Cocer Peptides 
pirms 27 dienām
VISI IZSTRĀDĀJUMI UN PRODUKTU INFORMĀCIJA ŠAJĀ VIETNE IR TIKAI INFORMĀCIJAS IZPLATĪŠANAI UN IZGLĪTĪBAS NOLŪKĀ.
Šajā tīmekļa vietnē sniegtie produkti ir paredzēti tikai in vitro pētījumiem. In vitro pētījumi (latīņu: *glāzē*, kas nozīmē stikla traukos) tiek veikti ārpus cilvēka ķermeņa. Šie produkti nav farmaceitiski izstrādājumi, tos nav apstiprinājusi ASV Pārtikas un zāļu pārvalde (FDA), un tos nedrīkst izmantot, lai novērstu, ārstētu vai izārstētu jebkādu medicīnisku stāvokli, slimības vai kaites. Ar likumu ir stingri aizliegts jebkādā veidā ievadīt šos produktus cilvēka vai dzīvnieka organismā.
Pārskats
HIV infekcijas un pretretrovīrusu terapijas (ART) izraisītas tauku vielmaiņas novirzes rada nopietnas problēmas HIV pacientu veselībai un dzīves kvalitātei. Šīs anomālijas izpaužas dažādās formās, piemēram, lipoatrofijā un lipohipertrofijā, īpaši izteikta ir viscerālo taukaudu (PVN) pārmērīga uzkrāšanās. PVN palielinājums ne tikai ietekmē pacientu fizisko izskatu, bet arī ir cieši saistīts ar virkni smagu vielmaiņas komplikāciju, tostarp sirds un asinsvadu slimībām, insulīna rezistenci un bezalkoholisko taukaino aknu slimību (NAFLD), kas nopietni apdraud pacientu izdzīvošanu un veselības stāvokli ilgtermiņā.
Tesamoreli, sintētiskā augšanas hormonu atbrīvojošā hormona (GHRH) analogs, piedāvā jaunu cerību tauku metabolisma anomāliju ārstēšanai HIV pacientiem. Tas īpaši saistās ar GHRH receptoriem hipofīzes priekšējā daļā, efektīvi stimulējot endogēnā augšanas hormona (GH) sintēzi un izdalīšanos. GH ir izšķiroša loma tauku metabolisma regulēšanā cilvēka organismā, veicinot lipolīzi, uzlabojot taukskābju oksidāciju un regulējot ar lipīdu metabolismu saistīto gēnu ekspresiju, tādējādi pozitīvi ietekmējot tauku vielmaiņu. Šis unikālais darbības mehānisms ļauj Tesamoreli palīdzēt uzlabot tauku vielmaiņas traucējumus HIV pacientiem.
1. attēls Analīzes shēma. Kopumā tika pārbaudīti 9 plazmas olbaltumvielas, kas atbilst augstākajiem priekšējās malas gēniem aknu gēnu ceļos, kurus diferencēti modulē tesamorelīns.
Tesamoreli iedarbības mehānisms uz tauku metabolismu HIV
Pacienti
Augšanas hormona insulīnam līdzīgā augšanas faktora ass regulēšana
Tesamoreli saistās ar GHRH receptoru uz hipofīzes priekšējās daļas šūnu membrānas, aktivizējot ar receptoriem saistītos signalizācijas ceļus, piemēram, JAK-STAT signālu ceļu. Šis aktivizācijas process veicina augšanas hormona (GH) sintēzi un izdalīšanos no hipofīzes priekšējās daļas. Pēc nokļūšanas asinsritē sasniedz mērķa orgānus, piemēram, aknas, stimulējot aknas sintezēt un izdalīt insulīnam līdzīgu augšanas faktoru-1 (IGF-1). IGF-1 kalpo kā galvenais GH vielmaiņas efekta starpnieks, un tam ir izšķiroša nozīme tauku metabolismā. IGF-1 var aktivizēt PI3K-AKT signalizācijas ceļu, inhibēt adipocītu apoptozi un uzturēt normālu adipocītu funkciju. Tas arī veicina taukskābju uzņemšanu un oksidēšanu adipocītos, samazinot tauku uzkrāšanos šūnās. HIV pacientiem augšanas hormonam insulīnam līdzīgā augšanas faktora ass funkcija bieži ir traucēta pašas slimības un pretretrovīrusu terapijas (ART) ietekmes dēļ. Tesamoreli var aktivizēt šo asi, lai atjaunotu normālu tauku vielmaiņas regulējošo funkciju.
Tieša ietekme uz adipocītu metabolismu
Lipolīzes veicināšana: Tesamoreli var pārregulēt hormonu jutīgās lipāzes (HSL) ekspresiju un aktivitāti adipocītos. HSL ir galvenais lipolīzes enzīms, kas katalizē triglicerīdu hidrolīzi glicerīnā un taukskābēs, tādējādi veicinot tauku katabolisko metabolismu. In vitro Tesamoreli pievienošana kultivētiem adipocītiem ievērojami uzlabo HSL aktivitāti un ievērojami palielina taukskābju izdalīšanos. Tesamoreli var arī netieši aktivizēt HSL, regulējot cikliskās AMP (cAMP)-proteīnkināzes A (PKA) signalizācijas ceļu, vēl vairāk veicinot lipolīzi. HIV pacientiem šis lipolīzi veicinošais efekts palīdz samazināt pārmērīgu tauku uzkrāšanos, īpaši viscerālo tauku samazināšanos, tādējādi uzlabojot patoloģisku tauku sadalījumu pacientiem.
Taukskābju oksidācijas regulēšana: Tesamoreli uzlabo galveno enzīmu, kas iesaistīti taukskābju oksidācijā adipocītos, piemēram, karnitīna palmitoiltransferāzes 1 (CPT1), aktivitāti. CPT1 ir ātrumu ierobežojošs enzīms taukskābju iekļūšanai mitohondrijos β-oksidācijai, un tā pastiprinātā aktivitāte veicina taukskābju oksidatīvo sadalīšanos mitohondrijās, nodrošinot šūnām enerģiju. Tesamoreli var arī pārregulēt citu taukskābju β-oksidācijā iesaistīto enzīmu un transportētāju, piemēram, acetil-CoA karboksilāzes 2 (ACC2) un taukskābju transportētāja 1 (FATP1) ekspresiju, vēl vairāk optimizējot taukskābju oksidācijas vielmaiņas procesu. Veicinot taukskābju oksidāciju, Tesamoreli var samazināt tauku uzkrāšanos šūnās un uzlabot lipīdu metabolisma traucējumus HIV pacientiem.
Ar lipīdu metabolismu saistītās gēnu ekspresijas regulēšana
Ar adipoģenēzi saistīto gēnu ietekmēšana: Tesamoreli var kavēt ar adipoģenēzi saistītu gēnu ekspresiju, piemēram, peroksisomu proliferatora aktivētu receptoru γ (PPARγ) un CCAAT/pastiprinātāju saistošo proteīnu α (C/EBPα). PPARγ ir galvenais transkripcijas faktors adipocītu diferenciācijā un adipoģenēzē, kas veicina fibroblastu diferenciāciju nobriedušos adipocītos un inducē virkni ar adipoģenēzi saistītu gēnu, piemēram, taukskābes saistošā proteīna 4 (FABP4) un taukskābju sintāzes (FAS) ekspresiju. C / EBPα ir arī izšķiroša loma adipocītu diferenciācijā un adipoģenēzē. Inhibējot PPARγ un C/EBPα ekspresiju, Tesamoreli samazina adipocītu diferenciāciju un adipoģenēzi, tādējādi samazinot tauku uzkrāšanos organismā. HIV pacientiem šī regulējošā ietekme uz ar adipoģenēzi saistītajiem gēniem palīdz koriģēt pārmērīgu tauku veidošanos, ko izraisa patoloģiska tauku vielmaiņa.
2. attēls Plazmas VEGFA un CSF1 izmaiņu saistība ar NAS rādītāja izmaiņām ar Tesamoreli ārstētiem dalībniekiem.
Lipīdu transporta un metabolisma gēnu regulēšana: Tesamoreli var regulēt ar lipīdu transportu un metabolismu saistīto gēnu ekspresiju, piemēram, apolipoproteīnu (Apo) ģimenes locekļus. ApoB ir ļoti zema blīvuma lipoproteīnu (VLDL) un zema blīvuma lipoproteīnu (ZBL) primārais apolipoproteīns, un tā ekspresijas līmeņi ir cieši saistīti ar VLDL un ZBL līmeni plazmā. Tesamoreli var samazināt ApoB ekspresiju, samazināt VLDL un ZBL sintēzi un sekrēciju, tādējādi pazeminot aterogēno lipoproteīnu līmeni plazmā. Turklāt Tesamoreli var pārregulēt ApoA-I, augsta blīvuma lipoproteīna (ABL) primārā apolipoproteīna, ekspresiju. Paaugstināta ApoA-I ekspresija palīdz paaugstināt ABL līmeni, veicina holesterīna reverso transportu un samazina sirds un asinsvadu slimību risku. HIV pacientiem, kur lipīdu vielmaiņas traucējumi bieži vien ir saistīti ar lipīdu metabolisma traucējumiem, Tesamoreli regulējošā ietekme uz lipīdu transportēšanas un metabolisma gēniem var palīdzēt uzlabot pacientu lipīdu profilus.
Tesamoreli specifiskā ietekme uz lipīdu metabolismu HIV pacientiem
Viscerālo taukaudu samazināšana (PVN)
Tesamoreli HIV pacientiem ievērojami samazina PVN. III fāzes klīniskajā pētījumā, kurā piedalījās HIV pacienti, dalībnieki tika nejauši izvēlēti, lai saņemtu vai nu 2 mg Tesamoreli dienā, vai placebo 26 nedēļas. Tesamoreli terapijas grupā pacientiem bija ievērojams PVN samazinājums, un šis samazinājums tika novērots pacientiem ar atšķirīgām sākotnējām īpašībām (piemēram, muguras kakla tauku esamība vai neesamība). Tesamoreli pacientiem (definēti kā pacienti ar vismaz 8% PVN samazinājumu un kuri ievēroja ārstēšanu) PVN ievērojami samazinājās neatkarīgi no kakla un muguras tauku klātbūtnes, un starp abām grupām nebija statistiski nozīmīgas atšķirības (P = 0,657). Tas liecina, ka Tesamoreli ir plaša efektivitāte PVN samazināšanā HIV pacientiem neatkarīgi no muguras kakla tauku klātbūtnes. PVN samazināšana ne tikai uzlabo pacientu fizisko izskatu, bet, vēl svarīgāk, samazina ar PVN saistītu vielmaiņas komplikāciju risku, piemēram, sirds un asinsvadu slimības un insulīna rezistenci.
Aknu tauku metabolisma uzlabošana
Aknu tauku satura samazināšana: HIV pacientiem bezalkoholiskās taukaino aknu slimības (NAFLD) sastopamība ir augsta un cieši saistīta ar patoloģisku tauku metabolismu. Tesamoreli ir pozitīva terapeitiskā iedarbība uz ar HIV saistīto NAFLD. Randomizētā, dubultmaskētā, daudzcentru pētījumā ar HIV inficēti pacienti ar aknu tauku frakciju (HFF) ≥5% tika nejauši iedalīti tesamorelīna grupā vai placebo grupā un tika ārstēti 12 mēnešus. Rezultāti parādīja, ka Tesamoreli grupas pacientiem bija ievērojamāks HFF samazinājums ar absolūtā efekta lielumu -4,1% (95% TI -7,6 līdz -0,7, P = 0,018) un relatīvo samazinājumu par 37% salīdzinājumā ar sākotnējo līmeni (95% TI -67 līdz -7, P = 0,016). Pēc 12 mēnešu ārstēšanas 35% pacientu Tesamoreli grupā HFF līmenis bija zem 5%, salīdzinot ar tikai 4% placebo grupā (P = 0,0069). Tas norāda, ka Tesamoreli HIV pacientiem efektīvi samazina aknu tauku saturu un uzlabo aknu tauku metabolismu.
Iespējamā ietekme uz aknu histoloģiju: aknu gēnu ekspresijas profilu analīze HIV-NAFLD pacientiem atklāja, ka Tesamoreli pazemināja gēnu kopas, kas saistītas ar iekaisumu, audu atjaunošanos un šūnu dalīšanos aknās. Turpmākie proteomikas pētījumi parādīja, ka Tesamoreli izraisīja ievērojamu asinsvadu endotēlija augšanas faktora A (VEGFA), transformējošā augšanas faktora β1 (TGFB1) un makrofāgu koloniju stimulējošā faktora 1 (CSF1) plazmas olbaltumvielu līmeņa pazemināšanos, kas ir cieši saistīti ar aknu fibrozi un iekaisumu. Pacientiem, kuri tika ārstēti ar Tesamoreli, VEGFA un CSF1 samazināšanās plazmā bija saistīta ar NAFLD aktivitātes rādītāju samazināšanos, savukārt TGFB1 un CSF1 samazināšanās bija saistīta ar gēnu līmeņa fibrozes rādītāju samazināšanos. Tas liecina, ka Tesamoreli var labvēlīgi ietekmēt aknu histoloģiju, regulējot iekaisumu un ar fibrozi saistītos ceļus aknās.
3. attēls Plazmas TGFB1 un CSF1 izmaiņu saistība ar izmaiņām gēnu līmeņa fibrozes rādītājā ar Tesamoreli ārstētiem dalībniekiem.
Visa ķermeņa tauku sadalījuma un ķermeņa sastāva regulēšana
Ķermeņa tauku samazināšana: Papildus PVN samazināšanai Tesamoreli ir arī nozīmīga regulējoša ietekme uz stumbra taukiem HIV pacientiem. Klīniskajos pētījumos ar Tesamoreli ārstētiem pacientiem novēroja pakāpenisku stumbra tauku satura samazināšanos, kas palīdz uzlabot ķermeņa formu un samazināt tādas problēmas kā vēdera izvirzījums, ko izraisa neparasts tauku sadalījums. Stumbra tauku samazināšanās ir savstarpēji saistīta ar PVN samazināšanu, kolektīvi uzlabojot ķermeņa uzbūvi.
Vidukļa apkārtmēra uzlabošana: Vidukļa apkārtmērs ir svarīgs vēdera tauku uzkrāšanās rādītājs. Ārstēšana ar Tesamoreli HIV pacientiem ievērojami uzlabo vidukļa apkārtmēru. Attiecīgajos klīniskajos pētījumos abiem Tesamoreli pacientiem ar un bez muguras kakla taukiem tika novērots ievērojams vidukļa apkārtmēra samazinājums pēc 26 ārstēšanas nedēļām. Vidukļa apkārtmēra uzlabošanās atspoguļo ne tikai samazinātu vēdera tauku daudzumu, bet arī ir cieši saistīta ar samazinātu vielmaiņas risku, piemēram, sirds un asinsvadu slimības.
Ietekme uz citiem ķermeņa sastāva parametriem: Tesamoreli ir arī regulējoša ietekme uz citiem ķermeņa sastāva parametriem HIV pacientiem. Piemēram, dažos pētījumos, lai gan ķermeņa masas indekss (ĶMI) neuzrādīja būtiskas izmaiņas, ķermeņa tauku sastāvs uzlabojās. Tesamoreli var optimizēt ķermeņa tauku sadalījumu, neietekmējot kopējo svaru, samazināt pārmērīgu tauku uzkrāšanos, palielināt liesās ķermeņa masas sastāvdaļas, piemēram, muskuļus, un uzlabot pacientu ķermeņa kvalitāti.
Tesamoreli pielietojums tauku metabolismā HIV pacientiem
Mērķa populācija
HIV pacienti ar patoloģisku tauku vielmaiņu: Tesamoreli galvenokārt ir indicēts HIV pacientiem ar patoloģisku tauku metabolismu, īpaši tiem, kuriem ir pārmērīgs viscerālo tauku daudzums (piemēram, kā noteikts vēdera dobuma CT vai MRI skenēs, kas liecina, ka viscerālie taukaudi [PVN] pārsniedz normas). Šiem pacientiem parasti ir vēdera aptaukošanās, palielināts vidukļa apkārtmērs, un tiem var būt arī citas metaboliskā sindroma izpausmes, piemēram, insulīna rezistence un dislipidēmija.
Secinājums
Kā efektīvs terapeitiskais līdzeklis patoloģiskai tauku metabolismam HIV pacientiem, Tesamoreli regulē tauku metabolismu, izmantojot vairākus mehānismus, spēlējot nozīmīgu lomu PVN samazināšanā, aknu tauku metabolisma uzlabošanā, visa ķermeņa tauku sadalījuma regulēšanā un ķermeņa sastāva optimizēšanā.
Avoti
[1] Rahman F, de Chantal M, Mesquita P u.c. 935. Tesamoreli ietekme uz cilvēkiem ar HIV ar un bez muguras kakla taukiem: III fāzes dubultaklā placebo kontroles pētījuma post hoc analīze [J]. Open Forum Infectious Diseases, 2020,7(Papildinājums_1):S500-S501.DOI:10.1093/ofid/ofaa439.1121.
[2] Klīniskā pārskata ziņojums: Tesamoreli (Egrifta)[M]. Otava (ON): Kanādas Narkotiku un tehnoloģiju aģentūra veselības jomā, 2016. gads.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=pubmed&dopt=Abstract&list_uids=30920787&query_hl=1.
Produkts pieejams tikai pētniecībai:
