Cocer Peptides-ի կողմից 
23 օր առաջ
ԱՅՍ ԿԱՅՔՈՒՄ ՏՐԱՄԱԴՐՎԱԾ ԲՈԼՈՐ ՀՈԴՎԱԾՆԵՐ ԵՎ ԱՊՐԱՆՔՆԵՐԻ ՏԵՂԵԿՈՒԹՅՈՒՆՆԵՐԸ ՄԻԱՅՆ ՏԵՂԵԿԱՏՎՈՒԹՅԱՆ ՏԱՐԱԾՄԱՆ ԵՎ ՈՒՍՈՒՄՆԱԿԱՆ ՆՊԱՏԱԿՆԵՐԻ ՀԱՄԱՐ են:
Այս կայքում ներկայացված ապրանքները նախատեսված են բացառապես in vitro հետազոտության համար: In vitro հետազոտությունը (լատիներեն՝ *in glass*, նշանակում է ապակե ամանեղենի մեջ) իրականացվում է մարդու մարմնից դուրս։ Այս ապրանքները դեղագործական արտադրանք չեն, հաստատված չեն ԱՄՆ Սննդի և Դեղերի Ադմինիստրացիայի կողմից (FDA) և չպետք է օգտագործվեն որևէ բժշկական վիճակ, հիվանդություն կամ հիվանդություն կանխելու, բուժելու կամ բուժելու համար: Օրենքով խստիվ արգելվում է այդ արտադրանքը մարդու կամ կենդանիների օրգանիզմ ներմուծել ցանկացած ձևով:
Ծերացումը, որպես կենդանի օրգանիզմների բնական անխուսափելի գործընթաց, վաղուց եղել է գիտական հետազոտությունների առանցքային կետը: Քանի որ օրգանիզմները ծերանում են, բջիջներն աստիճանաբար մտնում են ծերացող վիճակ, և այդ ծերացող բջիջների կուտակումը կարող է բացասաբար ազդել հյուսվածքների և օրգանների բնականոն գործունեության վրա՝ հանգեցնելով տարիքային տարբեր հիվանդությունների: FOX04 – DRI-ն օգտակար է ծերացող բջիջները մաքրելու համար:
Ընդհանուր ակնարկ
DSIP պեպտիդը՝ Delta-Sleep-Inducing Peptide, նյարդակարգավորող պեպտիդային կենսակարգավորիչ է: Այն նպաստում է քնի կարգավորմանը։ Բացի այդ, այն ազդում է մարմնի ջերմաստիճանի կարգավորման, սրտի հաճախության, արյան ճնշման, ցավի շեմի և ավշային գործոնի համակարգի վրա, որոնց հետևանքով կախված է ցիրկադային ռիթմից:
Քնի վրա DSIP պեպտիդի գործողության մեխանիզմը
Նեյրոհաղորդիչների կարգավորում
5-Hydroxytryptamine (5-HT): 5-HT-ը կարևոր նյարդային հաղորդիչ է, որը սերտորեն կապված է քնի կարգավորման հետ: Անքնության վիճակներում, ինչպիսին է PCPA-ով պայմանավորված անքնության մոդելը, 5-HT մակարդակը զգալիորեն նվազում է: Հետազոտությունները ցույց են տալիս, որ DSIP պեպտիդները կարող են բարձրացնել 5-HT մակարդակը հիպոկամպային հյուսվածքում՝ դրանով իսկ բարելավելով քունը: 5-HT-ն կարող է կարգավորել նեյրոնների գրգռվածությունը՝ ազդելով տարբեր ընկալիչների ենթատիպերի վրա՝ դրանով իսկ ազդելով քուն-արթուն ցիկլի վրա: 5-HT1A ընկալիչների ագոնիստները կարող են նպաստել աչքերի ոչ արագ շարժման (NREM) քունին, մինչդեռ 5-HT2A ընկալիչների հակառակորդները կարող են նվազեցնել արթնության ժամանակը և մեծացնել քնի ընդհանուր ժամանակը: DSIP պեպտիդները կարող են իրենց կարգավորիչ ազդեցությունն ունենալ քնի վրա՝ մոդուլավորելով 5-HT-ի ընկալիչների հետ փոխազդեցությունը, արձակումը կամ փոխազդեցությունը:
Դոպամին (DA): Դոպամինը նաև կարևոր դեր է խաղում քնի կարգավորման գործում: Նորմալ պայմաններում դոպամիներգիկ նեյրոնների ակտիվությունը նպաստում է արթնության պահպանմանը։ Դոպամինի մակարդակի անհավասարակշռությունը կարող է հանգեցնել քնի խանգարումների: Անքնության որոշ մոդելներում դոֆամինի մակարդակը նվազում է, և DSIP պեպտիդները կարող են մասամբ վերականգնել դոֆամինի մակարդակը: Դոպամինը կարգավորում է նյարդային ազդանշանները՝ կապելով տարբեր դոֆամինային ընկալիչների հետ: DSIP պեպտիդները կարող են բարելավել քունը՝ ազդելով դոպամիներգիկ նեյրոնների գործունեության վրա, կարգավորելով դոֆամինի սինթեզը, արտազատումը կամ նյութափոխանակությունը: Այն կարող է գործել դոֆամինի սինթեզի մեջ ներգրավված հիմնական ֆերմենտների վրա, ինչպիսիք են թիրոզին հիդրօքսիլազը, ազդելով դոֆամինի սինթեզի արագության վրա և դրանով իսկ ազդելով քուն-արթնության հավասարակշռության վրա:
Գլուտամատ (Glu): Գլուտամատը կենտրոնական նյարդային համակարգի առաջնային գրգռիչ նյարդային հաղորդիչն է: Անքնության ժամանակ գլյուտամատի մակարդակը կարող է փոխվել։ Գիտական ուսումնասիրությունները պարզել են, որ DSIP պեպտիդները կարող են կարգավորել գլյուտամատի մակարդակը հիպոկամպային հյուսվածքում՝ բարձրացնելով գլյուտամատի մակարդակը որոշ մոդելներում: Գլուտամատը կարգավորում է նեյրոնների գրգռվածությունը՝ կապվելով իոնոտրոպ և մետաբոտրոպ գլյուտամատային ընկալիչների հետ: DSIP պեպտիդները կարող են պահպանել նեյրոնային գրգռվածության հավասարակշռությունը՝ կարգավորելով գլյուտամատային ընկալիչների գործառույթը կամ ազդելով գլյուտամատի ազատման և կլանման մեխանիզմների վրա՝ դրանով իսկ դրական ազդեցություն ունենալով քնի վրա: Նրանք կարող են կարգավորել գլյուտամատ փոխադրողների ակտիվությունը՝ վերահսկելու արտաբջջային գլյուտամատի կոնցենտրացիաները՝ կանխելով ավելորդ կամ անբավարար մակարդակը քնի վրա բացասական ազդեցությունից:
Մելատոնին (MT): Մելատոնինը ամին հորմոն է, որը արտազատվում է սոճու գեղձի կողմից, որը վճռորոշ դեր է խաղում քուն-արթնության ցիկլը կարգավորելու գործում: Առնետների անքնության մոդելի դեպքում հիպոկամպում մելատոնինի մակարդակը զգալիորեն նվազել է, իսկ DSIP պեպտիդը կարողացել է բարձրացնել մելատոնինի մակարդակը: Մելատոնինը կարգավորում է ցիրկադային ռիթմը և քունը՝ կապվելով MT1 և MT2 ընկալիչների հետ: DSIP-ը կարող է իր կարգավորիչ ազդեցությունն ունենալ քնի վրա՝ ազդելով մելատոնինի սինթեզի և սեկրեցիայի վրա սոճու գեղձում, կամ փոփոխելով մելատոնինի ընկալիչների արտահայտումն ու գործառույթը: Այն կարող է կարգավորել մելատոնինի սինթեզի մեջ ներգրավված հիմնական ֆերմենտների ակտիվությունը, ինչպիսին է արոմատազ N-ացետիլտրանսֆերազը (AANAT)՝ դրանով իսկ ազդելով մելատոնինի սինթեզի մակարդակի վրա:
Գծապատկեր 2 FOXO4-ի արտահայտումը մարդու ամորձիներում, որը հայտնաբերվել է իմունֆլյուորեսցենտ ներկման միջոցով:
Ազդեցություն նեյրոնային բջիջների վրա
PCPA-ով առաջացած անքնության առնետի մոդելում HE ներկումը ցույց տվեց, որ մոդելային խմբի առնետները ցույց տվեցին զգալիորեն ավելացած միջբջջային տարածությունները, ավելի փոքր բջիջների չափը, անկանոն մորֆոլոգիան և թուլացած մատրիցը հիպոկամպային հյուսվածքում: Ի հակադրություն, DSIP պեպտիդով բուժված խումբը (օրինակ՝ քնի պեպտիդը՝ զուգակցված բջիջ ներթափանցող պեպտիդային խմբի հետ P-DSIP) ցույց տվեց կրճատված միջբջջային տարածություններ, ավելի կարգավորված բջիջների դասավորություն և ավելի միատեսակ բաշխում հիպոկամպային հյուսվածքում: Սա ենթադրում է, որ DSIP պեպտիդը կարող է բարելավել քնի հետևանքով առաջացած վնասը հիպոկամպային նեյրոններին, պահպանել նրանց նորմալ մորֆոլոգիան և կառուցվածքը, դրանով իսկ ապահովելով նրանց նորմալ ֆիզիոլոգիական գործառույթները և հեշտացնել քնի կարգավորումը: Նեյրոնների նորմալ կառուցվածքը նեյրոնային ազդանշանի փոխանցման և ինտեգրման հիմքն է: DSIP պեպտիդի պաշտպանիչ ազդեցությունը նեյրոնային բջիջների վրա կարող է օգնել վերականգնել քնի կարգավորման հետ կապված նյարդային ուղիների նորմալ գործառույթը:
DSIP պեպտիդները կարող են ազդել նեյրոնների էլեկտրաֆիզիոլոգիական գործունեության վրա: Նեյրոնները տեղեկատվություն են փոխանցում՝ առաջացնելով գործողության պոտենցիալներ, և նեյրոնների էլեկտրական ակտիվության օրինաչափությունները փոխվում են քնի ընթացքում: DSIP պեպտիդները կարող են կարգավորել իոնային ալիքները նեյրոնային բջիջների թաղանթների վրա՝ փոխելով նեյրոնների գրգռվածությունը և կրակելու հաճախականությունը՝ դրանով իսկ ազդելով քնի վիճակի վրա: Նրանք կարող են ուժեղացնել որոշակի կալիումի իոնային ալիքների ակտիվությունը՝ նեյրոններին ավելի հակված դարձնելով հանգստի վիճակի մեջ մտնելու և քնի սկիզբը խթանելու համար:
Արյան ուղեղի արգելքի հետ կապված մեխանիզմներ
Արյան-ուղեղային արգելքը (BBB) արյան և ուղեղի հյուսվածքի միջև կարևոր արգելք է, որը սահմանափակում է բազմաթիվ նյութերի մուտքը արյունից ուղեղի հյուսվածք: DSIP պեպտիդների նյութափոխանակությունը արյունաուղեղային պատնեշում կատալիզացվում է ամինոպեպտիդազներով: Կուլտուրացված տավարի ուղեղի միկրոանոթային էնդոթելիային բջիջներում (BBMEC, արյունաուղեղային արգելքի մոդել), պեպտիդիլ դիպեպտիդազ A-ն կարող է նաև DSIP-ի նյութափոխանակություն կատարել՝ հաջորդաբար հիդրոլիզացնելով դիպեպտիդները կամ տրիպեպտիդները այս ոչ ապեպտիդի կարբոքսի տերմինալից: Ավելացնելով պեպտիդիլ դիպեպտիդազ A ինհիբիտորներ (օրինակ՝ կապտոպրիլ) և ամինոպեպտիդազի ինհիբիտորներ (օրինակ՝ բեսարտանը), DSIP նյութափոխանակությունը BBMEC-ներում կարող է լիովին կայունանալ՝ ցույց տալով, որ այս ֆերմենտների ակտիվությունը կարգավորելով՝ ավելի շատ DSIP պեպտիդներ կարող են անցնել ուղեղի-ուղեղային հյուսվածքի կարգավորող արգելքը և հասնել իրենց քնելու արգելքը: Ուսումնասիրությունը փորձեց միաձուլել DSIP պեպտիդները պեպտիդների հետ, որոնք կարող են անցնել արյունաուղեղային պատնեշը (օրինակ՝ CBBBP)՝ ձևավորելով DSIP-CBBBP միաձուլման պեպտիդներ: Այս միաձուլման պեպտիդները կարող են ավելի լավ կարգավորել նեյրոհաղորդիչների մակարդակները, ինչպիսիք են 5-HT, գլուտամատը, դոպամինը և մելատոնինը, ինչը հանգեցնում է քնի բարելավման ավելի լավ ազդեցությունների: Օպտիմիզացնելով DSIP պեպտիդների՝ արյունաուղեղային պատնեշը հատելու կարողությունը՝ քնի վրա դրանց կարգավորիչ ազդեցությունը կարող է ուժեղացվել:
DSIP պեպտիդների դերը քնի բարելավման գործում
1. Ընդհանուր քնի ժամանակի ավելացում
Կենդանիների փորձարկումներում DSIP պեպտիդները ցույց են տվել կենդանիների քնի ընդհանուր ժամանակը մեծացնելու ունակությունը՝ անկախ նրանից, թե դրանք կիրառվում են ներերակային կամ քթի միջոցով: Նոր Զելանդիայի սպիտակ ճագարների հետ փորձերի ժամանակ DSIP պեպտիդների ներերակային ներարկումը հանգեցրել է ընդհանուր քնի ժամանակի զգալի աճի՝ համեմատած աղի լուծույթի վերահսկման խմբի հետ: Ներքթային վարչարարությունը հավասարապես արդյունավետ էր, երբ նորզելանդական սպիտակ ճագարների ներռնազային խումբը զգալիորեն ավելի երկար քնի ընդհանուր ժամանակը ցույց տվեց, քան աղի լուծույթի խումբը: Սա ցույց է տալիս, որ DSIP պեպտիդը կարող է արդյունավետորեն խթանել կենդանիների քնի սկիզբը և պահպանել քնի երկարատև տեւողությունը: Ընդհանուր քնի ժամանակի ավելացումը վճռորոշ է մարմնի վերականգնման և նորմալ ֆիզիոլոգիական գործառույթների պահպանման համար, քանի որ այն թույլ է տալիս բոլոր օրգաններին և համակարգերին համարժեք հանգստանալ՝ նպաստելով հյուսվածքների վերականգնմանը, էնդոկրին համակարգի կարգավորմանը և այլ գործընթացներին:
Քրոնիկ ցածր ճնշման հիպոքսիայի (HH) ենթարկված առնետի մոդելում իրականացվել է միջամտություն ֆոսֆորիլացված DSIP պեպտիդով (p-DSIP): Արդյունքների համաձայն՝ p-DSIP-ն առնետների մոտ ուժեղացրել է աչքերի ոչ արագ շարժման քունը (NREM) և արագ աչքերի շարժման քունը (REM)՝ ավելացնելով քնի ընդհանուր ժամանակը: Սա ցույց է տալիս, որ DSIP պեպտիդը խթանում է քունը տարբեր քնի վիճակներում՝ բարելավելով քնի կառուցվածքը և բարելավելով քնի որակը:
2. Դանդաղ ալիքի քնի տեւողության երկարացում
Դանդաղ ալիքային քունը (SWS), որը նաև հայտնի է որպես խորը քուն, շատ կարևոր է մարմնի վերականգնման և վերականգնման համար: DSIP պեպտիդը զգալիորեն երկարացնում է կենդանիների դանդաղ ալիքի քնի տևողությունը: Նոր Զելանդիայի սպիտակ ճագարների հետ փորձերի ժամանակ DSIP-ի և՛ ներերակային, և՛ ներռնգային կիրառումը հանգեցրեց բուժվող խմբում դանդաղ ալիքի քնի զգալի երկարացման՝ համեմատած աղի վերահսկման խմբի հետ: Դանդաղ ալիքային քնի փուլում նյութափոխանակության արագությունը նվազում է, և ֆիզիոլոգիական գործողությունները, ինչպիսիք են սրտի հաճախությունը և շնչառությունը, դանդաղում են, ինչը թույլ է տալիս մարմնին ներգրավվել ինքնավերականգնման և էներգիայի կուտակման մեջ: DSIP պեպտիդները կարող են երկարացնել դանդաղ ալիքի քնի տևողությունը՝ դրանով իսկ բարձրացնելով մարմնի վերականգնման կարողությունը, թեթևացնելով հոգնածությունը և ամրապնդելով իմունիտետը:
Նեյրոկենսաբանական տեսանկյունից DSIP պեպտիդները կարող են կարգավորել նեյրոհաղորդիչների մակարդակը, բարձրացնել 5-HT-ի և մելատոնինի մակարդակները և արգելակել ուղեղի չափազանց նեյրոնային գրգռումը, դրանով իսկ նպաստելով դանդաղ ալիքի քնի առաջացմանը և պահպանմանը: Դրա պաշտպանիչ ազդեցությունը նեյրոնային բջիջների վրա՝ պահպանելով նրանց նորմալ կառուցվածքն ու գործառույթը, նաև նպաստում է դանդաղ ալիքի քնի համար նպաստավոր նյարդային միջավայրի ստեղծմանը:
3. Քնի հետ կապված վարքագծի բարելավում
Վարքագծային փորձարկումներում, ինչպիսիք են բաց դաշտի թեստը, բարձրացված պլյուս լաբիրինթոսային թեստը և պոչերի կասեցման թեստը, DSIP պեպտիդները զգալի բարելավումներ են ցույց տվել անքնություն ունեցող կենդանիների վարքագծային գործունեության մեջ: Բաց դաշտի փորձարկման ժամանակ մոդելային խմբի առնետները ցույց տվեցին զգալիորեն կրճատված շարժման հեռավորությունը և ակտիվության ժամանակը, մինչդեռ DSIP պեպտիդով բուժված առնետները (օրինակ՝ P-DSIP խումբ) ցույց տվեցին զգալիորեն ավելացել շարժման հեռավորությունը և ակտիվության ժամանակը, ինչը ցույց է տալիս, որ DSIP պեպտիդը կարող է բարելավել անքնությամբ առնետների ակտիվության կարողությունը և թեթևացնել ինոմի պատճառով առաջացած ակտիվության արգելակումը: Բարձրացված պլյուս լաբիրինթոս թեստի ժամանակ մոդելային խմբի առնետների՝ բաց թևը մտնելու և բաց թևում անցկացրած ժամանակը զգալիորեն կրճատվել է: Այնուամենայնիվ, DSIP պեպտիդի ընդունումից հետո, ինչպես օրինակ P-DSIP խմբում, առնետների բաց ձեռքը մտնելու և բաց ձեռքի վրա անցկացրած ժամանակը զգալիորեն ավելացել է, ինչը ցույց է տալիս, որ DSIP պեպտիդը կարող է բարելավել անհանգստության նման վարքը անքնություն ունեցող առնետների մոտ: Պոչի կասեցման թեստում մոդելային խմբի առնետները ցույց են տվել անշարժության ժամանակի զգալի աճ և պայքարի ժամանակի զգալի նվազում: Այնուամենայնիվ, DSIP պեպտիդից հետո (օրինակ՝ GABA խումբը, P-DSIP խումբը և DSIP խումբը), առնետները ցույց են տվել անշարժության ժամանակի զգալի նվազում և պայքարի ժամանակի զգալի աճ՝ ցույց տալով, որ DSIP պեպտիդը կարող է բարելավել դեպրեսիվ վարքը անքնությամբ առնետների մոտ: DSIP պեպտիդը կարող է բարելավել անքնությունից առաջացած հուզական և վարքային խնդիրները:
DSIP պեպտիդի կիրառությունները քնի կարգավորման մեջ
Կլինիկական հետազոտություններում, որոշ փոքրածավալ կլինիկական դիտարկումների ժամանակ, անքնությամբ հիվանդների մոտ DSIP պեպտիդների հետ կապված ձևակերպումներ կիրառելուց հետո որոշ հիվանդների քնի որակը բարելավվել է տարբեր աստիճաններով, ինչպիսիք են քնի սկզբի ավելի կարճ ժամանակը, քնի խորության բարձրացումը և գիշերային արթնացման նվազեցումը: Բացի այդ, DSIP պեպտիդը կարող է օգտագործվել միայնակ անքնության բուժման համար կամ այլ ավանդական քնի դեղամիջոցների հետ համատեղ: Հետազոտությունները ցույց են տալիս, որ երբ զուգակցվում են որոշակի անհանգստացնող կամ հակադեպրեսանտ դեղամիջոցների հետ, DSIP պեպտիդները ցուցաբերում են սիներգետիկ ազդեցություն՝ արդյունավետորեն բարելավելով հիվանդների քնի որակը և հուզական վիճակը: Բենզոդիազեպինների հետ համատեղ օգտագործման դեպքում DSIP պեպտիդները կարող են նվազեցնել բենզոդիազեպինների դեղաչափը, նվազեցնել անբարենպաստ ռեակցիաների ռիսկը և բարձրացնել թերապևտիկ արդյունավետությունը:
Եզրակացություն
Որպես բնական քնի կարգավորիչ, DSIP պեպտիդը ցույց է տալիս արդյունավետությունը քնի կարգավորման մեխանիզմներում, քնի բարելավման էֆեկտներում և կիրառման ասպեկտներում:
Աղբյուրներ
[1] Mu X, Qu L, Yin L, et al. Pichia pastoris-ը սեկրեցրեց պեպտիդներ, որոնք հատում են արյունաուղեղային պատնեշը և DSIP միաձուլման պեպտիդների արդյունավետությունը PCPA-ով առաջացած անքնության մկների մոդելներում [J]: Սահմաններ դեղագիտության մեջ, 2024,15. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:273205621
[2] Roy K, Chauhan G, Kumari P, et al. Ֆոսֆորիլացված դելտա քուն հրահրող պեպտիդը վերականգնում է տարածական հիշողությունը և p-CREB արտահայտությունը՝ բարելավելով քնի կառուցվածքը բարձր բարձրության վրա [J]: Life Sciences, 2018,209:282-290.DOI:10.1016/j.lfs.2018.08.026.
[3] Augustijns PF, Ng KY, Williams TM, et al. Պեպտիդիլ դիպեպտիդազ A-ով կատալիզացված է դելտա քուն առաջացնող պեպտիդի նյութափոխանակությունը տավարի ուղեղի միկրոանոթային էնդոթելային բջիջներում. Biochemical and Biophysical Research Communications, 1995,210(3):987-994.DOI:10.1006/bbrc.1995.1754.
[4] Yehuda S, Carasso R L. DSIP - գործիք քնի սկզբնավորման մեխանիզմն ուսումնասիրելու համար. վերանայում[J]: Նյարդաբանության միջազգային հանդես, 1988,38 (3-4):345-353.DOI:10.3109/00207458808990695:
[5] Obál FJ, Kovalzon VM, Kalikhevich VN, et al. Կառուցվածք-ակտիվություն հարաբերությունը դելտա-քնին հրահրող պեպտիդի (DSIP) ազդեցություններում առնետների քնի վրա [J]: Pharmacology Biochemistry and Behavior, 1986,24(4):889-894.DOI:10.1016/0091-3057(86)90432-6.
Ապրանքը հասանելի է միայն հետազոտական օգտագործման համար.
