Від Cocer Peptides 
1 місяць тому
УСІ СТАТТІ ТА ІНФОРМАЦІЯ ПРО ПРОДУКТИ, НАДАНІ НА ЦЬОМУ ВЕБ-САЙТІ, ПРИЗНАЧЕНІ ВИКЛЮЧНО ДЛЯ ПОШИРЕННЯ ІНФОРМАЦІЇ ТА НАВЧАЛЬНИХ ЦІЛЕЙ.
Продукти, представлені на цьому веб-сайті, призначені виключно для досліджень in vitro. Дослідження in vitro (лат. *in glass*, що означає в скляному посуді) проводяться поза людським тілом. Ці продукти не є фармацевтичними препаратами, не були схвалені Управлінням з контролю за якістю харчових продуктів і медикаментів США (FDA) і не повинні використовуватися для профілактики, лікування або лікування будь-яких захворювань, хвороб чи недуг. Законом суворо заборонено введення цих продуктів в організм людини або тварини в будь-якому вигляді.
Старіння, як неминучий природний процес у живих організмах, вже давно є центром наукових досліджень. Коли організми старіють, клітини поступово переходять у стан старіння, і накопичення цих старіючих клітин може негативно вплинути на нормальне функціонування тканин і органів, що призводить до різних вікових захворювань. FOX04 – DRI корисний для очищення старіючих клітин.
Огляд FOX04 - DRI
FOX04 - DRI - це синтетичний пептид з повною назвою fork head box O транскрипційний фактор 4 - D - Retro - Inverso. Його відкриття є результатом поглиблених досліджень регуляторних механізмів старіючих клітин. Під час клітинного старіння задіяні численні молекулярні механізми, і фактор транскрипції FOX04 відіграє ключову роль у цьому процесі. FOX04 демонструє специфічні моделі експресії та функціональні зміни в старіючих клітинах. З’ясувавши механізм дії, вчені розробили та синтезували FOX04-DRI спеціально для націлювання на старіючі клітини з метою вирішення проблем, пов’язаних із віком.
Малюнок 1. Схематичне зображення видалення індукованих сигаретним димом старіючих легеневих фібробластів за допомогою наночастинок ДНК, навантажених FOXO4 siRNA.
Механізм FOX04-DRI в очищенні старіючих клітин
Втручання у взаємодію FOX04-p53: у старіючих клітинах FOX04 взаємодіє з білком p53. Білок p53 відіграє центральну роль у відповідях клітинного стресу, регуляції клітинного циклу та апоптозі. За нормальних умов p53 сприяє апоптозу в пошкоджених або старіючих клітинах шляхом активації експресії серії пов’язаних з апоптозом генів, таким чином підтримуючи здоров’я клітинної популяції. У старіючих клітинах FOX04 зв’язується з p53, пригнічуючи його транспортування до клітинного ядра, запобігаючи виконанню p53 своєї проапоптотичної функції, що призводить до виживання та накопичення старіючих клітин. FOX04-DRI може спеціально втручатися в цю взаємодію між FOX04 і p53, блокуючи їх зв’язування, дозволяючи p53 повторно проникати в клітинне ядро, активувати сигнальний шлях апоптозу та індукувати апоптоз у старіючих клітинах, таким чином досягаючи очищення старіючих клітин.
Регуляція внутрішньоклітинних сигнальних шляхів: крім перешкоджання взаємодії FOX04-p53, FOX04-DRI також може впливати на долю старіючих клітин, регулюючи інші внутрішньоклітинні сигнальні шляхи. Сигнальний шлях PI3K/AKT відіграє ключову регуляторну роль у різних аспектах клітинного росту, проліферації, виживання та метаболізму. Дослідження показали, що активність сигнального шляху PI3K/AKT часто змінюється в старіючих клітинах, що впливає на їх нормальні функції. FOX04-DRI може регулювати активність сигнального шляху PI3K/AKT, змінюючи баланс трансдукції сигналу в старіючих клітинах, тим самим створюючи несприятливе внутрішньоклітинне середовище для їх виживання та викликаючи апоптоз. Регуляція цього сигнального шляху також може впливати на клітинний метаболічний стан, ще більше спонукаючи старіючі клітини до апоптозу.
Вплив на секреторний фенотип, пов’язаний зі старінням (SASP): старіючі клітини виділяють серію цитокінів, хемокінів і протеаз, утворюючи секреторний фенотип, пов’язаний зі старінням (SASP). SASP не тільки негативно впливає на навколишні нормальні клітини, порушуючи їх нормальні функції, але також викликає хронічні запальні реакції, що ще більше прискорює процес старіння тканин і органів. FOX04-DRI може пом’якшити несприятливий вплив старіючих клітин на навколишнє мікросередовище шляхом інгібування експресії та секреції пов’язаних із SASP факторів у старіючих клітинах. У дослідженні було виявлено, що після обробки старіючих клітин FOX04-DRI рівні експресії факторів, пов’язаних із SASP, таких як IL-1α, IL-1β, фактор некрозу пухлини α (TNFα) і MMP2 у старіючих клітинах були значно знижені. Це вказує на те, що FOX04-DRI може ефективно регулювати SASP старіючих клітин, покращувати клітинне мікрооточення та опосередковано сприяти очищенню старіючих клітин і відновленню мікрооточення тканини.
Роль FOX04-DRI в різних тканинах і захворюваннях
Роль у репродуктивній системі. Гіпогонадизм у чоловіків з пізнім початком — це вікове захворювання, основним механізмом якого є дисфункція старих інтерстиціальних клітин яєчок. FOX04 специфічно експресується в інтерстиціальних клітинах яєчок людини, а у людей похилого віку ядерна транслокація FOX04 пов’язана зі зниженим синтезом тестостерону. Використовуючи індуковані перекисом водню старі інтерстиціальні клітини яєчок TM3 як модель in vitro, було виявлено, що FOX04 може підтримувати життєздатність старих інтерстиціальних клітин яєчок і пригнічувати їх апоптоз. FOX04-DRI вибірково індукує ядерний експорт p53 і апоптоз старих інтерстиціальних клітин яєчок, порушуючи взаємодію FOX04-p53. На моделі миші з природним старінням введення FOX04-DRI покращило мікрооточення яєчок і пом’якшило пов’язану з віком дефіцит секреції тестостерону. Таким чином, FOX04-DRI може бути корисним для лікування чоловічого гіпогонадизму з пізнім початком.
Рисунок 2 Експресія FOXO4 в яєчках людини, виявлена за допомогою імунофлуоресцентного фарбування.
Роль в дихальній системі
Легеневий фіброз: легеневий фіброз (ЛФ) є прогресуючим інтерстиціальним захворюванням легень. Його захворюваність і поширеність зростають із віком, а клітинне старіння вважається одним із ключових рушійних факторів у його патогенезі. У мишачої моделі PF, викликаної блеоміцином (BLM), FOX04-DRI продемонстрував ефекти, подібні до ефектів схваленого препарату пірфенідону. Він зменшує кількість старіючих клітин, знижує експресію секреторного фенотипу, пов’язаного зі старінням (SASP), і пом’якшує морфологічні зміни, спричинені BLM, і відкладення колагену в легеневій тканині. Крім того, FOX04-DRI збільшує частку альвеолярних епітеліальних клітин 2 типу (AEC2) і фібробластів, одночасно зменшуючи кількість міофібробластів. Експерименти in vitro показали, що порівняно з клітинними лініями легеневих фібробластів миші та людини FOX04-DRI був більш схильний знищувати міофібробласти, індуковані трансформуючим фактором росту-β (TGF-β), і, інгібуючи міофібробласти, це призвело до зниження регуляції шляхів взаємодії рецепторів позаклітинного матриксу (ECM) у BLM-індукованих PF.
Хронічне обструктивне захворювання легень (ХОЗЛ): патогенез і прогресування ХОЗЛ тісно пов’язані зі старінням клітин. У спричинених сигаретним димом старіючих легеневих фібробластах експресія FOX04 підвищена. Для нокдауну FOX04 у старіючих фібробластах були розроблені та синтезовані самозбірні нанотрубки ДНК (siFOXO4-NT), завантажені одноланцюговою siRNA FOX04. Дослідження показали, що siFOXO4-NT може проникати в легеневі фібробласти людини (клітини HFL-1) залежно від концентрації та часу, тим самим знижуючи рівні FOX04 in vitro. siFOXO4-NT вибірково знищує старі клітини HFL-1, знижуючи підвищену експресію BCLXL і співвідношення BCL2/BAX у старих клітинах HFL-1, індукованих екстрактом сигаретного диму (CSE).
Роль у хрящовій тканині: аутологічна імплантація хондроцитів (ACI) є методом лікування пошкодження суглобового хряща та профілактики посттравматичного остеоартриту. Під час розширення in vitro хондроцитів, необхідного етапу в ACI, генеруються старіючі клітини, які негативно впливають на якість і кількість новоутвореного хряща. Дослідники припустили, що лікування FOX04-DRI може видалити старіючі клітини з розширених хондроцитів, тим самим підвищуючи їхній потенціал для створення високоякісного хряща. Щоб імітувати процес експансії in vitro в ACI, хондроцити, виділені від здорових донорів, були розширені до рівня подвоєння популяції (PDL) 9, що представляє хондроцити, готові до імплантації, тоді як клітини на PDL3 служили мінімальним контролем експансії. Результати показали, що лікування FOX04-DRI видалило більше половини клітин на PDL9, але не мало істотного впливу на кількість хондроцитів PDL3. Рівень старіння хондроцитів PDL9, оброблених FOX04-DRI, був значно знижений. Виходячи зі стандартних результатів культивування мікрокластерів, попередня обробка FOX04-DRI не посилила хондрогенний потенціал хондроцитів PDL9, але хондроїдна тканина, отримана з попередньо оброблених FOX04-DRI клітин PDL9, показала нижчу експресію секреторних факторів, пов’язаних зі старінням. FOX04-DRI ефективно видаляв старіючі клітини з хондроцитів PDL9.
Роль у радіаційно-індукованому фіброзі легень (RIPF): RIPF є поширеним і важким ускладненням після променевої терапії пухлини грудної клітки. Мишей C57BL/6 випадковим чином розділили на групи опромінення та опромінення + FOX04-DRI, причому права півторакса кожної групи отримувала 17 Гр рентгенівського опромінення. Група FOX04-DRI та мишам групи опромінення + FOX04-DRI вводили FOX04-DRI шляхом внутрішньочеревної ін’єкції через 16 і 20 тижнів після опромінення. Результати показали, що FOX04-DRI зменшує відкладення колагену в легеневій тканині мишей RIPF, знижує експресію col1α1 і α-SMA і зменшує кількість позитивних клітин на β-галактозидазу (β-gal) (маркер старіючих клітин) у тканині легенів. FOX04-DRI зміг пригнічувати експресію генів P21 і P16^(Ink4a) і білків у легеневій тканині мишей RIPF, а також експресію генів SASP IL-1α, IL-1β, фактора некрозу пухлини α (TNFα) і MMP2. FOX04-DRI також знижує рівень активних форм кисню (АФК) у легеневій тканині мишей RIPF і сприяє активації білків p-AKT і p-PI3K. Це свідчить про те, що FOX04-DRI зменшує окислювальний стрес і пригнічує клітинне старіння шляхом активації сигнального шляху PI3K/AKT, тим самим змінюючи RIPF.
Рисунок 3. FOXO4-DRI полегшує диференціювання міофібробластів у мишей, індукованих BLM.
Висновок
Таким чином, FOX04-DRI, як революційний препарат, здатний спеціально знищувати старіючі клітини, відіграє важливу роль у лікуванні вікових захворювань і втручання у старіння.
Джерела
[1] Han Y, Wu Y, He B та ін. Наночастинки ДНК, націлені на FOXO4, вибірково усувають спричинені сигаретним димом старіючі легеневі фібробласти [J]. Нанорозмірні досягнення, 2023,5(21):5965-5973.DOI:10.1039/d3na00547j.
[2] Han X, Yuan T, Zhang J та ін. Пептид FOXO4, націлений на міофібробласт, покращує спричинений блеоміцином легеневий фіброз у мишей через шлях взаємодії ECM-рецептор [J]. Журнал клітинної та молекулярної медицини, 2022, 26 (11): 3269-3280. DOI: 10.1111/jcmm.17333.
[3] Huang Y, He Y, Makarcyzk MJ та ін. Сенолітичний пептид FOXO4-DRI вибірково видаляє старіючі клітини з розширених людських хондроцитів in vitro [J]. Кордони в біоінженерії та біотехнології, 2021,9:677576.DOI:10.3389/fbioe.2021.677576.
[4] Zhang C, Xie Y, Chen H та ін. FOXO4-DRI зменшує пов’язану з віком недостатність секреції тестостерону шляхом націлювання на старіючі клітини Лейдіга у літніх мишей [J]. Старіння (Albany Ny), 2020,12(2):1272-1284.DOI:10.18632/aging.102682.
[5] Baar M P. Долі клітин, спричинені пошкодженням ДНК під час старіння, 2019 [C]. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:196682180
Продукт доступний лише для дослідницького використання:
