Cocer Peptides-ի կողմից 
27 օր առաջ
ԱՅՍ ԿԱՅՔՈՒՄ ՏՐԱՄԱԴՐՎԱԾ ԲՈԼՈՐ ՀՈԴՎԱԾՆԵՐ ԵՎ ԱՊՐԱՆՔՆԵՐԻ ՏԵՂԵԿՈՒԹՅՈՒՆՆԵՐԸ ՄԻԱՅՆ ՏԵՂԵԿԱՏՎՈՒԹՅԱՆ ՏԱՐԱԾՄԱՆ ԵՎ ՈՒՍՈՒՄՆԱԿԱՆ ՆՊԱՏԱԿՆԵՐԻ ՀԱՄԱՐ են:
Այս կայքում ներկայացված ապրանքները նախատեսված են բացառապես in vitro հետազոտության համար: In vitro հետազոտությունը (լատիներեն՝ *in glass*, նշանակում է ապակե ամանեղենի մեջ) իրականացվում է մարդու մարմնից դուրս։ Այս ապրանքները դեղագործական արտադրանք չեն, հաստատված չեն ԱՄՆ Սննդի և Դեղերի Ադմինիստրացիայի կողմից (FDA) և չպետք է օգտագործվեն որևէ բժշկական վիճակ, հիվանդություն կամ հիվանդություն կանխելու, բուժելու կամ բուժելու համար: Օրենքով խստիվ արգելվում է այդ արտադրանքը մարդու կամ կենդանիների օրգանիզմ ներմուծել ցանկացած ձևով:
Ընդհանուր ակնարկ
ՄԻԱՎ վարակի և հակառետրովիրուսային թերապիայի (ART) կողմից առաջացած ճարպային նյութափոխանակության անոմալիաները լուրջ մարտահրավերներ են ներկայացնում ՄԻԱՎ-ով հիվանդների առողջության և կյանքի որակի համար: Այս աննորմալությունները դրսևորվում են տարբեր ձևերով, ինչպիսիք են լիպոատրոֆիան և լիպոհիպերտրոֆիան, որտեղ հատկապես ցայտուն է վիսցերալ ճարպային հյուսվածքի (ԱԱՀ) ավելցուկային կուտակումը: ԱԱՀ-ի ավելացումը ոչ միայն ազդում է հիվանդների ֆիզիկական տեսքի վրա, այլև սերտորեն կապված է մի շարք ծանր նյութափոխանակության բարդությունների հետ, ներառյալ սրտանոթային հիվանդությունները, ինսուլինի դիմադրությունը և ոչ ալկոհոլային ճարպային լյարդի հիվանդությունը (NAFLD), ինչը լուրջ վտանգ է ներկայացնում հիվանդների երկարաժամկետ գոյատևման և առողջության համար:
Tesamoreli-ն՝ սինթետիկ աճի հորմոնի ազատման հորմոնի (GHRH) անալոգը, նոր հույս է տալիս ՄԻԱՎ-ով հիվանդների մոտ ճարպային նյութափոխանակության աննորմալությունների բուժման համար: Այն հատուկ կապում է GHRH ընկալիչներին առաջի հիպոֆիզի գեղձի մեջ՝ արդյունավետորեն խթանելով էնդոգեն աճի հորմոնի (GH) սինթեզը և արտազատումը: GH-ը կարևոր դեր է խաղում մարդու մարմնում ճարպային նյութափոխանակությունը կարգավորելու, լիպոլիզի խթանման, ճարպաթթուների օքսիդացման ուժեղացման և լիպիդային նյութափոխանակության հետ կապված գեների արտահայտման կարգավորման գործում՝ դրանով իսկ դրական ազդեցություն ունենալով ճարպային նյութափոխանակության վրա: Գործողության այս յուրահատուկ մեխանիզմը Tesamoreli-ին թույլ է տալիս բարելավել ՄԻԱՎ-ով հիվանդների մոտ ճարպային նյութափոխանակության խանգարումները:
Նկար 1 Վերլուծության սխեման: Ընդհանուր առմամբ 9 պլազմային սպիտակուցներ են ուսումնասիրվել, որոնք համապատասխանում են լյարդի գենային ուղիների վերին առաջատար գեներին, որոնք տարբերվում են տեսամորելինով:
ՄԻԱՎ-ում ճարպային նյութափոխանակության վրա Tesamoreli-ի գործողության մեխանիզմը
Հիվանդներ
Աճի հորմոն-ինսուլինի նման աճի գործոնի առանցքի կարգավորում
Tesamoreli-ն կապում է GHRH ընկալիչին առաջի հիպոֆիզի գեղձի բջջային թաղանթի վրա՝ ակտիվացնելով ընկալիչների հետ կապված ազդանշանային ուղիները, ինչպիսին է JAK-STAT ազդանշանային ուղին: Ակտիվացման այս գործընթացը նպաստում է աճի հորմոնի (GH) սինթեզին և արտազատմանը նախորդ հիպոֆիզի գեղձի կողմից: Արյան մեջ մտնելուց հետո այն հասնում է թիրախային օրգաններին, ինչպիսիք են լյարդը, խթանելով լյարդը սինթեզել և արտազատել ինսուլինանման աճի գործոն-1 (IGF-1): IGF-1-ը ծառայում է որպես GH-ի նյութափոխանակության էֆեկտների հիմնական միջնորդ և վճռորոշ դեր է խաղում ճարպային նյութափոխանակության մեջ: IGF-1-ը կարող է ակտիվացնել PI3K-AKT ազդանշանային ուղին, արգելակել ճարպային բջիջների ապոպտոզը և պահպանել ճարպային բջիջների նորմալ գործառույթը: Այն նաև նպաստում է ճարպաթթուների կլանմանը և օքսիդացմանը ճարպային բջիջների կողմից՝ նվազեցնելով ճարպի կուտակումը բջիջներում: ՄԻԱՎ-ով հիվանդների մոտ աճի հորմոն-ինսուլինանման աճի գործոնի առանցքի գործառույթը հաճախ խաթարվում է հենց հիվանդության և հակառետրովիրուսային թերապիայի (ART) հետևանքների պատճառով: Tesamoreli-ն կարող է ակտիվացնել այս առանցքը՝ վերականգնելու իր նորմալ ճարպային նյութափոխանակության կարգավորիչ գործառույթը:
Ուղղակի ազդեցություն ճարպային նյութափոխանակության վրա
Խթանում է լիպոլիզը. Tesamoreli-ն կարող է վերկարգավորել հորմոնային զգայուն լիպազի (HSL) արտահայտումն ու ակտիվությունը ճարպային բջիջներում: HSL-ը լիպոլիզի առանցքային ֆերմենտ է, որը կատալիզացնում է տրիգլիցերիդների հիդրոլիզը գլիցերինի և ճարպաթթուների մեջ՝ դրանով իսկ նպաստելով ճարպի կատաբոլիկ նյութափոխանակությանը: In vitro, Tesamoreli-ի ավելացումը աճեցված ճարպային բջիջներին զգալիորեն մեծացնում է HSL-ի ակտիվությունը և զգալիորեն մեծացնում է ճարպաթթուների արտազատումը: Tesamoreli-ն կարող է նաև անուղղակիորեն ակտիվացնել HSL-ը՝ կարգավորելով ցիկլային AMP (cAMP)-protein kinase A (PKA) ազդանշանային ուղին՝ հետագայում խթանելով լիպոլիզը: ՄԻԱՎ-ով հիվանդների մոտ այս լիպոլիզը խթանող ազդեցությունն օգնում է նվազեցնել ավելորդ ճարպի կուտակումը, մասնավորապես՝ ներքին օրգանների ճարպի կրճատումը, դրանով իսկ բարելավելով հիվանդների մեջ ճարպի աննորմալ բաշխումը:
Ճարպաթթվի օքսիդացման կարգավորում. Tesamoreli-ն ուժեղացնում է ճարպաթթուների օքսիդացման մեջ ներգրավված հիմնական ֆերմենտների ակտիվությունը, օրինակ՝ կարնիտին պալմիտոիլտրանսֆերազ 1 (CPT1): CPT1-ը ճարպաթթուների միտոքոնդրիա մուտք գործելու արագությունը սահմանափակող ֆերմենտ է β-օքսիդացման համար, և դրա ուժեղացված ակտիվությունը նպաստում է ճարպաթթուների օքսիդատիվ քայքայմանը միտոքոնդրիայում՝ ապահովելով էներգիա բջիջների համար: Tesamoreli-ն կարող է նաև վերկարգավորել ճարպաթթուների β-օքսիդացման մեջ ներգրավված այլ ֆերմենտների և փոխադրողների արտահայտումը, ինչպիսիք են ացետիլ-CoA կարբոքսիլազա 2-ը (ACC2) և ճարպաթթուների փոխադրող 1-ը (FATP1)՝ հետագայում օպտիմալացնելով ճարպաթթուների օքսիդացման նյութափոխանակության գործընթացը: Նպաստելով ճարպաթթուների օքսիդացմանը՝ Tesamoreli-ն կարող է նվազեցնել ճարպի կուտակումը բջիջներում և բարելավել ՄԻԱՎ-ով հիվանդների մոտ լիպիդային նյութափոխանակության խանգարումները:
Լիպիդային նյութափոխանակության հետ կապված գեների արտահայտման կարգավորում
Ադիպոգենեզի հետ կապված գեների վրա ազդող Tesamoreli-ն կարող է արգելակել ադիպոգենեզին առնչվող գեների արտահայտումը, ինչպիսիք են պերօքսիզոմային պրոլիֆերատորի միջոցով ակտիվացված γ ընկալիչը (PPARγ) և CCAAT/ուժեղացուցիչ կապող սպիտակուցը α (C/EBPα): PPARγ-ը ճարպային բջիջների դիֆերենցման և ադիպոգենեզի հիմնական տրանսկրիպցիոն գործոնն է, որը նպաստում է ֆիբրոբլաստների տարբերակմանը հասուն ճարպային բջիջների և հրահրում է ադիպոգենեզի հետ կապված մի շարք գեների, ինչպիսիք են ճարպաթթուներին կապող սպիտակուցը 4 (FABP4) և ճարպաթթուների սինթազը (FAS): C/EBPα-ն նաև վճռորոշ դեր է խաղում ճարպային բջիջների տարբերակման և ադիպոգենեզում: Արգելակելով PPARγ-ի և C/EBPα-ի էքսպրեսիան՝ Tesamoreli-ն նվազեցնում է ճարպային բջիջների դիֆերենցումը և ադիպոգենեզը՝ դրանով իսկ նվազեցնելով ճարպերի կուտակումը մարմնում: ՄԻԱՎ-ով հիվանդների մոտ այս կարգավորիչ ազդեցությունը ադիպոգենեզի հետ կապված գեների վրա օգնում է շտկել ճարպերի աննորմալ նյութափոխանակության հետևանքով առաջացած ավելորդ ճարպային արտադրությունը:
Գծապատկեր 2 Պլազմային VEGFA-ի և CSF1-ի փոփոխությունների կապը Tesamoreli-ով բուժված մասնակիցների մոտ NAS գնահատականի փոփոխության հետ:
Լիպիդային տրանսպորտի և նյութափոխանակության գեների կարգավորում. Տեսամորելին կարող է կարգավորել լիպիդային փոխադրման և նյութափոխանակության հետ կապված գեների արտահայտումը, ինչպիսիք են ապոլիպոպրոտեինների (Apo) ընտանիքի անդամները: ApoB-ն շատ ցածր խտության լիպոպրոտեինների (VLDL) և ցածր խտության լիպոպրոտեինների (LDL) առաջնային ապոլիպոպրոտեինն է, և դրա արտահայտման մակարդակները սերտորեն փոխկապակցված են պլազմայում VLDL և LDL մակարդակների հետ: Tesamoreli-ն կարող է նվազեցնել ApoB-ի արտահայտումը, նվազեցնել VLDL-ի և LDL-ի սինթեզն ու սեկրեցումը, դրանով իսկ նվազեցնելով աթերոգեն լիպոպրոտեինների պլազմայում մակարդակը: Բացի այդ, Tesamoreli-ն կարող է վերկարգավորել ApoA-I-ի՝ բարձր խտության լիպոպրոտեինի (HDL) առաջնային ապոլիպոպրոտեինի արտահայտումը: ApoA-I արտահայտման բարձրացումն օգնում է բարձրացնել HDL մակարդակը, խթանում է խոլեստերինի հակադարձ փոխադրումը և նվազեցնում սրտանոթային հիվանդությունների ռիսկը: ՄԻԱՎ-ով հիվանդների մոտ, որտեղ լիպիդային նյութափոխանակության խանգարումները հաճախ ուղեկցում են լիպիդային նյութափոխանակության անոմալիաներին, Տեսամորելիի կարգավորիչ ազդեցությունը լիպիդային տրանսպորտի և նյութափոխանակության գեների վրա կարող է օգնել բարելավել հիվանդների լիպիդային պրոֆիլները:
Tesamoreli-ի հատուկ ազդեցությունը լիպիդային նյութափոխանակության վրա ՄԻԱՎ-ով հիվանդների մոտ
Վիսցերալ ճարպային հյուսվածքի (ԱԱՀ) նվազեցում
Tesamoreli-ն զգալիորեն նվազեցնում է ԱԱՀ-ն ՄԻԱՎ-ով հիվանդների մոտ: III փուլի կլինիկական փորձարկումում, որը ներառում էր ՄԻԱՎ-ով հիվանդներ, մասնակիցներին պատահականորեն նշանակվեց օրական 2 մգ Tesamoreli կամ պլացեբո 26 շաբաթվա ընթացքում: Tesamoreli-ի բուժման խմբում հիվանդները ցույց են տվել ԱԱՀ-ի զգալի նվազում, և այդ նվազումը նկատվել է տարբեր հիմնական բնութագրեր ունեցող հիվանդների մոտ (օրինակ՝ մեջքի պարանոցի ճարպի առկայություն կամ բացակայություն): Tesamoreli-ի պատասխանողների համար (սահմանվում է որպես ԱԱՀ-ի առնվազն 8% նվազեցում ունեցող հիվանդներ և ովքեր հետևում են բուժմանը), ԱԱՀ-ն զգալիորեն նվազել է՝ անկախ պարանոցի և մեջքի ճարպի առկայությունից, և երկու խմբերի միջև վիճակագրորեն նշանակալի տարբերություն չկար (P = 0,657): Սա ենթադրում է, որ Tesamoreli-ն ունի ՄԻԱՎ-ով հիվանդների ԱԱՀ-ի նվազեցման լայն արդյունավետություն՝ անկախ մեջքի պարանոցի ճարպի առկայությունից: ԱԱՀ-ի նվազեցումը ոչ միայն բարելավում է հիվանդների ֆիզիկական տեսքը, այլ ավելի կարևոր է նվազեցնում ԱԱՀ-ի հետ կապված նյութափոխանակության բարդությունների ռիսկը, ինչպիսիք են սրտանոթային հիվանդությունները և ինսուլինի դիմադրությունը:
Լյարդի ճարպային նյութափոխանակության բարելավում
Լյարդի ճարպի պարունակության նվազեցում. ՄԻԱՎ-ով հիվանդների մոտ ոչ ալկոհոլային ճարպային լյարդի հիվանդության (NAFLD) հաճախականությունը բարձր է և սերտորեն կապված է աննորմալ ճարպային նյութափոխանակության հետ: Tesamoreli-ն դրական թերապևտիկ ազդեցություն ունի ՄԻԱՎ-ի հետ կապված NAFLD-ի վրա: Պատահականացված, կրկնակի կույր, բազմակենտրոն հետազոտության ժամանակ ՄԻԱՎ-ով վարակված հիվանդները լյարդի ճարպային ֆրակցիայով (HFF) ≥5% պատահականորեն նշանակվել են տեսամորելի խմբի կամ պլացեբո խմբին և բուժվել 12 ամիս: Արդյունքները ցույց են տվել, որ Tesamoreli խմբի հիվանդներն ունեցել են HFF-ի ավելի զգալի նվազում՝ բացարձակ ազդեցության չափով՝ -4,1% (95% CI -7,6-ից -0,7, P = 0,018) և 37% հարաբերական նվազում ելակետից (95% CI -67-ից -7, P = 0,016): 12 ամիս բուժումից հետո Tesamoreli խմբի հիվանդների 35%-ի մոտ HFF-ի մակարդակը 5%-ից ցածր է եղել՝ համեմատած միայն 4%-ի պլացեբո խմբում (P = 0,0069): Սա ցույց է տալիս, որ Tesamoreli-ն արդյունավետորեն նվազեցնում է լյարդի ճարպի պարունակությունը և բարելավում է լյարդի ճարպային նյութափոխանակությունը ՄԻԱՎ-ով հիվանդների մոտ:
Հնարավոր ազդեցությունները լյարդի հյուսվածքաբանության վրա. ՄԻԱՎ-NAFLD հիվանդների մոտ լյարդի գեների արտահայտման պրոֆիլների վերլուծությունը ցույց տվեց, որ Tesamoreli-ն նվազեցրել է գենային հավաքածուները, որոնք կապված են բորբոքման, հյուսվածքների վերականգնման և լյարդի բջիջների բաժանման հետ: Հետագա պրոտեոմիկայի ուսումնասիրությունները ցույց են տվել, որ Tesamoreli-ն հանգեցրել է անոթային էնդոթելային աճի գործոնի A (VEGFA), փոխակերպող աճի գործոնի β1 (TGFB1) և մակրոֆագների գաղութ խթանող գործոն 1-ի (CSF1) պլազմային սպիտակուցի մակարդակների զգալի նվազմանը, որոնք սերտորեն կապված են լյարդի ֆիբրոզի և բորբոքման հետ: Tesamoreli-ով բուժվող հիվանդների մոտ պլազմային VEGFA-ի և CSF1-ի նվազումը կապված էր NAFLD-ի ակտիվության միավորների նվազման հետ, մինչդեռ TGFB1-ի և CSF1-ի նվազումը կապված էր գենային մակարդակի ֆիբրոզի միավորների նվազման հետ: Սա ենթադրում է, որ Tesamoreli-ն կարող է օգտակար ազդեցություն ունենալ լյարդի հյուսվածքաբանության վրա՝ կարգավորելով լյարդի բորբոքումն ու ֆիբրոզի հետ կապված ուղիները:
Գծապատկեր 3 Պլազմայի TGFB1-ի և CSF1-ի փոփոխությունների կապը գենի մակարդակի ֆիբրոզի միավորի փոփոխության հետ Tesamoreli-ով բուժված մասնակիցների մոտ:
Ամբողջ մարմնում ճարպի բաշխման և մարմնի կազմի կարգավորում
Բեռնախցիկի ճարպի նվազեցում. Բացի ԱԱՀ-ի նվազեցումից, Tesamoreli-ն նաև զգալի կարգավորիչ ազդեցություն ունի ՄԻԱՎ-ով հիվանդների միջքաղաքային ճարպի վրա: Կլինիկական հետազոտություններում Tesamoreli-ով բուժված հիվանդները ցույց են տվել միջքաղաքային ճարպի պարունակության աստիճանական նվազում, որն օգնում է բարելավել մարմնի ձևը և նվազեցնել այնպիսի խնդիրներ, ինչպիսիք են որովայնի ելուստը, որն առաջանում է ճարպի աննորմալ բաշխման հետևանքով: Բեռնախցիկի ճարպի կրճատումը փոխկապակցված է ԱԱՀ-ի նվազեցման հետ՝ միասին բարելավելով մարմնի կազմը:
Գոտկատեղի շրջագծի բարելավում. Գոտկատեղի շրջագիծը որովայնի շրջանում ճարպի կուտակման կարևոր ցուցանիշ է: Տեսամորելիի բուժումը զգալիորեն բարելավում է իրանի շրջագիծը ՄԻԱՎ-ով հիվանդների մոտ: Համապատասխան կլինիկական փորձարկումներում թե՛ Tesamoreli-ի պատասխանողները՝ մեջքի պարանոցի ճարպով և առանց ճարպի, ցույց են տվել գոտկատեղի շրջագծի զգալի կրճատում 26 շաբաթ բուժումից հետո: Գոտկատեղի շրջագծի բարելավումը ոչ միայն արտացոլում է որովայնի ճարպի նվազումը, այլև սերտորեն կապված է նյութափոխանակության ռիսկերի նվազեցման հետ, ինչպիսիք են սրտանոթային հիվանդությունները:
Ազդեցությունը մարմնի կազմի այլ պարամետրերի վրա. Տեսամորելին նաև կարգավորիչ ազդեցություն ունի ՄԻԱՎ-ով հիվանդների մարմնի կազմի այլ պարամետրերի վրա: Օրինակ, որոշ ուսումնասիրություններում, թեև մարմնի զանգվածի ինդեքսը (BMI) էական փոփոխություններ չի ցույց տվել, մարմնի ճարպային կազմը բարելավվել է: Tesamoreli-ն կարող է օպտիմիզացնել մարմնի ճարպի բաշխումը` առանց ընդհանուր քաշի վրա ազդելու, նվազեցնել ճարպի ավելորդ կուտակումը, ավելացնել նիհար մարմնի զանգվածի բաղադրիչները, ինչպիսիք են մկանները և բարելավել հիվանդների մարմնի որակը:
Տեսամորելիի կիրառումը ճարպային նյութափոխանակության մեջ ՄԻԱՎ-ով հիվանդների մոտ
Թիրախային բնակչություն
ՄԻԱՎ-ով հիվանդներ՝ աննորմալ ճարպային նյութափոխանակությամբ. Tesamoreli-ն հիմնականում ցուցված է աննորմալ ճարպային նյութափոխանակություն ունեցող ՄԻԱՎ-ով հիվանդների համար, հատկապես նրանց համար, ովքեր ավելորդ ենթաստամոքսային գեղձի ճարպերով (օրինակ՝ որովայնի CT կամ MRI սկանավորումներով, որոնք ցույց են տալիս, որ վիսցերալ ճարպային հյուսվածքը գերազանցում է նորմալ միջակայքերը): Այս հիվանդների մոտ սովորաբար դրսևորվում է որովայնի գիրություն, գոտկատեղի ավելացում և կարող են դրսևորվել նաև նյութափոխանակության համախտանիշի այլ դրսևորումներ, ինչպիսիք են ինսուլինի դիմադրությունը և դիսլիպիդեմիան:
Եզրակացություն
Որպես ՄԻԱՎ-ով հիվանդների աննորմալ ճարպային նյութափոխանակության արդյունավետ թերապևտիկ միջոց՝ Tesamoreli-ն կարգավորում է ճարպային նյութափոխանակությունը բազմաթիվ մեխանիզմների միջոցով՝ զգալի դեր խաղալով ԱԱՀ-ի նվազեցման, լյարդի ճարպային նյութափոխանակության բարելավման, ամբողջ մարմնում ճարպի բաշխման կարգավորման և մարմնի կազմի օպտիմալացման գործում:
Աղբյուրներ
[1] Rahman F, de Chantal M, Mesquita P, et al. 935. Tesamoreli-ի ազդեցությունը ՄԻԱՎ-ով վարակված մարդկանց վրա՝ կռնակային ճարպով և առանց դրա. III փուլի կրկնակի կույր պլացեբոյի վերահսկման փորձարկման հետհոկային վերլուծություն[J]: Բաց ֆորում ինֆեկցիոն հիվանդություններ, 2020,7(Հավելված_1):S500-S501.DOI:10.1093/ofid/ofaa439.1121:
[2] Կլինիկական վերանայման հաշվետվություն. Tesamoreli (Egrifta)[M]: Օտտավա (ON): Կանադայի դեղերի և տեխնոլոգիաների առողջապահության գործակալություն, 2016 թ.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=pubmed&dopt=Abstract&list_uids=30920787&query_hl=1:
Ապրանքը հասանելի է միայն հետազոտական օգտագործման համար.
