Аўтар Cocer Peptides 
1 месяц таму
УСЕ АРТЫКУЛЫ І ІНФАРМАЦЫЯ ПА ПРАДУКТАХ, РАЗМЕШЧАНЫЯ НА ГЭТЫМ ВЭБ-САЙЦЕ, ПРЫЗНАЧАНЫ ВЫКЛЮЧНА ДЛЯ РАСПАЎСЮДЖЭННЯ ІНФАРМАЦЫІ І АДУКАЦЫЙНЫХ МЭТАЎ.
Прадукты, прадстаўленыя на гэтым сайце, прызначаны выключна для даследаванняў in vitro. Даследаванне in vitro (лац. *in glass*, што азначае ў шкляным посудзе) праводзіцца па-за межамі чалавечага цела. Гэтыя прадукты не з'яўляюцца фармацэўтычнымі прэпаратамі, не былі адобраны Упраўленнем па кантролі за харчовымі прадуктамі і лекамі ЗША (FDA) і не павінны выкарыстоўвацца для прафілактыкі, лячэння або лячэння любых захворванняў, хвароб або хвароб. Законам катэгарычна забаронена ўводзіць гэтыя прадукты ў арганізм чалавека і жывёлы ў любой форме.
Старэнне, як непазбежны натуральны працэс у жывых арганізмах, ужо даўно з'яўляецца цэнтрам навуковых даследаванняў. Калі арганізм старэе, клеткі паступова пераходзяць у старэючы стан, і назапашванне гэтых старэючых клетак можа негатыўна паўплываць на нармальнае функцыянаванне тканак і органаў, што прывядзе да розных узроставых захворванняў. FOX04 - DRI карысны для ачышчэння старэючых клетак.
Агляд FOX04 - DRI
FOX04 - DRI - гэта сінтэтычны пептыд з поўнай назвай fork head box O транскрыпцыйны фактар 4 - D - Retro - Inverso. Яго адкрыццё вынікае з паглыбленага даследавання рэгулятарных механізмаў старэючых клетак. Падчас клеткавага старэння задзейнічаны некалькі малекулярных механізмаў, і фактар транскрыпцыі FOX04 гуляе ў гэтым працэсе ключавую ролю. FOX04 дэманструе спецыфічныя патэрны экспрэсіі і функцыянальныя змены ў старэючых клетках. Высвятляючы механізм яго дзеяння, навукоўцы распрацавалі і сінтэзавалі FOX04-DRI, каб спецыяльна нацэльваць старэючыя клеткі, каб вырашыць праблемы, звязаныя з узростам.
Малюнак 1. Схематычная ілюстрацыя ліквідацыі выкліканых цыгарэтным дымам старэючых фібрабластаў лёгкіх з выкарыстаннем наначасціц ДНК, загружаных міРНК FOXO4.
Механізм FOX04-DRI ў ачыстцы састарэлых клетак
Умяшанне ва ўзаемадзеянне FOX04-p53: у старэючых клетках FOX04 ўзаемадзейнічае з бялком p53. Бялок p53 гуляе цэнтральную ролю ў клеткавых рэакцыях на стрэс, рэгуляцыі клеткавага цыклу і апоптозе. У нармальных умовах p53 спрыяе апоптозу ў пашкоджаных або старэючых клетках, актывуючы экспрэсію серыі звязаных з апоптозам генаў, тым самым падтрымліваючы здароўе клетачнай папуляцыі. У старэючых клетках FOX04 звязваецца з p53, інгібіруючы яго транспарт да клеткавага ядра, не даючы р53 выконваць сваю проапоптическую функцыю, што прыводзіць да выжывання і назапашвання старэючых клетак. FOX04-DRI можа асабліва ўмешвацца ў гэтае ўзаемадзеянне паміж FOX04 і p53, блакуючы іх звязванне, дазваляючы p53 зноў увайсці ў ядро клеткі, актываваць сігнальны шлях апоптозу і выклікаць апоптоз у старэючых клетках, тым самым дасягаючы ачышчэння састарэлых клетак.
Рэгуляцыя ўнутрыклеткавых сігнальных шляхоў: у дадатак да ўмяшання ва ўзаемадзеянне FOX04-p53, FOX04-DRI можа таксама ўплываць на лёс старэючых клетак, рэгулюючы іншыя ўнутрыклеткавыя сігнальныя шляхі. Сігнальны шлях PI3K/AKT гуляе ключавую рэгуляторную ролю ў розных аспектах клеткавага росту, праліферацыі, выжывання і метабалізму. Даследаванні паказалі, што актыўнасць сігнальнага шляху PI3K/AKT часта змяняецца ў старэючых клетках, што ўплывае на іх нармальныя функцыі. FOX04-DRI можа рэгуляваць актыўнасць сігнальнага шляху PI3K/AKT, змяняючы баланс перадачы сігналу ў старэючых клетках, тым самым ствараючы неспрыяльнае ўнутрыклеткавае асяроддзе для іх выжывання і выклікаючы апоптоз. Рэгуляцыя гэтага сігнальнага шляху можа таксама ўплываць на клеткавы метабалічны стан, яшчэ больш падштурхоўваючы старэючыя клеткі да апоптозу.
Уплыў на звязаны са старэннем сакраторны фенатып (SASP): старэючыя клеткі вылучаюць шэраг цітокіны, хемокінаў і пратэаз, утвараючы звязаны са старэннем сакраторны фенатып (SASP). SASP не толькі негатыўна ўплывае на навакольныя нармальныя клеткі, парушаючы іх нармальныя функцыі, але і выклікае хранічныя запаленчыя рэакцыі, яшчэ больш паскараючы працэс старэння тканін і органаў. FOX04-DRI можа змякчыць неспрыяльнае ўздзеянне старэючых клетак на навакольнае мікраасяроддзе шляхам інгібіравання экспрэсіі і сакрэцыі фактараў, звязаных з SASP, у старэючых клетках. У ходзе даследавання было ўстаноўлена, што пасля апрацоўкі старэючых клетак FOX04-DRI ўзровень экспрэсіі фактараў, звязаных з SASP, такіх як IL-1α, IL-1β, фактар некрозу пухліны α (TNFα) і MMP2 у старэючых клетках значна зніжаецца. Гэта сведчыць аб тым, што FOX04-DRI можа эфектыўна рэгуляваць SASP старэючых клетак, паляпшаць клеткавае мікраасяроддзе і ўскосна спрыяць ачышчэнню старэючых клетак і аднаўленню тканкавага мікраасяроддзя.
Роля FOX04-DRI ў розных тканінах і захворваннях
Роля ў рэпрадуктыўнай сістэме: мужчынскі гипогонадизм з познім пачаткам - гэта ўзроставае захворванне, асноўным механізмам якога з'яўляецца дысфункцыя састарэлых міжтканкавай клетак яечкаў. FOX04 спецыфічна экспрессируется ў міжтканкавай клетках яечкаў чалавека, а ў пажылых людзей ядзерная транслокация FOX04 звязана са зніжэннем сінтэзу тэстастэрону. Выкарыстоўваючы індукаваныя перакісам вадароду састарэлыя міжтканкавай клеткі яечкаў TM3 у якасці мадэлі in vitro, было заўважана, што FOX04 можа падтрымліваць жыццяздольнасць састарэлых міжтканкавых клетак яечкаў і інгібіраваць іх апоптоз. FOX04-DRI селектыўна індукуе ядзерны экспарт p53 і апоптоз састарэлых міжтканкавых клетак яечкаў, парушаючы ўзаемадзеянне FOX04-p53. У мышынай мадэлі натуральнага старэння ўвядзенне FOX04-DRI палепшыла мікраасяроддзе яечкаў і змякчыла узроставую дэфіцыт сакрэцыі тэстастэрону. Такім чынам, FOX04-DRI можа быць карысным для лячэння мужчынскага гипогонадизма з познім пачаткам.
Малюнак 2 Экспрэсія FOXO4 у насенніках чалавека, выяўленая імунафлюарэсцэнтным афарбоўваннем.
Роля ў дыхальнай сістэме
Фіброз лёгкіх: фіброз лёгкіх (ФЛ) - гэта прагрэсавальнае міжтканкавай захворванне лёгкіх. Яго частата і распаўсюджанасць павялічваюцца з узростам, і старэнне клетак лічыцца адным з ключавых фактараў яго патагенезу. У мышынай мадэлі PF, выкліканай блеаміцынам (BLM), FOX04-DRI прадэманстраваў эфекты, падобныя эфектам дазволенага прэпарата пірфенідону. Гэта памяншае колькасць старэючых клетак, зніжае экспрэсію сакраторнага фенатыпу, звязанага са старэннем (SASP), і палягчае марфалагічныя змены, выкліканыя BLM, і адклад калагена ў лёгачнай тканіны. Акрамя таго, FOX04-DRI павялічвае долю клетак альвеалярнага эпітэлія 2 тыпу (AEC2) і фібрабластаў, адначасова памяншаючы колькасць миофибробластов. Эксперыменты in vitro паказалі, што ў параўнанні з клеткавымі лініямі фібрабластаў лёгкіх мышэй і чалавека, FOX04-DRI быў больш схільны знішчаць міяфібрабласты, выкліканыя трансфармуючым фактарам росту-β (TGF-β), і, інгібіруючы міяфібрабласты, гэта прывяло да паніжэння рэгуляцыі шляхоў узаемадзеяння рэцэптараў пазаклеткавага матрікса (ECM) у PF, выкліканай BLM.
Хранічная абструктыўная хвароба лёгкіх (ХОБЛ): патагенез і прагрэсаванне ХОБЛ цесна звязаны са старэннем клетак. У выкліканых цыгарэтным дымам старэючых лёгачных фібрабластах экспрэсія FOX04 павышана. Каб знішчыць FOX04 у старэючых фібрабластах, былі распрацаваны і сінтэзаваны самазборныя нанатрубкі ДНК (siFOXO4-NT), загружаныя адналанцуговай міРНК FOX04. Даследаванні паказалі, што siFOXO4-NT можа пранікаць у фібрабласты лёгкіх чалавека (клеткі HFL-1) у залежнасці ад канцэнтрацыі і часу, тым самым зніжаючы ўзровень FOX04 in vitro. siFOXO4-NT выбарча ліквідуе састарэлыя клеткі HFL-1, памяншаючы павышаную экспрэсію BCLXL і суадносіны BCL2/BAX у састарэлых клетках HFL-1, выкліканых экстрактам цыгарэтнага дыму (CSE).
Роля ў храстковай тканіны: аутологичная імплантацыя хандрацытаў (ACI) - гэта метад лячэння пашкоджання храстка сустава і прафілактыкі посттраўматычнага астэаартоз. Падчас пашырэння хандрацытаў in vitro, неабходнага этапу ACI, утвараюцца старэючыя клеткі, якія негатыўна ўплываюць на якасць і колькасць новаўтворанага храстка. Даследчыкі выказалі здагадку, што лячэнне FOX04-DRI можа выдаліць старэючыя клеткі з пашыраных хандрацытаў, тым самым павялічваючы іх патэнцыял для стварэння высакаякаснага храстка. Каб змадэляваць працэс пашырэння in vitro ў ACI, хандрацыты, ізаляваныя ад здаровых донараў, былі пашыраны да ўзроўню падваення папуляцыі (PDL) 9, што прадстаўляе хандрацыты, гатовыя да імплантацыі, у той час як клеткі на PDL3 служылі мінімальным кантролем пашырэння. Вынікі паказалі, што лячэнне FOX04-DRI выдаліла больш за палову клетак на PDL9, але не аказала істотнага ўплыву на колькасць хандрацытаў PDL3. Узровень старэння хандрацытаў PDL9, апрацаваных FOX04-DRI, быў значна зніжаны. Зыходзячы са стандартных вынікаў культуры мікракластэраў, папярэдняя апрацоўка FOX04-DRI не павялічыла хондрогенный патэнцыял хандрацытаў PDL9, але хондроидная тканіна, атрыманая з клетак PDL9, папярэдне апрацаваных FOX04-DRI, прадэманстравала меншую экспрэсію сакраторных фактараў, звязаных са старэннем. FOX04-DRI эфектыўна выдаляў старэючыя клеткі з хандрацытаў PDL9.
Роля ў радыяцыйна-індукаваным фіброзе лёгкіх (RIPF): RIPF з'яўляецца частым і цяжкім ускладненнем пасля прамянёвай тэрапіі пухліны грудной клеткі. Мышэй C57BL/6 выпадковым чынам падзялілі на групы апраменьвання і апраменьвання + FOX04-DRI, прычым правы геміторакс кожнай групы атрымліваў рэнтгенаўскае апраменьванне 17 Гр. Група FOX04-DRI і апраменьванне + мышам групы FOX04-DRI ўводзілі FOX04-DRI праз унутрыбрюшынную ін'екцыю праз 16 і 20 тыдняў пасля апраменьвання. Вынікі паказалі, што FOX04-DRI зніжае адклад калагена ў лёгачнай тканіны мышэй RIPF, зніжае экспрэсію col1α1 і α-SMA і памяншае колькасць станоўчых клетак β-галактозидазы (β-gal) (маркер старэючых клетак) у лёгачнай тканіны. FOX04-DRI змог інгібіраваць экспрэсію генаў і бялкоў P21 і P16^(Ink4a) у лёгачнай тканіны мышэй RIPF, а таксама экспрэсію генаў SASP IL-1α, IL-1β, фактару некрозу пухліны α (TNFα) і MMP2. FOX04-DRI таксама зніжае ўзровень актыўных формаў кіслароду (АФК) у лёгачнай тканіны мышэй RIPF і спрыяе актывацыі бялкоў p-AKT і p-PI3K. Гэта сведчыць аб тым, што FOX04-DRI зніжае акісляльны стрэс і інгібіруе клеткавае старэнне шляхам актывацыі сігнальнага шляху PI3K/AKT, тым самым змяняючы RIPF.
Малюнак 3. FOXO4-DRI палягчае дыферэнцыяцыю миофибробластов у мышэй PF, выкліканых BLM.
Заключэнне
Падводзячы вынік, FOX04-DRI, як рэвалюцыйны прэпарат, здольны спецыяльна ліквідаваць старэючыя клеткі, адыгрывае важную ролю ў лячэнні захворванняў, звязаных са старэннем, і пры старэнні.
Крыніцы
[1] Хан І, Ву І, Хэ Б і інш. Наначасціцы ДНК, накіраваныя на FOXO4, выбарачна ліквідуюць выкліканыя цыгарэтным дымам старэючыя фібрабласты лёгкіх [J]. Нанамаштабныя дасягненні, 2023,5(21):5965-5973.DOI:10.1039/d3na00547j.
[2] Хань Х, Юань Т, Чжан Дж і інш. Пептыд FOXO4, нацэлены на міяфібрабласт, паляпшае фіброз лёгкіх, выкліканы блеаміцынам, у мышэй праз шлях узаемадзеяння ECM-рэцэптара [J]. Часопіс клеткавай і малекулярнай медыцыны, 2022,26(11):3269-3280.DOI:10.1111/jcmm.17333.
[3] Huang Y, He Y, Makarcyzk MJ і інш. Сеналітычны пептыд FOXO4-DRI выбарачна выдаляе старэючыя клеткі з пашыраных in vitro хандрацытаў чалавека [J]. Межы ў біяінжынерыі і біятэхналогіі, 2021,9:677576.DOI:10.3389/fbioe.2021.677576.
[4] Zhang C, Xie Y, Chen H і інш. FOXO4-DRI палягчае узроставую недастатковасць сакрэцыі тэстастэрону, нацэльваючы састарэлыя клеткі Лейдыга ў старых мышэй [J]. Старэнне (Albany Ny), 2020, 12 (2): 1272-1284. DOI: 10.18632 / aging.102682.
[5] Баар М. П. Лёсы клетак падчас старэння, выкліканыя пашкоджаннем ДНК, 2019 [C]. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:196682180
Прадукт даступны толькі для даследчага выкарыстання:
