Por Cocer Peptides 
hai 27 días
TODOS OS ARTIGOS E A INFORMACIÓN SOBRE PRODUTOS QUE SE PROPORCIONAN NESTE SITIO WEB TEN ÚNICAMENTE PARA A DIFUSIÓN DA INFORMACIÓN E FINS EDUCATIVOS.
Os produtos proporcionados neste sitio web están destinados exclusivamente á investigación in vitro. A investigación in vitro (latín: *in glass*, que significa en vidro) realízase fóra do corpo humano. Estes produtos non son farmacéuticos, non foron aprobados pola Administración de Drogas e Alimentos dos Estados Unidos (FDA) e non se deben usar para previr, tratar ou curar ningunha condición médica, enfermidade ou doenza. Está estrictamente prohibido por lei introducir estes produtos no corpo humano ou animal de calquera forma.
Visión xeral
A infección polo VIH e as anomalías do metabolismo da graxa inducidas pola terapia antirretroviral (TAR) supoñen serios desafíos para a saúde e a calidade de vida dos pacientes con VIH. Estas anomalías maniféstanse de diversas formas, como a lipoatrofia e a lipohipertrofia, sendo especialmente destacada a acumulación excesiva de tecido adiposo visceral (IVE). O aumento do IVE non só afecta á aparencia física dos pacientes, senón que tamén está estreitamente asociado a unha serie de complicacións metabólicas graves, incluíndo enfermidades cardiovasculares, resistencia á insulina e enfermidade do fígado graso non alcohólico (FGNA), que supoñen unha grave ameaza para a supervivencia e o estado de saúde dos pacientes a longo prazo.
Tesamoreli, un análogo sintético da hormona liberadora da hormona de crecemento (GHRH), ofrece novas esperanzas para o tratamento das anomalías do metabolismo da graxa en pacientes con VIH. Únese especificamente aos receptores de GHRH na glándula pituitaria anterior, estimulando eficazmente a síntese e liberación da hormona de crecemento endóxena (GH). A GH xoga un papel crucial na regulación do metabolismo das graxas no corpo humano, promovendo a lipólise, mellorando a oxidación dos ácidos graxos e regulando a expresión de xenes relacionados co metabolismo dos lípidos, exercendo así unha influencia positiva no metabolismo das graxas. Este mecanismo de acción único permite que Tesamoreli axude a mellorar os trastornos do metabolismo da graxa en pacientes con VIH.
Figura 1 Esquema de análise. Examináronse un total de 9 proteínas plasmáticas, correspondentes a xenes de vangarda superior dentro das vías xenéticas hepáticas moduladas de forma diferenciada pola tesamorelina.
Mecanismo de acción de Tesamoreli sobre o metabolismo da graxa no VIH
Pacientes
Regulación do eixe do factor de crecemento similar á hormona do crecemento
Tesamoreli únese ao receptor de GHRH na membrana celular da glándula pituitaria anterior, activando vías de sinalización asociadas ao receptor, como a vía de sinalización JAK-STAT. Este proceso de activación promove a síntese e liberación da hormona de crecemento (GH) pola glándula pituitaria anterior. Despois de entrar no torrente sanguíneo, chega a órganos obxectivo como o fígado, estimulando o fígado a sintetizar e segregar o factor de crecemento similar á insulina-1 (IGF-1). IGF-1 serve como un mediador clave dos efectos metabólicos da GH e xoga un papel crucial no metabolismo das graxas. IGF-1 pode activar a vía de sinalización PI3K-AKT, inhibir a apoptose dos adipocitos e manter a función normal dos adipocitos. Tamén promove a absorción e oxidación de ácidos graxos polos adipocitos, reducindo a acumulación de graxa nas células. Nos pacientes con VIH, a función do eixe do factor de crecemento similar á hormona de crecemento da insulina adoita estar deteriorada debido á propia enfermidade e aos efectos da terapia antirretroviral (TAR). Tesamoreli pode activar este eixe para restaurar a súa función reguladora do metabolismo da graxa normal.
Efectos directos sobre o metabolismo dos adipocitos
Promover a lipólise: Tesamoreli pode aumentar a expresión e actividade da lipase sensible ás hormonas (HSL) nos adipocitos. O HSL é un encima clave na lipólise, que cataliza a hidrólise dos triglicéridos en glicerol e ácidos graxos, promovendo así o metabolismo catabólico da graxa. In vitro, engadir Tesamoreli aos adipocitos cultivados mellora significativamente a actividade de HSL e aumenta notablemente a liberación de ácidos graxos. Tesamoreli tamén pode activar indirectamente a HSL regulando a vía de sinalización da proteína quinase A (PKA) AMP cíclico (AMPc), promovendo aínda máis a lipólise. Nos pacientes con VIH, este efecto promotor da lipólise axuda a reducir a acumulación excesiva de graxa, especialmente a redución de graxa visceral, mellorando así a distribución anormal de graxa nos pacientes.
Regulación da oxidación de ácidos graxos: Tesamoreli mellora a actividade de encimas clave implicados na oxidación de ácidos graxos dentro dos adipocitos, como a carnitina palmitoiltransferase 1 (CPT1). CPT1 é o encima que limita a velocidade de entrada de ácidos graxos nas mitocondrias para a β-oxidación, e a súa actividade mellorada promove a degradación oxidativa dos ácidos graxos dentro das mitocondrias, proporcionando enerxía ás células. Tesamoreli tamén pode aumentar a expresión doutros encimas e transportadores implicados na β-oxidación de ácidos graxos, como a acetil-CoA carboxilase 2 (ACC2) e o transportador de ácidos graxos 1 (FATP1), optimizando aínda máis o proceso metabólico de oxidación de ácidos graxos. Ao promover a oxidación dos ácidos graxos, Tesamoreli pode reducir o almacenamento de graxa nas células e mellorar os trastornos do metabolismo dos lípidos en pacientes con VIH.
Regulación da expresión xénica relacionada co metabolismo dos lípidos
Influír nos xenes relacionados coa adipoxénese: Tesamoreli pode inhibir a expresión de xenes relacionados coa adipoxénese, como o receptor γ activado polo proliferador de peroxisomas (PPARγ) e a proteína α de unión ao potenciador/CCAAT (C/EBPα). O PPARγ é un factor de transcrición clave na diferenciación dos adipocitos e na adipoxénese, promovendo a diferenciación dos fibroblastos en adipocitos maduros, e induce a expresión dunha serie de xenes relacionados coa adipoxénese, como a proteína de unión a ácidos graxos 4 (FABP4) e a sintase de ácidos graxos (FAS). C/EBPα tamén xoga un papel crucial na diferenciación dos adipocitos e na adipoxénese. Ao inhibir a expresión de PPARγ e C/EBPα, Tesamoreli reduce a diferenciación dos adipocitos e a adipoxénese, diminuíndo así a acumulación de graxa no corpo. Nos pacientes con VIH, este efecto regulador sobre os xenes relacionados coa adipoxénese axuda a corrixir a produción excesiva de graxa causada polo metabolismo anormal da graxa.
Figura 2 Relación dos cambios no plasma VEGFA e CSF1 co cambio na puntuación NAS en participantes tratados con Tesamoreli.
Regulación dos xenes do transporte e metabolismo de lípidos: Tesamoreli pode regular a expresión de xenes relacionados co transporte e metabolismo de lípidos, como os membros da familia das apolipoproteínas (Apo). A ApoB é a apolipoproteína primaria das lipoproteínas de moi baixa densidade (VLDL) e das lipoproteínas de baixa densidade (LDL), e os seus niveis de expresión están estreitamente relacionados cos niveis de VLDL e LDL no plasma. Tesamoreli pode reducir a expresión de ApoB, reducir a síntese e secreción de VLDL e LDL, reducindo así os niveis plasmáticos de lipoproteínas ateroxénicas. Ademais, Tesamoreli pode aumentar a expresión de ApoA-I, a apolipoproteína primaria da lipoproteína de alta densidade (HDL). O aumento da expresión de ApoA-I axuda a elevar os niveis de HDL, promover o transporte inverso do colesterol e reducir o risco de enfermidades cardiovasculares. Nos pacientes con VIH, onde os trastornos do metabolismo dos lípidos adoitan acompañar as anomalías do metabolismo dos lípidos, os efectos reguladores de Tesamoreli sobre o transporte de lípidos e os xenes do metabolismo poden axudar a mellorar os perfís lipídicos dos pacientes.
Efectos específicos de Tesamoreli sobre o metabolismo dos lípidos en pacientes con VIH
Redución do tecido adiposo visceral (IVE)
Tesamoreli reduce significativamente o IVE nos pacientes con VIH. Nun ensaio clínico de Fase III con pacientes con VIH, os participantes foron asignados aleatoriamente para recibir 2 mg de Tesamoreli ao día ou un placebo durante 26 semanas. No grupo de tratamento con Tesamoreli, os pacientes mostraron unha redución significativa no IVE, e esta redución observouse en pacientes con diferentes características de referencia (por exemplo, presenza ou ausencia de graxa no pescozo). Para os respondedores de Tesamoreli (definidos como pacientes cunha redución do IVE de polo menos un 8% e que se adheriron ao tratamento), o IVE diminuíu significativamente independentemente da presenza de graxa no pescozo e nas costas, e non houbo diferenzas estatisticamente significativas entre os dous grupos (P = 0,657). Isto suxire que Tesamoreli ten unha ampla eficacia na redución do IVE en pacientes con VIH, independentemente da presenza de graxa no pescozo. A redución do IVE non só mellora o aspecto físico dos pacientes, senón que, o máis importante, reduce o risco de complicacións metabólicas relacionadas co IVE, como enfermidades cardiovasculares e resistencia á insulina.
Mellorar o metabolismo da graxa no fígado
Reducir o contido de graxa do fígado: nos pacientes con VIH, a incidencia da enfermidade do fígado graso non alcohólico (NAFLD) é alta e está estreitamente relacionada co metabolismo anormal da graxa. Tesamoreli ten un efecto terapéutico positivo na NAFLD relacionada co VIH. Nun estudo aleatorizado, dobre cego e multicéntrico, os pacientes infectados polo VIH cunha fracción de graxa hepática (HFF) ≥5% foron asignados aleatoriamente ao grupo de tesamorelina ou ao grupo placebo e foron tratados durante 12 meses. Os resultados mostraron que os pacientes do grupo Tesamoreli tiveron unha redución máis significativa da HFF, cun tamaño do efecto absoluto de -4,1% (IC 95% -7,6 a -0,7, P = 0,018) e unha redución relativa do 37% desde o inicio (IC 95% -67 a -7, P = 0,016). Despois de 12 meses de tratamento, o 35% dos pacientes do grupo Tesamoreli tiñan niveis de HFF inferiores ao 5%, en comparación con só o 4% do grupo placebo (P = 0,0069). Isto indica que Tesamoreli reduce eficazmente o contido de graxa do fígado e mellora o metabolismo da graxa do fígado en pacientes con VIH.
Efectos potenciais sobre a histoloxía hepática: a análise dos perfís de expresión xénica do fígado en pacientes con NAFLD con VIH revelou que Tesamoreli regulaba á baixa os conxuntos de xenes asociados coa inflamación, a reparación de tecidos e a división celular no fígado. Outros estudos de proteómica mostraron que Tesamoreli levou a unha redución significativa dos niveis de proteína plasmática do factor de crecemento endotelial vascular A (VEGFA), o factor de crecemento transformante β1 (TGFB1) e o factor estimulante de colonias de macrófagos 1 (CSF1), que están estreitamente asociados coa fibrose hepática e a inflamación. En pacientes tratados con Tesamoreli, a redución de VEGFA e CSF1 en plasma estivo asociada cunha diminución das puntuacións de actividade de NAFLD, mentres que a redución de TGFB1 e CSF1 estivo asociada cunha diminución das puntuacións de fibrose a nivel xenético. Isto suxire que Tesamoreli pode exercer efectos beneficiosos sobre a histoloxía hepática ao regular a inflamación e as vías relacionadas coa fibrose no fígado.
Figura 3 Relación dos cambios no plasma TGFB1 e CSF1 co cambio na puntuación de fibrose a nivel xenético en participantes tratados con Tesamoreli.
Regulación da distribución da graxa corporal e da composición corporal
Reducir a graxa do tronco: ademais de reducir o IVE, Tesamoreli tamén ten un efecto regulador significativo sobre a graxa do tronco en pacientes con VIH. En estudos clínicos, os pacientes tratados con Tesamoreli mostraron unha redución gradual do contido de graxa do tronco, o que axuda a mellorar a forma corporal e reducir problemas como a protrusión abdominal causada pola distribución anormal da graxa. A redución da graxa do tronco está interrelacionada coa redución do IVE, mellorando colectivamente a composición corporal.
Mellorar a circunferencia da cintura: a circunferencia da cintura é un indicador importante da acumulación de graxa abdominal. O tratamento con Tesamoreli mellora significativamente a circunferencia da cintura en pacientes con VIH. Nos ensaios clínicos relevantes, ambos os respondedores de Tesamoreli con e sen graxa no pescozo mostraron unha redución significativa da circunferencia da cintura despois de 26 semanas de tratamento. A mellora da circunferencia da cintura non só reflicte a graxa abdominal reducida, senón que tamén está estreitamente asociada con riscos metabólicos reducidos como as enfermidades cardiovasculares.
Efectos sobre outros parámetros de composición corporal: Tesamoreli tamén ten un efecto regulador sobre outros parámetros de composición corporal en pacientes con VIH. Por exemplo, nalgúns estudos, mentres que o índice de masa corporal (IMC) non mostrou cambios significativos, a composición da graxa corporal mellorou. Tesamoreli pode optimizar a distribución da graxa corporal sen afectar o peso total, reducir a acumulación excesiva de graxa, aumentar os compoñentes da masa corporal magra como o músculo e mellorar a calidade corporal dos pacientes.
Aplicación de Tesamoreli no metabolismo da graxa en pacientes con VIH
Poboación obxectivo
Pacientes con VIH con metabolismo anormal da graxa: Tesamoreli está indicado principalmente para pacientes con VIH cun metabolismo anormal da graxa, especialmente aqueles con graxa visceral excesiva (por exemplo, segundo se determina mediante TC abdominal ou resonancia magnética que mostra o tecido adiposo visceral [IVE] que supera os intervalos normais). Estes pacientes adoitan presentar obesidade abdominal, aumento da circunferencia da cintura e tamén poden presentar outras manifestacións da síndrome metabólica, como a resistencia á insulina e a dislipidemia.
Conclusión
Como axente terapéutico eficaz para o metabolismo anormal da graxa en pacientes con VIH, Tesamoreli regula o metabolismo da graxa a través de múltiples mecanismos, xogando un papel importante na redución do IVE, mellorando o metabolismo da graxa hepática, regulando a distribución de graxa corporal enteiro e optimizando a composición corporal.
Fontes
[1] Rahman F, de Chantal M, Mesquita P, et al. 935. Efecto de Tesamoreli en persoas con VIH con e sen graxa dorsocervical: análise post hoc do ensaio de control de placebo dobre cego de fase III [J]. Foro Aberto Enfermidades Infecciosas, 2020,7 (Suplemento_1):S500-S501.DOI:10.1093/ofid/ofaa439.1121.
[2] Informe de revisión clínica: Tesamoreli (Egrifta)[M]. Ottawa (ON): Axencia Canadiense de Drogas e Tecnoloxías en Saúde, 2016.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=pubmed&dopt=Abstract&list_uids=30920787&query_hl=1.
Produto dispoñible só para uso de investigación:
