Cocer Peptidesek 
duela 27 egun
WEB GUNE HONETAN EMATEN DITUZTEN ARTIKULU ETA PRODUKTUEN INFORMAZIO GUZTIAK INFORMAZIOA HABALTZEKO ETA HEZKUNTZA HELBURUKO BAKARRIK DIRA.
Webgune honetan eskaintzen diren produktuak in vitro ikerketarako soilik dira. In vitro ikerketa (latinez: *in glass*, beira-ontzietan esanahia) giza gorputzetik kanpo egiten da. Produktu hauek ez dira farmazia, ez ditu AEBko Elikagaien eta Droga Administrazioak (FDA) onartu eta ez dira erabili behar gaixotasun, gaixotasun edo gaixotasunik saihesteko, tratatzeko edo sendatzeko. Legeak erabat debekatuta dago produktu horiek gizakien edo animalien gorputzean edozein modutan sartzea.
Ikuspegi orokorra
GIBaren infekzioak eta terapia antirretroviralak (ART) eragindako gantzaren metabolismoaren anomaliek erronka larriak eragiten dituzte GIB gaixoen osasunerako eta bizi-kalitaterako. Anormaltasun hauek hainbat formatan agertzen dira, hala nola lipoatrofia eta lipohipertrofia, erraietako gantz-ehunaren (BEZ) gehiegizko metaketa bereziki nabarmena delarik. BEZaren igoerak pazienteen itxura fisikoari eragiten ez ezik, konplikazio metaboliko larri batzuekin ere lotuta dago, besteak beste, gaixotasun kardiobaskularra, intsulinarekiko erresistentzia eta gibel gantz-alkoholik gabeko gaixotasuna (NAFLD), pazienteen epe luzerako biziraupenerako eta osasun egoerarako mehatxu larria suposatzen baitu.
Tesamoreli, hazkunde hormona askatzeko hormona (GHRH) analogo sintetikoa, gantzaren metabolismoaren anomaliak tratatzeko itxaropen berria eskaintzen du GIB gaixoen kasuan. Zehazki, aurreko hipofisiaren GHRH hartzaileei lotzen da, hazkuntza hormona endogenoaren (GH) sintesia eta askapena eraginkortasunez estimulatuz. GHk funtsezko eginkizuna du giza gorputzean gantzaren metabolismoa erregulatzeko, lipolisia sustatzeko, gantz azidoen oxidazioa areagotzeko eta lipidoen metabolismoarekin erlazionatutako geneen adierazpena erregulatzeko, eta horrela gantzaren metabolismoan eragin positiboa du. Ekintza-mekanismo berezi honek Tesamoreli GIB gaixoen gantz-metabolismoaren nahasteak hobetzen laguntzen du.
1. irudia Analisi eskema. Guztira 9 proteina plasmatiko aztertu ziren, tesamorelinak modu ezberdinean modulatutako gibeleko gene-bideen barneko punta-puntako geneei dagozkienak.
Tesamoreli-ren ekintza-mekanismoa GIBaren gantz-metabolismoan
Gaixoak
Hazkunde Hormona-Intsulina-Itxurako Hazkunde Faktorearen Ardatzaren erregulazioa
Tesamoreli aurreko hipofisiaren zelula-mintzean GHRH hartzailearekin lotzen da, hartzaileari lotutako seinaleztapen-bideak aktibatzen ditu, hala nola JAK-STAT seinaleztapen-bidea. Aktibazio prozesu honek hazkuntza-hormonaren (GH) sintesia eta askapena sustatzen ditu aurreko hipofisiaren bidez. Odolean sartu ondoren, xede-organoetara iristen da, hala nola gibela, eta gibela estimulatzen du intsulina-itxurako hazkuntza-faktorea (IGF-1) sintetizatzeko eta jariatzeko. IGF-1 GHren efektu metabolikoen funtsezko bitartekari gisa balio du eta gantzaren metabolismoan zeregin erabakigarria du. IGF-1ek PI3K-AKT seinaleztapen-bidea aktibatu dezake, adipozitoen apoptosia inhibitu eta adipozitoen funtzio normala mantentzen du. Gainera, adipozitoek gantz-azidoak hartzea eta oxidatzea sustatzen du, zelulen barruan gantz metaketa murriztuz. GIB gaixoetan, hazkuntza-hormona-intsulina-itxurako hazkuntza faktorearen ardatzaren funtzioa sarritan kaltetuta dago gaixotasunaren beraren eta terapia antirretroviralaren (ART) efektuen ondorioz. Tesamorelik ardatz hau aktibatu dezake gantz-metabolismoaren funtzio erregulatzaile normala berreskuratzeko.
Adipozitoen metabolismoan eragin zuzenak
Lipolisia sustatzea: Tesamorelik adipozitoetan hormona-sentikorra den lipasaren (HSL) adierazpena eta jarduera erregulatu ditzake. HSL lipolisiaren funtsezko entzima bat da, triglizeridoen hidrolisia glizerola eta gantz azidoetan katalizatzen du, eta, ondorioz, gantzaren metabolismo katabolikoa sustatzen du. In vitro, hazitako adipozitoei Tesamoreli gehitzeak nabarmen hobetzen du HSLren jarduera eta gantz-azidoen askapena nabarmen handitzen du. Tesamorelik zeharka ere aktibatu dezake HSL AMP ziklikoa (cAMP)-protein kinase A (PKA) seinaleztapen-bidea erregulatuz, lipolisia are gehiago sustatzeko. GIB gaixoetan, lipolisia sustatzeko efektu honek gehiegizko gantz metaketa murrizten laguntzen du, batez ere erraietako koipearen murrizketa, eta horrela gaixoen gantzaren banaketa anormala hobetzen du.
Gantz-azidoen oxidazioaren erregulazioa: Tesamorelik adipozitoen barruan gantz-azidoen oxidazioan parte hartzen duten entzimen gakoen jarduera hobetzen du, hala nola carnitine palmitoyltransferase 1 (CPT1). CPT1 β-oxidaziorako mitokondrioetan gantz-azidoak sartzeko abiadura mugatzen duen entzima da, eta bere jarduera hobetuak mitokondrioen gantz-azidoen oxidazio degradazioa sustatzen du, zelulei energia emanez. Tesamorelik gantz-azidoen β-oxidazioan parte hartzen duten beste entzima eta garraiatzaile batzuen adierazpena ere erregulatu dezake, hala nola azetil-CoA carboxylase 2 (ACC2) eta gantz azidoen garraiatzailea 1 (FATP1), gantz-azidoen oxidazio prozesu metabolikoa gehiago optimizatuz. Gantz-azidoen oxidazioa sustatuz, Tesamorelik gantz biltegiratzea murriztu dezake zelulen barruan eta lipidoen metabolismoaren nahasteak hobetu ditzake GIB gaixoetan.
Lipidoen metabolismoarekin erlazionatutako geneen adierazpenaren erregulazioa
Adipogenesiarekin erlazionatutako geneak eragitea: Tesamorelik adipogenesiarekin erlazionatutako geneen adierazpena inhibitu dezake, hala nola, peroxisome proliferator-aktibatutako hartzaile γ (PPARγ) eta CCAAT/enhancer-binding protein α (C/EBPα). PPARγ transkripzio-faktore funtsezkoa da adipozitoen bereizketan eta adipogenesian, fibroblastoak adipozito helduetan bereiztea sustatzen du, eta adipogenesiarekin erlazionatutako gene batzuen adierazpena eragiten du, hala nola gantz-azidoen lotura-proteina 4 (FABP4) eta gantz-azido sintasa (FAS). C/EBPα-k adipozitoen bereizkuntzan eta adipogenesian ere zeregin erabakigarria du. PPARγ eta C/EBPα-ren adierazpena inhibituz, Tesamorelik adipozitoen bereizketa eta adipogenesia murrizten ditu, eta, ondorioz, gorputzeko gantz metaketa murrizten du. GIB gaixoetan, adipogenesiarekin lotutako geneen efektu erregulatzaile honek gantzaren metabolismo anormalak eragindako gehiegizko gantz-ekoizpena zuzentzen laguntzen du.
2. irudia Plasmako VEGFA eta CSF1-en aldaketen erlazioa NAS puntuazioaren aldaketarekin Tesamoreli-rekin tratatutako parte-hartzaileetan.
Lipidoen garraioaren eta metabolismoaren geneen erregulazioa: Tesamorelik lipidoen garraioarekin eta metabolismoarekin lotutako geneen adierazpena erregulatu dezake, hala nola apolipoproteinen (Apo) familiako kideak. ApoB oso dentsitate baxuko lipoproteinen (VLDL) eta dentsitate baxuko lipoproteinen (LDL) apolipoproteina nagusia da, eta bere adierazpen-mailak oso lotuta daude plasmako VLDL eta LDL mailekin. Tesamoreli-k ApoB adierazpena murrizten du, VLDL eta LDLen sintesia eta jariapena murrizten ditu, eta, ondorioz, lipoproteina aterogenoen maila plasmatikoa murrizten du. Gainera, Tesamorelik ApoA-I-ren adierazpena erregulatu dezake, dentsitate handiko lipoproteinaren (HDL) apolipoproteina nagusia. ApoA-I adierazpena handitzeak HDL mailak igotzen laguntzen du, kolesterolaren alderantzizko garraioa sustatzen du eta gaixotasun kardiobaskularrak izateko arriskua murrizten du. GIB gaixoetan, non lipidoen metabolismoaren nahasteek sarritan lipidoen metabolismoaren anomaliak izaten dituzte, Tesamoreli-k lipidoen garraioan eta metabolismoaren geneetan dituen efektu erregulatzaileek pazienteen lipidoen profilak hobetzen lagun dezakete.
Tesamoreliren efektu espezifikoak lipidoen metabolismoan GIB gaixoetan
Ehun adiposo erraiaren murrizketa (BEZ)
Tesamoreli-k nabarmen murrizten du BEZa GIB gaixoen kasuan. GIB gaixoen III. faseko entsegu kliniko batean, parte-hartzaileek ausaz esleitu zitzaizkien Tesamoreli egunero 2 mg edo plazebo bat 26 astez jasotzeko. Tesamoreli tratamendu-taldean, pazienteek BEZaren murrizketa nabarmena izan zuten, eta murrizketa hori oinarrizko ezaugarri desberdinak zituzten pazienteetan ikusi zen (adibidez, lepoko koipearen presentzia edo eza). Tesamoreli erantzun dutenentzat (BEZa gutxienez % 8ko murrizketa duten eta tratamenduari atxikitako paziente gisa definituta), BEZa nabarmen jaitsi zen lepoko eta bizkarreko koipearen presentzia gorabehera, eta ez zegoen alde estatistikorik esanguratsurik bi taldeen artean (P = 0,657). Horrek iradokitzen du Tesamorelik GIB gaixoen BEZa murrizteko eraginkortasun zabala duela, bizkarreko lepoko koipearen presentziaren arabera. BEZaren murrizketak pazienteen itxura fisikoa hobetzeaz gain, are garrantzitsuagoa dena, BEZarekin lotutako konplikazio metabolikoen arriskua murrizten du, hala nola gaixotasun kardiobaskularrak eta intsulinarekiko erresistentzia.
Gibeleko gantzaren metabolismoa hobetzea
Gibeleko gantz-edukia murriztea: GIBaren pazienteetan, alkoholik gabeko gibeleko gantz-gaixotasunaren (NAFLD) intzidentzia handia da eta gantzaren metabolismo anormalarekin oso lotuta dago. Tesamorelik eragin terapeutiko positiboa du GIBarekin lotutako NAFLD-n. Ausazko, itsu bikoitzeko, zentro anitzeko azterketa batean, GIBarekin kutsatutako pazienteak ≥ 5% gibeleko gantz-frakzioa (HFF) bat zuten tesamorelin taldean edo plazebo taldean ausaz esleitu ziren eta 12 hilabetez tratatu ziren. Emaitzek erakutsi zuten Tesamoreli taldeko pazienteek HFFren murrizketa esanguratsuagoa izan zutela, % -4,1eko efektu-tamaina absolutuarekin (% 95eko CI -7,6tik -0,7, P = 0,018) eta %37ko murrizketa erlatiboa oinarritik (% 95eko CI -67tik -7, P = 0,016). 12 hilabeteko tratamenduaren ondoren, Tesamoreli taldeko pazienteen % 35ek % 5etik beherako HFF maila izan zuten, plazebo taldeko % 4aren aldean (P = 0,0069). Horrek adierazten du Tesamorelik gibeleko gantz edukia eraginkortasunez murrizten duela eta gibeleko gantzaren metabolismoa hobetzen duela GIB gaixoetan.
Gibeleko histologian izan daitezkeen ondorioak: GIB-NAFLD gaixoen gibeleko gene-adierazpen-profilen analisiak agerian utzi zuen Tesamorelik gibeleko hanturarekin, ehunen konponketarekin eta zelulen zatiketarekin lotutako gene-multzoak downregulatu zituela. Proteomika-ikasketa gehiagok erakutsi zuten Tesamoreli-k A hazkuntza-faktorea endotelial baskularren (VEGFA), β1 hazkuntza-faktore eraldatzailea (TGFB1) eta gibeleko fibrosiarekin eta hanturarekin estu lotuta dauden makrofagoen kolonia estimulatzeko 1 (CSF1) proteina plasmatikoen mailak murriztea ekarri zuela. Tesamorelirekin tratatutako pazienteetan, plasmako VEGFA eta CSF1 murrizketa NAFLD jarduera-puntuazioen murrizketarekin erlazionatu zen, eta TGFB1 eta CSF1-en murrizketa gene-mailako fibrosi puntuazioen murrizketarekin. Horrek iradokitzen du Tesamorelik gibeleko histologian eragin onuragarriak izan ditzakeela, gibeleko hantura eta fibrosiarekin lotutako bideak erregulatuz.
3. irudia TGFB1 eta CSF1 plasmako aldaketen erlazioa Gene-mailako fibrosiaren puntuazioaren aldaketarekin Tesamoreli-rekin tratatutako parte-hartzaileetan.
Gorputz Osoko Gantz Banaketa eta Gorputzaren Konposizioaren Arautzea
Enbor-koipea murriztea: BEZa murrizteaz gain, Tesamoreli-k enbor-koipean ere eragin handia du GIB gaixoetan. Ikerketa klinikoetan, Tesamoreli-rekin tratatutako pazienteek enborreko gantz-edukia pixkanaka murrizten dutela erakutsi dute, eta horrek gorputzaren forma hobetzen laguntzen du eta gantz banaketa anormalak eragindako sabeleko irtenguneak bezalako arazoak murrizten laguntzen du. Enborreko koipearen murrizketa BEZaren murrizketarekin erlazionatuta dago, kolektiboki gorputzaren osaera hobetuz.
Gerriaren zirkunferentzia hobetzea: gerriaren zirkunferentzia sabeleko gantz metaketaren adierazle garrantzitsua da. Tesamoreli tratamenduak gerriaren zirkunferentzia nabarmen hobetzen du GIB gaixoetan. Entsegu kliniko garrantzitsuetan, Tesamoreli-ren erantzunak bizkarreko koipearekin zein gantz gabeekin gerriaren zirkunferentziaren murrizketa nabarmena erakutsi zuten 26 astetan tratamenduaren ondoren. Gerriaren zirkunferentziaren hobekuntzak sabeleko koipe murrizteaz gain, arrisku metaboliko murriztearekin ere lotuta dago, hala nola, gaixotasun kardiobaskularra.
Beste gorputz-konposizio parametroetan eraginak: Tesamoreli-k gorputz-konposizioaren beste parametro batzuetan ere eragin erregulatzailea du GIB gaixoetan. Esaterako, ikerketa batzuetan, gorputz-masaren indizeak (GMI) aldaketa nabarmenik ez zuen bitartean, gorputz-gantzaren konposizioa hobetu zen. Tesamorelik gorputz-gantzaren banaketa optimizatu dezake pisu orokorrean eragin gabe, gehiegizko gantz metaketa murrizten du, gorputz-masaren osagai giharrak handitu ditzake, hala nola muskuluak, eta pazienteen gorputz-kalitatea hobetu.
Tesamoreli-ren aplikazioa gantz-metabolismoan GIB gaixoetan
Xede-populazioa
Gantz-metabolismoa anormala duten GIB gaixoak: Tesamoreli gantz-metabolismo anormala duten GIB-ko pazienteentzat adierazten da batez ere, batez ere errai-koipe gehiegi dutenentzat (adibidez, sabeleko CT edo MRI miaketa bidez zehazten den errai-ehun adiposoa [BEZ] normalak gainditzen dituztenak). Paziente hauek normalean sabeleko obesitatea, gerriaren zirkunferentzia handitzea eta sindrome metabolikoaren beste adierazpen batzuk ere ager daitezke, hala nola intsulinarekiko erresistentzia eta dislipidemia.
Ondorioa
GIB gaixoen gantzaren metabolismo anormalerako agente terapeutiko eraginkor gisa, Tesamorelik gantzaren metabolismoa erregulatzen du mekanismo anitzen bidez, BEZa murrizteko, gibeleko gantzaren metabolismoa hobetzeko, gorputz osoko gantzaren banaketa erregulatzeko eta gorputzaren konposizioa optimizatzeko.
Iturriak
[1] Rahman F, de Chantal M, Mesquita P, et al. 935. Tesamoreli-ren eragina Dorsocervical Fat duten eta gabe GIB duten pertsonengan: III faseko analisi bikoitzeko placebo-kontroleko saiakuntzaren Post Hoc [J]. Foro Irekia Gaixotasun Infekziosoak, 2020,7(Osagarria_1):S500-S501.DOI:10.1093/ofid/ofaa439.1121.
[2] Berrikuspen klinikoaren txostena: Tesamoreli (Egrifta)[M]. Ottawa (ON): Droga eta Teknologien Osasuneko Kanadako Agentzia, 2016.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=pubmed&dopt=Abstract&list_uids=30920787&query_hl=1.
Ikerketarako soilik erabilgarri dagoen produktua:
