuk mensintesis sebagian besar ATP di dalam sel dan juga terlibat dalam berbagai regulasi metabolisme dan proses transduksi sinyal. Seiring bertambahnya usia, fungsi mitokondria secara bertahap menurun, yang merupakan salah satu penanda utama penuaan. Disfungsi mitokondria bermanifestasi dalam berbagai cara, termasuk akumulasi mutasi pada DNA mitokondria (mtDNA), berkurangnya aktivitas kompleks rantai pernapasan mitokondria, yang menyebabkan produksi energi tidak mencukupi; peningkatan produksi spesies oksigen reaktif (ROS) oleh mitokondria, memicu kerusakan stres oksidatif, yang selanjutnya mengganggu biomolekul intraseluler seperti protein, lipid, dan asam nukleat, sehingga mempercepat penuaan dan kematian sel. Fungsi mitokondria yang tidak normal juga mengganggu homeostasis kalsium intraseluler, mengganggu fungsi fisiologis seluler normal. Perubahan-perubahan ini berinteraksi satu sama lain, membentuk lingkaran setan yang secara kolektif mendorong proses penuaan.
II. Mekanisme Aksi SS-31
Meningkatkan Metabolisme Energi Mitokondria
Meningkatkan Sensitivitas ADP: Selama penuaan, sensitivitas mitokondria terhadap ADP menurun, sehingga mengganggu efisiensi sintesis ATP. Studi menunjukkan bahwa SS-31 dapat langsung berikatan dengan transporter ADP mitokondria ANT, meningkatkan penyerapan ADP oleh ANT, sehingga meningkatkan sensitivitas mitokondria terhadap ADP. Pada mitokondria otot yang menua, pengobatan SS-31 meningkatkan penyerapan ADP melalui ANT, sehingga meningkatkan respirasi mitokondria di bawah stimulasi ADP, meningkatkan produksi ATP, dan meningkatkan metabolisme energi pada mitokondria otot yang menua.
Regulasi kompleks rantai pernapasan mitokondria: Kompleks rantai pernapasan mitokondria adalah komponen kunci produksi energi mitokondria. Selama penuaan, aktivitas kompleks rantai pernapasan seringkali menurun. SS-31 dapat mempertahankan atau meningkatkan aktivitas kompleks rantai pernapasan dengan menstabilkan integritas strukturalnya atau mengatur ekspresi protein terkait. Penelitian sebelumnya telah mengamati bahwa dalam model disfungsi mitokondria terkait penuaan, aktivitas kompleks rantai pernapasan dipulihkan setelah pengobatan SS-31, menunjukkan efek regulasi positif pada rantai pernapasan mitokondria.
Gambar 2 Pengobatan SS-31 membalikkan fenotip penuaan jantung
Mengurangi kerusakan stres oksidatif
Mengurangi produksi ROS: Mitokondria adalah salah satu sumber utama ROS di dalam sel, dan produksi ROS meningkat di mitokondria selama penuaan. SS-31 dapat mengurangi produksi ROS melalui berbagai jalur. Ini meningkatkan metabolisme energi mitokondria, membuat rantai transpor elektron mitokondria lebih efisien dan mengurangi kebocoran elektron, sehingga menurunkan produksi ROS. SS-31 dapat langsung bekerja pada membran mitokondria, mengubah sifat fisiknya, mengurangi lokasi kerusakan oksidatif pada membran, dan menghambat produksi ROS. Pada sel jantung dari tikus tua, pengobatan dengan SS-31 secara signifikan mengurangi tingkat ROS mitokondria, yang menunjukkan kemanjurannya dalam mengurangi produksi ROS.
Pengaturan sistem enzim antioksidan: Sel mengandung sistem enzim antioksidan, termasuk superoksida dismutase (SOD), katalase (CAT), dan glutathione peroksidase (GSH-Px), yang bertanggung jawab untuk membersihkan ROS. Penelitian menunjukkan bahwa SS-31 dapat meningkatkan kemampuan pertahanan antioksidan seluler dengan meningkatkan regulasi ekspresi atau aktivitas enzim antioksidan ini. Dalam model seluler tertentu, pengobatan dengan SS-31 menghasilkan peningkatan aktivitas SOD dan GSH-Px yang signifikan, membantu pembersihan kelebihan ROS dalam sel secara tepat waktu dan mengurangi kerusakan akibat stres oksidatif.
Menjaga stabilitas membran mitokondria
Mengikat fosfolipid membran mitokondria: SS-31 memiliki struktur unik yang memungkinkannya berikatan secara istimewa dengan daerah membran mitokondria yang kaya akan fosfatidilserin. Fosfatidilserin adalah fosfolipid khusus untuk membran mitokondria dan sangat penting untuk menjaga integritas struktural dan fungsional membran mitokondria. Selama penuaan, fosfatidilserin rentan terhadap kerusakan oksidatif, yang menyebabkan kelainan pada struktur dan fungsi membran mitokondria. Setelah berikatan dengan fosfatidilserin, SS-31 dapat melindungi fosfatidilserin dari oksidasi sekaligus menstabilkan struktur membran mitokondria, mencegah penurunan potensi membran mitokondria dan terbukanya pori transisi permeabilitas mitokondria (mPTP). Eksperimen in vitro telah menunjukkan bahwa SS-31 secara efektif menghambat penurunan potensi membran mitokondria dan pembukaan mPTP yang disebabkan oleh stres oksidatif, sehingga menjaga stabilitas membran mitokondria.
Regulasi protein terkait membran: Membran mitokondria mengandung berbagai protein yang terlibat dalam transportasi material mitokondria, metabolisme energi, dan proses transduksi sinyal. SS-31 secara tidak langsung dapat mempengaruhi stabilitas membran mitokondria dengan mengatur aktivitas atau ekspresi protein terkait membran ini. Ini dapat mengatur fungsi saluran anion yang bergantung pada tegangan (VDAC), yang merupakan protein saluran penting pada membran luar mitokondria dan memainkan peran kunci dalam menjaga pertukaran bahan dan transmisi sinyal antara mitokondria dan sitoplasma. Regulasi SS-31 terhadap VDAC membantu menjaga fungsi dan stabilitas membran mitokondria normal.
AKU AKU AKU. Efek spesifik SS-31 dalam anti penuaan
Efek pada sistem kardiovaskular
Meningkatkan fungsi jantung: Jantung adalah organ yang membutuhkan energi tinggi, dan fungsi mitokondria sangat penting untuk fungsi jantung. Pada tikus tua, jantung sering kali menunjukkan masalah terkait usia seperti disfungsi diastolik. Para ilmuwan telah menemukan bahwa setelah 8 minggu pengobatan SS-31, fungsi diastolik jantung tikus tua meningkat secara signifikan. Peningkatan ini disertai dengan normalisasi kebocoran proton mitokondria pada sel miokard, penurunan kadar ROS mitokondria, penurunan kadar oksidasi protein jantung, dan pergeseran keadaan redoks tiol protein ke keadaan yang lebih tereduksi. SS-31 juga meningkatkan tingkat fosforilasi cMyBP-C Ser282 dalam sel miokard, yang berkaitan erat dengan peningkatan fungsi diastolik jantung.
Gambar 3 Gangguan belajar pada tikus tua yang disebabkan oleh kurang tidur dapat dicegah dengan SS31.
Perlindungan pembuluh darah: Selama penuaan, fungsi sel endotel terganggu, elastisitas pembuluh darah menurun, dan penyakit kardiovaskular lebih mungkin terjadi. Dalam model microbleeding yang diinduksi hipertensi pada otak tikus tua, pengobatan dengan SS-31 menunjukkan efek perlindungan pembuluh darah yang signifikan. Ini mengurangi produksi radikal bebas mitokondria yang disebabkan oleh hipertensi, mengurangi kerusakan stres oksidatif pada dinding pembuluh darah, sehingga secara signifikan menunda timbulnya perdarahan mikro dan mengurangi kejadiannya. Oleh karena itu, SS-31 berperan penting dalam menjaga struktur dan fungsi normal pembuluh darah serta mencegah penyakit pembuluh darah terkait usia.
Efek pada sistem saraf
Mengurangi disfungsi kognitif: Seiring bertambahnya usia, fungsi sistem saraf secara bertahap menurun, dan disfungsi kognitif seperti gangguan memori dan berkurangnya kemampuan belajar menjadi semakin menonjol. Disfungsi mitokondria memainkan peran penting dalam permulaan dan perkembangan penyakit neurodegeneratif dan disfungsi kognitif. Dalam model disfungsi kognitif yang disebabkan oleh isofluran pada tikus tua, SS-31 dapat membalikkan disfungsi mitokondria, menyelamatkan defisit kognitif yang disebabkan oleh isofluran. SS-31 mendorong regulasi pensinyalan BDNF, membalikkan downregulasi protein terkait plastisitas sinaptik seperti synaptophysin, PSD-95, dan p-CREB, dan meningkatkan regulasi NR2A, NR2B, CaMKIIα, dan CaMKIIβ, sehingga meningkatkan plastisitas sinaptik dan melindungi fungsi kognitif.
Mengurangi dampak negatif dari kurang tidur: Kurang tidur adalah penyebab stres yang umum, dan dampak negatifnya pada sistem saraf menjadi lebih jelas seiring bertambahnya usia, menyebabkan disfungsi kognitif dan peningkatan risiko penyakit neurodegeneratif. Pada tikus umur 20 bulan, SS-31 (3 mg/kg) diberikan melalui injeksi subkutan setiap hari selama 4 hari berturut-turut, dengan kurang tidur 4 jam pada dua hari terakhir. Hasil penelitian menunjukkan bahwa tikus yang kurang tidur yang diobati dengan SS-31 tidak menunjukkan penurunan kemampuan belajar yang signifikan, dengan pemulihan tingkat ATP mitokondria otak dan protein pengatur plastisitas sinaptik, serta penurunan tingkat spesies oksigen reaktif (ROS) dan sitokin inflamasi di hipokampus. Hal ini menunjukkan bahwa SS-31 mungkin memiliki manfaat terapeutik potensial dalam mengurangi efek neurologis buruk dari kurang tidur jangka pendek pada tikus tua.
Efek pada sistem ginjal: Pada ginjal tikus tua, glomerulosklerosis berhubungan dengan kerusakan mitokondria pada sel epitel glomerulus. Setelah 8 minggu pengobatan SS-31 pada tikus berusia 26 bulan, SS-31 memperbaiki morfologi mitokondria terkait usia dan mengurangi glomerulosklerosis. Secara khusus, obat ini mengurangi ekspresi penanda penuaan (p16, β-Gal terkait penuaan), meningkatkan kepadatan sel epitel apikal, dan menurunkan ekspresi penanda aktivasi sel epitel parietal (kolagen IV, pERK1/2, dan α-aktin otot polos). Meskipun SS-31 tidak mempengaruhi kepadatan podosit, SS-31 mengurangi penanda kerusakan podosit (desmin), meningkatkan integritas sitoskeletal (synaptophysin), dan disertai dengan kepadatan sel endotel glomerulus yang lebih tinggi (CD31). Hal ini menunjukkan bahwa pengobatan SS-31 jangka pendek juga memiliki efek perlindungan pada mitokondria glomerulus dan memperbaiki struktur glomerulus.
Efek pada tingkat sel
Menunda penuaan sel: Dalam percobaan sel, H₂O₂ digunakan untuk menginduksi model penuaan akibat stres dalam sel HEK293T, diikuti dengan intervensi dengan SS-31. Hasilnya menunjukkan bahwa tingkat positif SA-β-gal berkurang secara signifikan pada kelompok SS-31, yang menunjukkan penurunan tingkat penuaan sel. Selain itu, intensitas fluoresensi ROS intraseluler menurun, potensi membran mitokondria meningkat, dan kadar ATP meningkat pada kelompok SS-31. Analisis imunobloting protein menunjukkan bahwa tingkat ekspresi protein P53, P21, dan Asetil-p53 lebih tinggi pada kelompok model dibandingkan kelompok kontrol, sedangkan pada kelompok SS-31 menunjukkan penurunan dibandingkan kelompok model. Sebaliknya, tingkat ekspresi protein Sirt1 lebih rendah pada kelompok model dibandingkan kelompok kontrol, sedangkan pada kelompok SS-31 menunjukkan peningkatan dibandingkan kelompok model. Dengan demikian, dapat disimpulkan bahwa SS-31 dapat menunda penuaan sel HEK293T dengan meningkatkan fungsi mitokondria dan mengatur ekspresi protein terkait penuaan di dalam sel.
Perlindungan terhadap kerusakan sel akibat stres oksidatif: Dalam model kerusakan sel ARPE-19 akibat stres oksidatif yang diinduksi H₂O₂, pengobatan dengan SS-31 secara signifikan meningkatkan tingkat kelangsungan hidup sel, mengurangi tingkat ROS intraseluler, menurunkan proporsi sel dengan penurunan potensi membran mitokondria, secara nyata menurunkan tingkat positif PI (mencerminkan tingkat kematian sel), dan secara signifikan melemahkan peningkatan regulasi ekspresi protein RIP3. Hasil ini menunjukkan bahwa SS-31 memiliki efek perlindungan yang signifikan terhadap kerusakan stres oksidatif yang diinduksi H₂O₂ pada sel ARPE-19, yang dapat membantu menangkal kerusakan terkait usia.
Kesimpulan
Peptida SS-31 yang ditargetkan pada mitokondria berkontribusi terhadap anti-penuaan. Dari mekanisme pengaturan multifaset pada fungsi mitokondria hingga efek anti-penuaan yang signifikan pada berbagai tingkat sistemik dan seluler, hal ini menunjukkan potensi sebagai strategi anti-penuaan yang penting.
Sumber
[1] Patai R, Patel K, Csik B, dkk. Penuaan, disfungsi mitokondria, dan pendarahan mikro otak: evaluasi praklinis SS-31 (elamipretide) dan pengembangan jalur pencitraan berbasis pembelajaran mesin dengan throughput tinggi untuk skrining terapeutik perlindungan serebromikrovaskular [J]. Gerosains, 2025.DOI:10.1007/s11357-025-01634-5.
[2] Firaun G, Kamat V, Kannan S, dkk. Peptida elamipretida (SS-31) yang ditargetkan secara mitokondria meningkatkan sensitivitas ADP pada mitokondria tua dengan meningkatkan serapan melalui adenine nucleotide translocator (ANT)[J]. Gerosains, 2023,45(6):3529-3548.DOI:10.1007/s11357-023-00861-y.
[3] Chiao YA, Zhang H, Sweetwyne M, dkk. Pemulihan fungsi mitokondria di usia lanjut membalikkan disfungsi jantung pada tikus tua [J]. Elife, 2020,9.DOI:10.7554/eLife.55513.
[1] Wu J, Dou Y, Ladiges W C. Efek Neurologis yang Merugikan dari Kurang Tidur Jangka Pendek pada Tikus Penuaan Dicegah dengan Peptida SS31[J]. Jam & Tidur, 2020,2(3):325-333.DOI:10.3390/clockssleep2030024.
[4] Sweetwyne MT, Pippin JW, Eng DG, dkk. Peptida yang ditargetkan pada mitokondria, SS-31, meningkatkan arsitektur glomerulus pada tikus usia lanjut [J]. Ginjal Internasional, 2017,91(5):1126-1145.DOI:10.1016/j.kint.2016.10.036.
[5] Wu J, Zhang M, Li H, dkk. Jalur BDNF terlibat dalam efek perlindungan SS-31 pada defisit kognitif yang diinduksi isofluran pada tikus yang menua [J]. Penelitian Otak Perilaku, 2016,305:115-121.DOI:10.1016/j.bbr.2016.02.036.
Produk hanya tersedia untuk penggunaan penelitian:
