Cocer Peptidesek 
duela hilabete 1
WEB GUNE HONETAN EMATEN DITUZTEN ARTIKULU ETA PRODUKTUEN INFORMAZIO GUZTIAK INFORMAZIOA HABALTZEKO ETA HEZKUNTZA HELBURUKO BAKARRIK DIRA.
Webgune honetan eskaintzen diren produktuak in vitro ikerketarako soilik dira. In vitro ikerketa (latinez: *in glass*, beira-ontzietan esanahia) giza gorputzetik kanpo egiten da. Produktu hauek ez dira farmazia, ez ditu AEBko Elikagaien eta Droga Administrazioak (FDA) onartu eta ez dira erabili behar gaixotasun, gaixotasun edo gaixotasunik saihesteko, tratatzeko edo sendatzeko. Legeak erabat debekatuta dago produktu horiek gizakien edo animalien gorputzean edozein modutan sartzea.
Zahartzea, izaki bizidunen prozesu natural saihestezin gisa, ikerketa zientifikoen ardatza izan da aspalditik. Organismoak zahartzen diren heinean, zelulak pixkanaka-pixkanaka egoera seneszente batean sartzen dira, eta zelula seneszente horien metaketak ehunen eta organoen funtzionamendu normalan eragin negatiboa izan dezake, adinarekin lotutako hainbat gaixotasun sor ditzakete. FOX04 - DRI onuragarria da zelula seneszenteak garbitzeko.
FOX04 - DRI-ren ikuspegi orokorra
FOX04 - DRI peptido sintetikoa da, izen osoko sardexka buru kutxa O transkripzio faktorea 4 - D - Retro - Inverso. Bere aurkikuntza zelula seneszenteen erregulazio-mekanismoen ikerketa sakonetik dator. Seneszentzia zelularrean mekanismo molekular anitzek parte hartzen dute, eta FOX04 transkripzio-faktoreak funtsezko zeregina du prozesu honetan. FOX04-k adierazpen-eredu espezifikoak eta aldaketa funtzionalak erakusten ditu zelula seneszenteetan. Bere ekintza-mekanismoa argituz, zientzialariek FOX04-DRI diseinatu eta sintetizatu zuten zelula seneszenteak bereziki bideratzeko, adinarekin lotutako arazoei aurre egiteko asmoz.
1. Irudia FOXO4 siRNA kargatutako DNA nanopartikulak erabiliz zigarroen keak eragindako biriketako fibroblasto seneszenteak ezabatzearen ilustrazio eskematikoa.
FOX04-DRIren mekanismoa zelula seneszenteak garbitzeko
FOX04-p53 elkarrekintzaren interferentzia: zelula seneszenteetan, FOX04 p53 proteinarekin elkarreragiten du. p53 proteinak zeregin nagusia du zelulen estresaren erantzunetan, zelula-zikloaren erregulazioan eta apoptosian. Baldintza normaletan, p53-k apoptosia sustatzen du kaltetutako edo seneszenteen zeluletan, apoptosiarekin lotutako gene batzuen adierazpena aktibatuz, eta horrela zelula-populazioen osasuna mantenduz. Zelula seneszenteetan, FOX04 p53-ri lotzen da, zelula-nukleora garraiatzea eragotziz, p53-k bere funtzio pro-apoptotikoa egitea eragotziz, zelula seneszenteen biziraupena eta metaketa eraginez. FOX04-DRI-k berariaz oztopatu dezake FOX04 eta p53ren arteko elkarrekintza hori, haien lotura blokeatuz, p53 zelulen nukleoan berriro sartzea, apoptosiaren seinaleztapen-bidea aktibatzea eta zelula seneszenteetan apoptosia eragin, horrela zelula seneszenteak garbitzea lortuz.
Zelula barneko seinaleztapen-bideen erregulazioa: FOX04-p53 elkarrekintza oztopatzeaz gain, FOX04-DRIk zelula seneszenteen patuan ere eragin dezake zelula barneko beste seinaleztapen-bide batzuk erregulatuz. PI3K/AKT seinaleztapen-bideak funtsezko funtzio erregulatzailea betetzen du zelulen hazkuntza, ugalketa, biziraupena eta metabolismoaren hainbat alderditan. Ikerketek frogatu dute PI3K/AKT seinaleztapen-bidearen jarduera maiz aldatzen dela zelula seneszenteetan, haien funtzio normalean eraginez. FOX04-DRI-k PI3K/AKT seinaleztapen-bidearen jarduera erregulatu dezake, zelula seneszenteen seinale-transdukzioaren oreka aldatuz, eta, horrela, zelula barneko ingurune desegokia sortuz bizirauteko eta apoptosia eraginez. Seinale-bide honen erregulazioak zelula-egoera metabolikoetan ere eragina izan dezake, zelula seneszenteak apoptosirantz bultzatuz.
Senescence-Associated Secretory Phenotype (SASP) eragina: Seneszentziari lotutako jariatze fenotipoa (SASP) sorta bat jariatzen dute zitokina, kimiokina eta proteasa. SASP-k inguruko zelula normalak negatiboki eragiten ditu, haien funtzio normalak eten ditu, baina hanturazko erantzun kronikoak ere eragiten ditu, ehunen eta organoen zahartze-prozesua are gehiago bizkortuz. FOX04-DRI-k zelula seneszenteek inguruko mikroingurunean dituzten ondorio kaltegarriak arindu ditzake zelula seneszenteetan SASPrekin lotutako faktoreen adierazpena eta jariapena inhibituz. Azterketan, zelula seneszenteak FOX04-DRIrekin tratatu ondoren, SASPrekin erlazionatutako faktoreen adierazpen mailak, hala nola IL-1α, IL-1β, tumore nekrosi faktorea α (TNFα) eta MMP2 zelula seneszenteetan nabarmen murriztu ziren. Horrek adierazten du FOX04-DRI-k zelula seneszenteen SASP modu eraginkorrean erregulatu dezakeela, mikroingurune zelularra hobetu eta zeharka zelula seneszenteak garbitzea eta ehunen mikroingurunea berreskuratzea sustatzen duela.
FOX04-DRIren rola ehun eta gaixotasun desberdinetan
Ugalketa-aparatuan eginkizuna: gizonezkoen hipogonadismo berantiarra adinarekin lotutako gaixotasuna da, eta bere funtsezko mekanismoa barrabil zaharreko zelula interstizialen disfuntzioa da. FOX04 berariaz adierazten da giza barrabileko zelula interstizialetan, eta adinekoetan, FOX04-ren translokazio nuklearra testosterona sintesia murriztuarekin lotzen da. Hidrogeno peroxidoak eragindako TM3 barrabiletako zelula interstizial zaharrak in vitro eredu gisa erabiliz, FOX04 barrabil zaharreko zelula interstizialen bideragarritasuna mantendu eta haien apoptosia inhibitu dezakeela ikusi zen. FOX04-DRI-k p53 nukleoen esportazioa eta barrabil zaharreko zelula interstizialen apoptosia eragiten ditu, FOX04-p53 elkarrekintza etenez. Zahartze naturalaren saguaren eredu batean, FOX04-DRI administratzeak barrabiletako mikroingurunea hobetu zuen eta adinarekin lotutako testosterona jariatze gabezia arindu zuen. Hori dela eta, FOX04-DRI onuragarria izan daiteke gizonezkoen agerpen berantiarreko hipogonadismoaren tratamendurako.
2. Irudia FOXO4-ren adierazpena tindaketa immunofluoreszentearen bidez detektatutako giza testinetan.
Arnas aparatuan eginkizuna
Biriketako fibrosia: Biriketako fibrosia (PF) biriketako gaixotasun interstiziale progresiboa da. Bere intzidentzia eta prebalentzia adinarekin handitzen dira, eta seneszentzia zelularra bere patogeniaren eragile nagusietako bat da. Bleomizinak (BLM) eragindako PF sagu-eredu batean, FOX04-DRI-k onartutako pirfenidona sendagaiaren antzeko efektuak erakutsi zituen. Zelula seneszenteen kopurua murrizten du, seneszentziari lotutako jariatze-fenotipoaren (SASP) adierazpena gutxitzen du eta BLM-ek eragindako aldaketa morfologikoak eta kolageno-gordaketak arintzen ditu biriketako ehunean. Gainera, FOX04-DRIk 2 motako zelula epitelial albeolarraren (AEC2) eta fibroblastoen proportzioa areagotzen du, miofibroblastoen kopurua murrizten duen bitartean. In vitro esperimentuek erakutsi zuten saguaren eta giza biriketako fibroblastoen zelula-lerroekin alderatuta, FOX04-DRI joera handiagoa zuela hazkuntza-faktore eraldatzaileak (TGF-β)-ek eragindako miofibroblastoak hiltzera, eta miofibroblastoak inhibituz, BLM-k eragindako matrize zelulaz kanpoko (ECM) hartzaileen elkarrekintza bideen beherakada eragin zuela.
Biriketako gaixotasun buxatzaile kronikoa (BGBK): BGBKren patogenia eta progresioa oso lotuta daude seneszentzia zelularrarekin. Zigarroen keak eragindako biriketako fibroblasto seneszenteetan, FOX04 adierazpena handitu egiten da. Fibroblasto seneszenteetan FOX04 suntsitzeko, kate bakarreko FOX04 siRNAz kargatutako DNA nanohodi auto-muntagarriak (siFOXO4-NT) diseinatu eta sintetizatu ziren. Ikerketek erakutsi dute siFOXO4-NT giza biriketako fibroblastoetan (HFL-1 zelulak) kontzentrazio eta denboraren arabera sar daitekeela, eta horrela FOX04 mailak in vitro murrizten ditu. siFOXO4-NT-k selektiboki ezabatzen ditu zahartutako HFL-1 zelulak BCLXL adierazpen eta BCL2/BAX ratioa murriztuz zigarroen kearen erauzketan (CSE) eragindako HFL-1 zeluletan.
Kartilagoa ehunean eginkizuna: autologous chondrocyte implantation (ACI) artikulazioetako kartilagoen kaltea tratatzeko eta trauma osteko artrosia prebenitzeko metodo bat da. Kondrozitoen in vitro hedapenean, ACIn beharrezkoa den urratsa, zelula seneszenteak sortzen dira, eta horrek era negatiboan eragiten du eratu berri den kartilagoaren kalitatean eta kantitatean. Ikertzaileek hipotesia egin zuten FOX04-DRI tratamenduak hedatutako kondrozitoetatik zelula seneszenteak ken ditzakeela, eta, horrela, kalitate handiko kartilagoak sortzeko duten potentziala areagotuz. ACIn in vitro hedapen-prozesua simulatzeko, emaile osasuntsuetatik isolatutako kondrozitoak populazioaren bikoizketa mailara (PDL) 9ra zabaldu ziren, inplantatzeko prest dauden kondrozitoak irudikatuz, PDL3ko zelulek hedapen minimoaren kontrol gisa balio zuten bitartean. Emaitzek erakutsi zuten FOX04-DRI tratamenduak PDL9ko zelulen erdia baino gehiago kendu zuela, baina ez zuela eragin handirik izan PDL3 kondrozitoen kopuruan. FOX04-DRIrekin tratatutako PDL9 kondrozitoen seneszentzia maila nabarmen murriztu zen. Mikro-kluster-kulturaren emaitza estandarretan oinarrituta, FOX04-DRI aurretratamenduak ez zuen PDL9 kondrozitoen potentzial kondrogenikoa hobetu, baina FOX04-DRI-k aurrez tratatutako PDL9 zeluletatik eratorritako kondroide-ehunak zahartzeari lotutako jariatze-faktoreen adierazpen txikiagoa erakutsi zuen. FOX04-DRI-k PDL9 kondrozitoetatik zelula seneszenteak eraginkortasunez kendu zituen.
Erradiazioek eragindako biriketako fibrosiaren (RIPF) eginkizuna: RIPF tumore torazikoko erradioterapiaren ondorengo konplikazio arrunta eta larria da. C57BL/6 saguak ausaz banatu ziren irradiazio eta irradiazio + FOX04-DRI taldeetan, talde bakoitzaren eskuineko hemitoraxak 17 Gy X izpien irradiazioa jasoz. FOX04-DRI taldea eta irradiazioa + FOX04-DRI taldeko saguei FOX04-DRI injekzio intraperitonealaren bidez administratu zitzaien irradiazioaren ondorengo 16. eta 20. asteetan. Emaitzek erakutsi zuten FOX04-DRIk RIPF saguen biriketako ehunetan kolageno-gordaketa murriztu zuela, col1α1 eta α-SMA-ren adierazpena gutxitu zuela eta β-galaktosidasa (β-gal) zelula positiboak (zelula seneszenteen markatzailea) biriketako ehunetan murrizten zituela. FOX04-DRI-k P21 eta P16^(Ink4a) geneen eta proteinen adierazpena inhibitu ahal izan zuen RIPF saguen biriketako ehunetan, baita IL-1α, IL-1β, tumore necrosis faktorea (TNFα) eta MMP2 SASP geneen adierazpena ere. FOX04-DRI-k oxigeno-espezie erreaktiboak (ROS) maila murrizten ditu RIPF saguen biriketako ehunetan eta p-AKT eta p-PI3K proteinen aktibazioa sustatzen du. Horrek iradokitzen du FOX04-DRI-k estres oxidatiboa murrizten duela eta seneszentzia zelularra inhibitzen duela PI3K/AKT seinaleztapen-bidea aktibatuz, eta, ondorioz, RIPF alderantzikatuz.
3. Irudiak FOXO4-DRI-k miofibroblastoen bereizketa arintzen du BLMk eragindako PF saguetan.
Ondorioa
Laburbilduz, FOX04-DRI, zelula seneszenteak bereziki ezabatzeko gai den sendagai iraultzaile gisa, zeregin garrantzitsua betetzen du adinarekin lotutako gaixotasunen tratamenduan eta zahartzearen esku-hartzean.
Iturriak
[1] Han Y, Wu Y, He B, et al. FOXO4 helburu duten DNA nanopartikulek zigarroen keak eragindako biriketako fibroblasto seneszenteak modu selektiboan ezabatzen dituzte[J]. Nanoscale Advances, 2023,5(21):5965-5973.DOI:10.1039/d3na00547j.
[2] Han X, Yuan T, Zhang J, et al. FOXO4 peptidoak miofibroblastoak bleomizinak eragindako biriketako fibrosia hobetzen ditu saguetan, ECM-hartzaileen elkarrekintza bidearen bidez [J]. Journal of Cellular and Molecular Medicine, 2022,26(11):3269-3280.DOI:10.1111/jcmm.17333.
[3] Huang Y, He Y, Makarcyzk MJ, et al. FOXO4-DRI peptido senolitikoak selektiboki kentzen ditu zelula seneszenteak in vitro zabaldutako giza kondrozitoetatik[J]. Mugak Bioingeniaritza eta Bioteknologia, 2021,9:677576.DOI:10.3389/fbioe.2021.677576.
[4] Zhang C, Xie Y, Chen H, et al. FOXO4-DRI-k adinarekin erlazionatutako testosterona jariatzearen gutxiegitasuna arintzen du sagu zaharretan Leydig zelula seneszenteak bideratuz [J]. Aging (Albany Ny), 2020,12(2):1272-1284.DOI:10.18632/aging.102682.
[5] Baar M P. DNA Damage Induced Cell Fates during Aging, 2019[C]. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:196682180
Ikerketarako soilik erabilgarri dagoen produktua:
