Cocer Peptides 
pirms 23 dienām
VISI IZSTRĀDĀJUMI UN PRODUKTU INFORMĀCIJA ŠAJĀ VIETNE IR TIKAI INFORMĀCIJAS IZPLATĪŠANAI UN IZGLĪTĪBAS NOLŪKĀ.
Šajā tīmekļa vietnē sniegtie produkti ir paredzēti tikai in vitro pētījumiem. In vitro pētījumi (latīņu: *glāzē*, kas nozīmē stikla traukos) tiek veikti ārpus cilvēka ķermeņa. Šie produkti nav farmaceitiski izstrādājumi, tos nav apstiprinājusi ASV Pārtikas un zāļu pārvalde (FDA), un tos nedrīkst izmantot, lai novērstu, ārstētu vai izārstētu jebkādu medicīnisku stāvokli, slimības vai kaites. Ar likumu ir stingri aizliegts jebkādā veidā ievadīt šos produktus cilvēka vai dzīvnieka organismā.
Novecošana kā neizbēgams dabisks process dzīvos organismos jau sen ir bijis zinātnisko pētījumu centrālais punkts. Organismiem novecojot, šūnas pakāpeniski nonāk novecojošā stāvoklī, un šo novecojošo šūnu uzkrāšanās var negatīvi ietekmēt normālu audu un orgānu darbību, izraisot dažādas ar vecumu saistītas slimības. FOX04 – DRI ir labvēlīgs novecojošu šūnu attīrīšanai.
Pārskats
DSIP peptīds, Delta-Sleep-Inducing Peptide, ir neiroregulējošs peptīdu bioregulators. Tas veicina miega regulēšanu. Turklāt tas ietekmē ķermeņa temperatūras regulēšanu, sirdsdarbības ātrumu, asinsspiedienu, sāpju slieksni un limfātisko faktoru sistēmu, un šie efekti ir atkarīgi no diennakts ritma.
DSIP peptīda iedarbības mehānisms uz miegu
Neirotransmitera regulējums
5-Hidroksitriptamīns (5-HT): 5-HT ir svarīgs neiromediators, kas cieši saistīts ar miega regulēšanu. Bezmiega stāvokļos, piemēram, PCPA izraisītā bezmiega modelī, 5-HT līmenis ir ievērojami samazināts. Pētījumi liecina, ka DSIP peptīdi var paaugstināt 5-HT līmeni hipokampu audos, tādējādi uzlabojot miegu. 5-HT var regulēt neironu uzbudināmību, iedarbojoties uz dažādiem receptoru apakštipiem, tādējādi ietekmējot miega un nomoda ciklu. 5-HT1A receptoru agonisti var veicināt miegu bez ātras acu kustības (NREM), savukārt 5-HT2A receptoru antagonisti var samazināt nomoda laiku un palielināt kopējo miega laiku. DSIP peptīdi var ietekmēt miegu regulējošos efektus, modulējot 5-HT izdalīšanos, atpakaļsaisti vai mijiedarbību ar receptoriem.
Dopamīns (DA): Dopamīnam ir arī izšķiroša nozīme miega regulēšanā. Normālos apstākļos dopamīnerģisko neironu darbība veicina nomoda saglabāšanu. Dopamīna līmeņa nelīdzsvarotība var izraisīt miega traucējumus. Dažos bezmiega modeļos dopamīna līmenis samazinās, un DSIP peptīdi var daļēji atjaunot dopamīna līmeni. Dopamīns regulē neironu signālu pārraidi, saistoties ar dažādiem dopamīna receptoriem. DSIP peptīdi var uzlabot miegu, ietekmējot dopamīnerģisko neironu aktivitāti, regulējot dopamīna sintēzi, izdalīšanos vai metabolismu. Tas var iedarboties uz galvenajiem enzīmiem, kas iesaistīti dopamīna sintēzē, piemēram, tirozīna hidroksilāzi, ietekmējot dopamīna sintēzes ātrumu un tādējādi ietekmējot miega un nomoda līdzsvaru.
Glutamāts (Glu): Glutamāts ir primārais ierosinošais neirotransmiters centrālajā nervu sistēmā. Bezmiega laikā var mainīties glutamāta līmenis. Zinātniskie pētījumi ir atklājuši, ka DSIP peptīdi var regulēt glutamāta līmeni hipokampu audos, dažos modeļos palielinot samazinātu glutamāta līmeni. Glutamāts regulē neironu uzbudināmību, saistoties ar jonotropiem un metabotropiem glutamāta receptoriem. DSIP peptīdi var uzturēt neironu uzbudināmības līdzsvaru, regulējot glutamāta receptoru funkciju vai ietekmējot glutamāta izdalīšanās un uzņemšanas mehānismus, tādējādi pozitīvi ietekmējot miegu. Tie var modulēt glutamāta transportētāju aktivitāti, lai kontrolētu ārpusšūnu glutamāta koncentrāciju, novēršot pārmērīgu vai nepietiekamu līmeni no negatīvas ietekmes uz miegu.
Melatonīns (MT): Melatonīns ir amīna hormons, ko izdala epifīze un kam ir izšķiroša nozīme miega un nomoda cikla regulēšanā. Žurku bezmiega modelī melatonīna līmenis hipokampā bija ievērojami samazināts, un DSIP peptīds spēja paaugstināt melatonīna līmeni. Melatonīns regulē diennakts ritmu un miegu, saistoties ar MT1 un MT2 receptoriem. DSIP var ietekmēt miegu regulējošo ietekmi, ietekmējot melatonīna sintēzi un sekrēciju čiekurveidīgajā dziedzerī vai modulējot melatonīna receptoru ekspresiju un darbību. Tas var regulēt melatonīna sintēzē iesaistīto galveno enzīmu, piemēram, aromatāzes N-acetiltransferāzes (AANAT) aktivitāti, tādējādi ietekmējot melatonīna sintēzes līmeni.
2. attēls FOXO4 ekspresija cilvēka sēkliniekos, kas noteikta ar imūnfluorescējošu krāsošanu.
Ietekme uz neironu šūnām
PCPA izraisītā bezmiega žurku modelī HE krāsošana atklāja, ka modeļu grupas žurkām bija ievērojami palielinātas starpšūnu telpas, mazāks šūnu izmērs, neregulāra morfoloģija un vaļīga matrica hipokampu audos. Turpretim grupai, kas apstrādāta ar DSIP peptīdu (piemēram, miega peptīdu apvienojumā ar šūnās iekļūstošo peptīdu grupu P-DSIP), bija samazinātas starpšūnu telpas, sakārtotāks šūnu izvietojums un vienmērīgāks sadalījums hipokampu audos. Tas liecina, ka DSIP peptīds var uzlabot miega izraisītus hipokampu neironu bojājumus, saglabāt to normālu morfoloģiju un struktūru, tādējādi nodrošinot to normālas fizioloģiskās funkcijas un atvieglojot miega regulēšanu. Normālā neironu struktūra ir nervu signālu pārraides un integrācijas pamats. DSIP peptīda aizsargājošā iedarbība uz neironu šūnām var palīdzēt atjaunot ar miega regulēšanu saistīto nervu ceļu normālu darbību.
DSIP peptīdi var ietekmēt neironu elektrofizioloģisko aktivitāti. Neironi pārraida informāciju, ģenerējot darbības potenciālus, un miega laikā mainās neironu elektriskās aktivitātes modeļi. DSIP peptīdi var regulēt jonu kanālus uz neironu šūnu membrānām, mainot neironu uzbudināmību un aizdedzes biežumu, tādējādi ietekmējot miega stāvokļus. Tie var uzlabot noteiktu kālija jonu kanālu darbību, padarot neironus vairāk pakļauti miera stāvoklim un veicinot miega iestāšanos.
Ar asins-smadzeņu barjeru saistīti mehānismi
Asins-smadzeņu barjera (BBB) ir svarīga barjera starp asinīm un smadzeņu audiem, kas ierobežo daudzu vielu iekļūšanu no asinīm smadzeņu audos. DSIP peptīdu metabolismu asins-smadzeņu barjerā katalizē aminopeptidāzes. Kultivētās liellopu smadzeņu mikrovaskulārajās endotēlija šūnās (BBMEC, asins-smadzeņu barjeras modelis) peptidildipeptidāze A var arī metabolizēt DSIP, secīgi hidrolizējot dipeptīdus vai tripeptīdus no šī nonapeptīda karboksitermināla. Pievienojot peptidildipeptidāzes A inhibitorus (piemēram, kaptoprilu) un aminopeptidāzes inhibitorus (piemēram, besartānu), DSIP metabolismu BBMEC var pilnībā stabilizēt, norādot, ka, regulējot šo enzīmu aktivitāti, vairāk DSIP peptīdu var šķērsot hematoencefālisko barjeru un sasniegt smadzeņu audus, lai iedarbotos uz miegu regulējošo iedarbību. Pētījumā tika mēģināts sapludināt DSIP peptīdus ar peptīdiem, kas spēj šķērsot hematoencefālisko barjeru (piemēram, CBBBP), veidojot DSIP-CBBBP saplūšanas peptīdus. Šie saplūšanas peptīdi var labāk regulēt neirotransmiteru līmeni, piemēram, 5-HT, glutamātu, dopamīnu un melatonīnu, tādējādi uzlabojot miegu. Optimizējot DSIP peptīdu spēju šķērsot hematoencefālisko barjeru, var uzlabot to regulējošo ietekmi uz miegu.
DSIP peptīdu loma miega uzlabošanā
1. Kopējā miega laika palielināšana
Eksperimentos ar dzīvniekiem DSIP peptīdi parādīja spēju palielināt kopējo miega laiku dzīvniekiem neatkarīgi no tā, vai tie tika ievadīti intravenozi vai degunā. Eksperimentos ar Jaunzēlandes baltajiem trušiem intravenozas DSIP peptīdu injekcijas rezultātā ievērojami palielinājās kopējais miega laiks, salīdzinot ar fizioloģiskā šķīduma kontroles grupu. Intranazālā ievadīšana bija vienlīdz efektīva, jo intranazālajai Jaunzēlandes balto trušu grupai kopējais miega laiks bija ievērojami ilgāks nekā fizioloģiskā šķīduma grupai. Tas norāda, ka DSIP peptīds var efektīvi veicināt miega iestāšanos dzīvniekiem un uzturēt ilgstošu miega ilgumu. Palielināts kopējais miega laiks ir ļoti svarīgs ķermeņa atveseļošanai un normālu fizioloģisko funkciju uzturēšanai, jo tas ļauj visiem orgāniem un sistēmām adekvāti atpūsties, palīdzot audu atjaunošanai, endokrīnās sistēmas regulēšanai un citiem procesiem.
Žurkas modelī, kas pakļauta hroniskai zema spiediena hipoksijai (HH), tika ievadīta iejaukšanās ar fosforilētu DSIP peptīdu (p-DSIP). Saskaņā ar rezultātiem p-DSIP uzlaboja miegu bez ātras acu kustības (NREM) un ātru acu kustību miegu (REM) žurkām, palielinot kopējo miega laiku. Tas parāda, ka DSIP peptīds veicina miegu dažādos miega stāvokļos, uzlabojot miega struktūru un uzlabojot miega kvalitāti.
2. Lēna miega ilguma pagarināšana
Lēna viļņa miegs (SWS), kas pazīstams arī kā dziļais miegs, ir ļoti svarīgs ķermeņa atveseļošanai un atjaunošanai. DSIP peptīds ievērojami pagarina lēnā viļņa miega ilgumu dzīvniekiem. Eksperimentos ar Jaunzēlandes baltajiem trušiem gan intravenoza, gan intranazāla DSIP ievadīšana izraisīja ievērojami ilgāku lēnā viļņa miega ilgumu ārstētajā grupā, salīdzinot ar fizioloģiskā šķīduma kontroles grupu. Lēna miega stadijā vielmaiņas ātrums samazinās, un fizioloģiskās aktivitātes, piemēram, sirdsdarbība un elpošana, palēninās, ļaujot ķermenim iesaistīties pašatjaunošanās un enerģijas uzkrāšanas procesā. DSIP peptīdi var pagarināt lēnā viļņa miega ilgumu, tādējādi uzlabojot ķermeņa atveseļošanās spēju, mazinot nogurumu un stiprinot imunitāti.
No neirobioloģiskās perspektīvas DSIP peptīdi var regulēt neirotransmitera līmeni, paaugstināt 5-HT un melatonīna līmeni un kavēt pārmērīgu neironu ierosmi smadzenēs, tādējādi veicinot lēna viļņa miega iestāšanos un uzturēšanu. Tā aizsargājošā iedarbība uz neironu šūnām, saglabājot to normālu struktūru un darbību, arī veicina lēna miega miegu veicinošas neironu vides veidošanos.
3. Ar miegu saistītās uzvedības uzlabošana
Uzvedības eksperimentos, piemēram, atklātā lauka testā, paaugstinātā plus labirinta testā un astes piekares testā, DSIP peptīdi uzrādīja ievērojamus bezmiega dzīvnieku uzvedības uzlabojumus. Atklātā lauka testā modeļu grupas žurkām bija ievērojami samazināts kustības attālums un aktivitātes laiks, savukārt žurkām, kas tika ārstētas ar DSIP peptīdu (piemēram, P-DSIP grupa), bija ievērojami palielināts kustības attālums un aktivitātes laiks, norādot, ka DSIP peptīds var uzlabot bezmiega žurku aktivitātes spēju un mazināt bezmiega izraisītu aktivitātes kavēšanu. Paaugstinātā plus labirinta testā tika ievērojami samazināts to reižu skaits, kad parauggrupas žurkas iekļuva atvērtajā rokā, un laiks, kas pavadīts atvērtajā rokā. Tomēr pēc DSIP peptīda ievadīšanas, piemēram, P-DSIP grupā, ievērojami palielinājās to reižu skaits, kad žurkas iekļuva atvērtajā rokā, un laiks, kas pavadīts atvērtajā rokā, norādot, ka DSIP peptīds var uzlabot trauksmei līdzīgu uzvedību bezmiega žurkām. Astes piekares testā modeļu grupas žurkām bija ievērojams nekustīguma laika pieaugums un ievērojams cīņas laika samazinājums. Tomēr pēc DSIP peptīda ievadīšanas (piemēram, GABA grupa, P-DSIP grupa un DSIP grupa) žurkām bija ievērojams nekustīguma laika samazinājums un ievērojams cīņas laika pieaugums, norādot, ka DSIP peptīds var uzlabot depresijai līdzīgu uzvedību bezmiega žurkām. DSIP peptīds var uzlabot emocionālās un uzvedības problēmas, ko izraisa bezmiegs.
DSIP peptīda pielietojums miega regulēšanā
Klīniskajos pētījumos dažos neliela mēroga klīniskos novērojumos pēc DSIP peptīdu saistītu preparātu ievadīšanas bezmiega pacientiem dažu pacientu miega kvalitāte uzlabojās dažādās pakāpēs, piemēram, īsāks aizmigšanas laiks, palielināts miega dziļums un samazināts nakts pamošanās skaits. Turklāt DSIP peptīdu var lietot vienu pašu bezmiega ārstēšanai vai kombinācijā ar citām tradicionālajām miega zālēm. Pētījumi liecina, ka kombinācijā ar noteiktiem anksiolītiskiem vai antidepresantiem DSIP peptīdiem ir sinerģiska iedarbība, efektīvi uzlabojot pacientu miega kvalitāti un emocionālo stāvokli. Lietojot kombinācijā ar benzodiazepīniem, DSIP peptīdi var samazināt benzodiazepīnu devu, samazināt blakusparādību risku un uzlabot terapeitisko efektivitāti.
Secinājums
Kā dabisks miega regulators DSIP peptīds demonstrē efektivitāti miega regulēšanas mehānismos, miega uzlabošanas efektos un pielietošanas aspektos.
Avoti
[1] Mu X, Qu L, Yin L u.c. Pichia pastoris izdalīja peptīdus, kas šķērso hematoencefālisko barjeru, un DSIP saplūšanas peptīdu efektivitāti PCPA izraisītos bezmiega peles modeļos [J]. Farmakoloģijas robežas, 2024, 15. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:273205621
[2] Roy K, Chauhan G, Kumari P u.c. Fosforilēts delta miegu inducējošais peptīds atjauno telpisko atmiņu un p-CREB ekspresiju, uzlabojot miega arhitektūru lielā augstumā [J]. Life Sciences, 2018,209:282-290.DOI:10.1016/j.lfs.2018.08.026.
[3] Augustijns PF, Ng KY, Williams TM u.c. Peptidildipeptidāzes A katalizēts delta miegu inducējošā peptīda metabolisms liellopu smadzeņu mikrovaskulāro endotēlija šūnās: asins smadzeņu barjeras šūnu kultūras modelis [J]. Biochemical and Biophysical Research Communications, 1995, 210(3):987-994.DOI:10.1006/bbrc.1995.1754.
[4] Yehuda S, Carasso R L. DSIP — rīks miega sākuma mehānisma izpētei: pārskats [J]. International Journal of Neuroscience, 1988,38(3-4):345-353.DOI:10.3109/00207458808990695.
[5] Obál FJ, Kovalzon VM, Kalikhevich VN u.c. Struktūras un aktivitātes attiecība delta-miegu inducējošā peptīda (DSIP) iedarbībā uz žurku miegu [J]. Pharmacology Biochemistry and Behavior, 1986,24(4):889-894.DOI:10.1016/0091-3057(86)90432-6.
Produkts pieejams tikai pētniecībai:
