Від Cocer Peptides 
1 місяць тому
УСІ СТАТТІ ТА ІНФОРМАЦІЯ ПРО ПРОДУКТИ, НАДАНІ НА ЦЬОМУ ВЕБ-САЙТІ, ПРИЗНАЧЕНІ ВИКЛЮЧНО ДЛЯ ПОШИРЕННЯ ІНФОРМАЦІЇ ТА НАВЧАЛЬНИХ ЦІЛЕЙ.
Продукти, представлені на цьому веб-сайті, призначені виключно для досліджень in vitro. Дослідження in vitro (лат. *in glass*, що означає в скляному посуді) проводяться поза людським тілом. Ці продукти не є фармацевтичними препаратами, не були схвалені Управлінням з контролю за якістю харчових продуктів і медикаментів США (FDA) і не повинні використовуватися для профілактики, лікування або лікування будь-яких захворювань, хвороб чи недуг. Законом суворо заборонено введення цих продуктів в організм людини або тварини в будь-якому вигляді.
Пептид SS-31, націлений на мітохондрії, також відомий як еламіпретид, є маломолекулярним пептидом зі специфічною дією на мітохондрії. В останні роки, у міру поглиблення досліджень механізмів старіння, критична роль мітохондріальної дисфункції в процесі старіння стає все більш очевидною. SS-31, з його унікальними властивостями націлювання на мітохондрії та здатністю регулювати функцію мітохондрій, є перспективним застосуванням для запобігання старінню.
Рисунок 1 Реакція дихання та мембранного потенціалу на стимуляцію АДФ в ізольованих м’язових мітохондріях потребує додаткового цитохрому с і гексокіназного затискача. Транспортний шлях АДФ/АТФ і зв’язування ELAM з АТФ-синтазою та ANT.
I. Огляд взаємозв'язку між мітохондріями та старінням
Мітохондрії, як електростанція клітини, відповідають за синтез більшості АТФ у клітині, а також беруть участь у різноманітних метаболічних регуляціях і процесах передачі сигналів. З віком функція мітохондрій поступово знижується, що є одним із ключових маркерів старіння. Мітохондріальна дисфункція проявляється кількома способами, включаючи накопичення мутацій у мітохондріальній ДНК (мтДНК), зниження активності комплексів дихального ланцюга мітохондрій, що призводить до недостатнього виробництва енергії; збільшення виробництва активних форм кисню (АФК) мітохондріями, викликаючи пошкодження, викликане окислювальним стресом, що ще більше руйнує внутрішньоклітинні біомолекули, такі як білки, ліпіди та нуклеїнові кислоти, прискорюючи старіння та смерть клітин. Аномальна функція мітохондрій також порушує внутрішньоклітинний гомеостаз кальцію, перешкоджаючи нормальним фізіологічним функціям клітини. Ці зміни взаємодіють одна з одною, утворюючи порочне коло, яке разом керує процесом старіння.
II. Механізм дії SS-31
Поліпшення мітохондріального енергетичного обміну
Підвищення чутливості до АДФ: під час старіння чутливість мітохондрій до АДФ знижується, що погіршує ефективність синтезу АТФ. Дослідження показують, що SS-31 може безпосередньо зв’язуватися з мітохондріальним транспортером АДФ ANT, збільшуючи поглинання ANT АДФ, тим самим підвищуючи чутливість мітохондрій до АДФ. У старих м’язових мітохондріях лікування SS-31 збільшило поглинання АДФ через ANT, тим самим посилюючи мітохондріальне дихання при стимуляції АДФ, збільшуючи виробництво АТФ і покращуючи енергетичний метаболізм у старих м’язових мітохондріях.
Регуляція комплексів мітохондріального дихального ланцюга: комплекси мітохондріального дихального ланцюга є ключовими компонентами виробництва мітохондріальної енергії. При старінні активність комплексів дихальних ланцюгів часто знижується. SS-31 може підтримувати або посилювати активність комплексів дихального ланцюга шляхом стабілізації їх структурної цілісності або регулювання експресії споріднених білків. Попередні дослідження показали, що в моделях мітохондріальної дисфункції, пов’язаної зі старінням, активність комплексів дихального ланцюга відновлюється після лікування SS-31, що свідчить про його позитивний регуляторний вплив на дихальний ланцюг мітохондрій.
Рисунок 2. Лікування SS-31 змінює фенотипи старіння серця
Зменшення шкоди від окисного стресу
Зменшення виробництва АФК: мітохондрії є одним із основних джерел АФК у клітинах, і виробництво АФК збільшується в мітохондріях під час старіння. SS-31 може зменшити виробництво ROS кількома шляхами. Він покращує мітохондріальний енергетичний метаболізм, роблячи мітохондріальний транспортний ланцюг електронів більш ефективним і зменшуючи витік електронів, тим самим знижуючи виробництво АФК. SS-31 може безпосередньо впливати на мітохондріальну мембрану, змінюючи її фізичні властивості, зменшуючи ділянки окисного пошкодження на мембрані та пригнічуючи виробництво АФК. У серцевих клітинах старих мишей лікування SS-31 значно знизило рівень мітохондріальних АФК, що вказує на його ефективність у зниженні виробництва АФК.
Регуляція антиоксидантної ферментної системи: клітини містять антиоксидантну ферментну систему, включаючи супероксиддисмутазу (SOD), каталазу (CAT) і глутатіонпероксидазу (GSH-Px), які відповідають за поглинання ROS. Дослідження показують, що SS-31 може підвищити антиоксидантний захист клітин шляхом підвищення експресії або активності цих антиоксидантних ферментів. У деяких клітинних моделях обробка SS-31 призвела до значного підвищення активності SOD і GSH-Px, сприяючи своєчасному очищенню надлишку АФК у клітинах і полегшенню пошкодження, спричиненого окислювальним стресом.
Підтримання стабільності мітохондріальної мембрани
Зв’язування з фосфоліпідами мітохондріальної мембрани: SS-31 має унікальну структуру, яка дозволяє йому переважно зв’язуватися з ділянками мітохондріальної мембрани, багатими на фосфатидилсерин. Фосфатидилсерин є фосфоліпідом, специфічним для мітохондріальної мембрани, і має вирішальне значення для підтримки структурної та функціональної цілісності мітохондріальної мембрани. Під час старіння фосфатидилсерин чутливий до окисного пошкодження, що призводить до аномалій у структурі та функції мітохондріальної мембрани. Після зв’язування з фосфатидилсерином SS-31 може захищати фосфатидилсерин від окислення, одночасно стабілізуючи структуру мітохондріальної мембрани, запобігаючи зниженню потенціалу мітохондріальної мембрани та відкриттю перехідної пори мітохондріальної проникності (mPTP). Експерименти in vitro показали, що SS-31 ефективно інгібує спричинене окислювальним стресом зниження потенціалу мітохондріальної мембрани та відкриття mPTP, таким чином підтримуючи стабільність мітохондріальної мембрани.
Регуляція мембранно-асоційованих білків: мітохондріальна мембрана містить різні білки, що беруть участь у транспорті мітохондріального матеріалу, енергетичному метаболізмі та процесах передачі сигналу. SS-31 може опосередковано впливати на стабільність мітохондріальної мембрани, регулюючи активність або експресію цих мембранно-асоційованих білків. Він може регулювати функцію напругозалежних аніонних каналів (VDAC), які є важливими канальними білками на зовнішній мітохондріальній мембрані та відіграють ключову роль у підтримці обміну речовин і передачі сигналу між мітохондріями та цитоплазмою. Регуляція VDAC за допомогою SS-31 допомагає підтримувати нормальну функцію та стабільність мітохондріальної мембрани.
III. Специфічні ефекти SS-31 у боротьбі зі старінням
Вплив на серцево-судинну систему
Поліпшення серцевої функції: серце є органом з високим споживанням енергії, і функція мітохондрій є критичною для серцевої діяльності. У літніх мишей у серці часто спостерігаються вікові проблеми, такі як діастолічна дисфункція. Вчені виявили, що після 8 тижнів лікування SS-31 діастолічна функція серця старих мишей значно покращилася. Це покращення супроводжувалося нормалізацією витоку мітохондріальних протонів у клітинах міокарда, зниженням рівнів мітохондріальних АФК, зниженням рівнів окислення серцевого білка та зрушенням тіолового окисно-відновного стану білків у бік більш зниженого стану. SS-31 також підвищив рівень фосфорилювання cMyBP-C Ser282 у клітинах міокарда, що тісно пов’язане з покращенням діастолічної функції серця.
Малюнок 3 Порушення здатності до навчання у старіючих мишей, викликане депривацією сну, було попереджено за допомогою SS31.
Захист судин: під час старіння функція ендотеліальних клітин порушується, еластичність судин знижується, а серцево-судинні захворювання частіше виникають. У моделі мікрокровотечі, спричиненої гіпертензією, у мозку старих мишей, лікування SS-31 демонструє значні судинні захисні ефекти. Він зменшує вироблення мітохондріальних вільних радикалів, спричинене гіпертонією, пом’якшує пошкодження судинної стінки внаслідок окислювального стресу, тим самим значно відстрочуючи початок мікрокровотечі та зменшуючи її частоту. Таким чином, SS-31 відіграє важливу роль у підтримці нормальної структури і функції кровоносних судин і профілактиці вікових захворювань судин.
Вплив на нервову систему
Полегшення когнітивної дисфункції: з віком функція нервової системи поступово знижується, а когнітивна дисфункція, така як погіршення пам’яті та зниження здатності до навчання, стає все більш помітною. Мітохондріальна дисфункція відіграє вирішальну роль у виникненні та прогресуванні нейродегенеративних захворювань і когнітивної дисфункції. У моделі когнітивної дисфункції, викликаної ізофлураном у літніх мишей, SS-31 може повернути назад мітохондріальну дисфункцію, врятувати індукований ізофлураном когнітивний дефіцит. SS-31 сприяє регуляції передачі сигналів BDNF, скасовує зниження регуляції білків, пов’язаних із синаптичною пластичністю, таких як синаптофізин, PSD-95 і p-CREB, і підвищує активність NR2A, NR2B, CaMKIIα і CaMKIIβ, тим самим підвищуючи синаптичну пластичність і захищаючи когнітивні функції.
Пом’якшення негативних наслідків дефіциту сну: дефіцит сну є поширеним стресовим фактором, і його негативний вплив на нервову систему стає більш вираженим з віком, що призводить до когнітивної дисфункції та підвищення ризику нейродегенеративних захворювань. 20-місячним мишам SS-31 (3 мг/кг) вводили шляхом підшкірної ін’єкції щодня протягом 4 днів поспіль, з 4-годинною депривацією сну в останні два дні. Результати показали, що у позбавлених сну мишей, які отримували SS-31, не спостерігалося істотного погіршення здатності до навчання, з відновленими рівнями АТФ у мітохондріях мозку та білками, що регулюють синаптичну пластичність, а також зниженими рівнями активних форм кисню (АФК) і запальних цитокінів у гіпокампі. Це свідчить про те, що SS-31 може мати потенційну терапевтичну користь у пом’якшенні несприятливих неврологічних ефектів короткочасної депривації сну у літніх мишей.
Вплив на ниркову систему: у нирках старих мишей гломерулосклероз пов’язаний з мітохондріальним пошкодженням епітеліальних клітин клубочка. Після 8 тижнів лікування SS-31 у 26-місячних мишей SS-31 покращив вікову мітохондріальну морфологію та полегшив гломерулосклероз. Зокрема, він зменшив експресію маркерів старіння (p16, пов’язаний зі старінням β-Gal), збільшив щільність апікальних епітеліальних клітин і зменшив експресію маркерів активації парієтальних епітеліальних клітин (колаген IV, pERK1/2 і α-актин гладких м’язів). Хоча SS-31 не впливав на щільність подоцитів, він зменшував маркери пошкодження подоцитів (десмін), покращував цілісність цитоскелету (синаптофізин) і супроводжувався більшою щільністю клубочкових ендотеліальних клітин (CD31). Це свідчить про те, що короткочасне лікування SS-31 також має захисну дію на гломерулярні мітохондрії та покращує клубочкову структуру.
Вплив на клітинному рівні
Уповільнення клітинного старіння: в клітинних експериментах H₂O₂ використовували для індукції стрес-індукованої моделі старіння в клітинах HEK293T з подальшим втручанням SS-31. Результати показали, що позитивний показник SA-β-gal був значно знижений у групі SS-31, що вказує на зниження рівня старіння клітин. Крім того, у групі SS-31 зменшилась інтенсивність внутрішньоклітинної флуоресценції АФК, підвищився потенціал мітохондріальної мембрани та підвищився рівень АТФ. Протеїновий імуноблоттинг виявив, що рівні експресії білків P53, P21 і Acetyl-p53 були вищими в модельній групі порівняно з контрольною групою, тоді як у групі SS-31 спостерігалося зниження порівняно з модельною групою. Навпаки, рівень експресії білка Sirt1 був нижчим у групі моделі порівняно з контрольною групою, тоді як група SS-31 показала збільшення порівняно з групою моделі. Таким чином, можна зробити висновок, що SS-31 може затримувати старіння клітин HEK293T, покращуючи функцію мітохондрій і регулюючи експресію пов’язаних зі старінням білків у клітинах.
Захист від клітинного пошкодження, спричиненого окислювальним стресом: у моделі пошкодження клітин ARPE-19, спричиненого окислювальним стресом H₂O₂, обробка SS-31 значно підвищила виживаність клітин, знизила рівень внутрішньоклітинних ROS, зменшила частку клітин зі зниженим потенціалом мітохондріальної мембрани, помітно знизила рівень позитивності PI (що відображає ступінь загибелі клітин) і значно послабила посилення експресії білка RIP3. Ці результати вказують на те, що SS-31 має значний захисний ефект проти пошкодження, викликаного H₂O₂ окислювальним стресом, у клітинах ARPE-19, що може допомогти у протидії пошкодженню, пов'язаному з віком.
Висновок
Пептид SS-31, націлений на мітохондрії, сприяє зупинці старіння. Від багатогранних регуляторних механізмів функції мітохондрій до значного ефекту проти старіння на різних системних і клітинних рівнях, він демонструє потенціал як важлива стратегія проти старіння.
Джерела
[1] Patai R, Patel K, Csik B та ін. Старіння, мітохондріальна дисфункція та церебральні мікрокрововиливи: доклінічна оцінка SS-31 (еламіпретид) і розробка високопродуктивного конвеєра візуалізації на основі машинного навчання для терапевтичного скринінгу цереброміроваскулярного захисту [J]. Geroscience, 2025.DOI:10.1007/s11357-025-01634-5.
[2] Фараон Г, Камат В, Каннан С та ін. Пептид еламіпретид (SS-31), націлений на мітохондрії, покращує чутливість до АДФ у старих мітохондріях шляхом збільшення поглинання через транслокатор аденінуклеотиду (ANT)[J]. Geroscience, 2023,45(6):3529-3548.DOI:10.1007/s11357-023-00861-y.
[3] Chiao YA, Zhang H, Sweetwyne M та ін. Відновлення мітохондріальної функції в пізньому віці усуває серцеву дисфункцію у старих мишей [J]. Elife, 2020, 9.DOI:10.7554/eLife.55513.
[1] Wu J, Dou Y, Ladiges W C. Негативні неврологічні ефекти короткочасної дефіциту сну у старіючих мишей запобігає пептид SS31 [J]. Годинники та сон, 2020, 2(3):325-333.DOI:10.3390/clockssleep2030024.
[4] Sweetwyne MT, Pippin JW, Eng DG та ін. Пептид, націлений на мітохондрії, SS-31, покращує архітектуру клубочків у мишей похилого віку [J]. Kidney International, 2017, 91 (5): 1126-1145. DOI: 10.1016/j.kint.2016.10.036.
[5] Wu J, Zhang M, Li H та ін. Шлях BDNF бере участь у захисних ефектах SS-31 на індукований ізофлураном когнітивний дефіцит у старіючих мишей [J]. Поведінкові дослідження мозку, 2016,305:115-121.DOI:10.1016/j.bbr.2016.02.036.
Продукт доступний лише для дослідницького використання:
