Los ntawm Cocer Peptides 
27 hnub dhau los
Tag nrho cov kab lus thiab cov ntaub ntawv ntawm cov khoom lag luam muab rau ntawm lub vev xaib no tsuas yog rau cov ntaub ntawv tshaj tawm kev tshaj tawm thiab cov hom phiaj kev kawm.
Cov khoom muab rau hauv lub vev xaib no yog npaj tshwj xeeb rau kev tshawb fawb hauv vitro. Kev tshawb fawb hauv vitro (Latin: * hauv iav *, lub ntsiab lus hauv iav) yog ua los ntawm tib neeg lub cev. Cov khoom no tsis yog tshuaj, tsis tau txais kev pom zoo los ntawm US Food and Drug Administration (FDA), thiab yuav tsum tsis txhob siv los tiv thaiv, kho, lossis kho txhua yam mob, kab mob, lossis mob. Nws raug txwv nruj raws li txoj cai los qhia cov khoom no rau hauv tib neeg lossis tsiaj lub cev hauv txhua daim ntawv.
Txheej txheem cej luam
Kev kis kab mob HIV thiab kev kho tshuaj tiv thaiv kab mob (ART)-vim cov roj metabolism tsis zoo ua rau muaj teeb meem loj rau kev noj qab haus huv thiab lub neej zoo ntawm cov neeg mob HIV. Cov kev txawv txav no tshwm sim hauv ntau hom, xws li lipoatrophy thiab lipohypertrophy, nrog rau cov ntaub so ntswg visceral adipose ntau heev (VAT) yog qhov tshwj xeeb. Qhov nce hauv VAT tsis tsuas yog cuam tshuam rau cov neeg mob lub cev tab sis kuj tseem cuam tshuam nrog ntau yam teeb meem metabolic, nrog rau cov kab mob plawv, insulin tsis kam, thiab tsis muaj dej cawv fatty siab kab mob (NAFLD), ua rau muaj kev hem thawj rau cov neeg mob lub neej ntev thiab kev noj qab haus huv.
Tesamoreli, ib qho tshuaj tiv thaiv kev loj hlob hormone-tso cov tshuaj hormones (GHRH) analog, muaj kev cia siab tshiab rau kev kho cov rog metabolism hauv cov neeg mob HIV. Nws tshwj xeeb khi rau GHRH receptors nyob rau hauv lub anterior pituitary caj pas, zoo stimulating lub synthesis thiab tso tawm ntawm endogenous loj hlob hormone (GH). GH ua lub luag haujlwm tseem ceeb hauv kev tswj cov roj metabolism hauv tib neeg lub cev, txhawb nqa lipolysis, txhim kho cov roj acid oxidation, thiab tswj cov kev qhia ntawm cov noob muaj feem xyuam rau lipid metabolism, yog li ua rau muaj txiaj ntsig zoo ntawm cov roj metabolism. Qhov kev ua haujlwm tshwj xeeb no ua rau Tesamoreli los pab txhim kho cov rog metabolism hauv cov neeg mob HIV.
Daim duab 1 Analysis Schema. Tag nrho ntawm 9 plasma proteins tau raug tshuaj xyuas, sib xws rau cov noob caj noob ces saum toj kawg nkaus hauv cov kab mob hepatic gene pathways txawv txav los ntawm tesamorelin.
Mechanism of Action of Tesamoreli ntawm Fat Metabolism hauv HIV
Cov neeg mob
Txoj cai ntawm Kev Loj Hlob Hormone-Insulin-zoo li Kev Loj Hlob Factor Axis
Tesamoreli khi rau GHRH receptor ntawm lub cell daim nyias nyias ntawm lub anterior pituitary caj pas, activating receptor-txog teeb liab txoj kev xws li lub JAK-STAT signaling txoj kev. Cov txheej txheem ua kom no txhawb kev sib txuas thiab tso tawm cov tshuaj hormones loj hlob (GH) los ntawm cov qog pituitary anterior. Tom qab nkag mus rau hauv cov hlab ntsha, mus txog lub hom phiaj ntawm lub cev xws li lub siab, txhawb lub siab los ua ke thiab tso tawm cov tshuaj insulin zoo li kev loj hlob-1 (IGF-1). IGF-1 ua haujlwm tseem ceeb ntawm GH cov teebmeem metabolic thiab ua lub luag haujlwm tseem ceeb hauv cov roj metabolism. IGF-1 tuaj yeem qhib qhov PI3K-AKT teeb liab txoj hauv kev, inhibit adipocyte apoptosis, thiab tswj kev ua haujlwm ntawm adipocyte. Nws kuj tseem txhawb nqa thiab oxidation ntawm fatty acids los ntawm adipocytes, txo cov rog hauv cov hlwb. Hauv cov neeg mob HIV, kev ua haujlwm ntawm kev loj hlob hormone-insulin-zoo li kev loj hlob axis feem ntau cuam tshuam los ntawm tus kab mob nws tus kheej thiab cov teebmeem ntawm kev kho tshuaj tiv thaiv kab mob (ART). Tesamoreli tuaj yeem qhib qhov axis los kho nws cov roj metabolism hauv kev tswj hwm kev ua haujlwm.
Kev cuam tshuam ncaj qha rau adipocytes metabolism
Txhawb nqa lipolysis: Tesamoreli tuaj yeem txhawb nqa kev qhia thiab kev ua haujlwm ntawm cov tshuaj hormone-rhiab lipase (HSL) hauv adipocytes. HSL yog ib qho tseem ceeb enzyme hauv lipolysis, catalyzing hydrolysis ntawm triglycerides rau glycerol thiab fatty acids, yog li txhawb cov catabolic metabolism ntawm cov rog. Hauv vitro, ntxiv Tesamoreli rau kab lis kev cai adipocytes tau txhim kho HSL kev ua ub no thiab ua kom cov kua qaub ntau ntxiv. Tesamoreli tseem tuaj yeem ua rau HSL tsis ncaj los ntawm kev tswj hwm lub voj voog AMP (cAMP)-protein kinase A (PKA) qhia txoj hauv kev, txhawb ntxiv lipolysis. Hauv cov neeg mob HIV, qhov kev txhawb nqa lipolysis no pab txo cov rog ntau dhau, tshwj xeeb tshaj yog txo cov roj visceral, yog li txhim kho cov roj ntsha txawv txav hauv cov neeg mob.
Kev tswj hwm ntawm fatty acid oxidation: Tesamoreli txhim kho cov haujlwm ntawm cov enzymes tseem ceeb koom nrog hauv fatty acid oxidation hauv adipocytes, xws li carnitine palmitoyltransferase 1 (CPT1). CPT1 yog tus nqi-txheej enzyme rau fatty acid nkag mus rau hauv mitochondria rau β-oxidation, thiab nws cov kev ua ub no txhawb lub oxidative kev puas tsuaj ntawm fatty acids nyob rau hauv mitochondria, muab lub zog rau lub hlwb. Tesamoreli tseem tuaj yeem txhim kho qhov kev qhia ntawm lwm cov enzymes thiab cov neeg thauj khoom koom nrog hauv fatty acid β-oxidation, xws li acetyl-CoA carboxylase 2 (ACC2) thiab fatty acid transporter 1 (FATP1), ntxiv dag zog rau cov fatty acid oxidation metabolic txheej txheem. Los ntawm kev txhawb nqa fatty acid oxidation, Tesamoreli tuaj yeem txo cov roj cia hauv cov hlwb thiab txhim kho lipid metabolism hauv cov neeg mob HIV.
Kev tswj hwm ntawm lipid metabolism cuam tshuam txog cov noob qhia
Influencing adipogenesis-related genes: Tesamoreli tuaj yeem cuam tshuam qhov kev qhia ntawm adipogenesis ntsig txog cov noob, xws li peroxisome proliferator-activated receptor γ (PPARγ) thiab CCAAT/enhancer-binding protein α (C/EBPα). PPARγ yog qhov tseem ceeb ntawm kev hloov pauv hauv adipocytes sib txawv thiab adipogenesis, txhawb kev sib txawv ntawm fibroblasts rau hauv cov neeg laus adipocytes, thiab ua rau muaj kev nthuav qhia ntawm cov noob caj noob ces, xws li fatty acid-binding protein 4 (FABP4) thiab fatty acid synthase (FAS). C / EBPα tseem ua lub luag haujlwm tseem ceeb hauv kev sib txawv ntawm adipocytes thiab adipogenesis. Los ntawm inhibiting kev qhia ntawm PPARγ thiab C / EBPα, Tesamoreli txo cov adipocytes sib txawv thiab adipogenesis, yog li txo cov rog hauv lub cev. Hauv cov neeg mob HIV, qhov kev tswj hwm ntawm cov noob caj ces cuam tshuam nrog adipogenesis pab kho cov rog ntau dhau los ntawm cov roj metabolism tsis zoo.
Daim duab 2 Kev sib raug zoo ntawm kev hloov pauv hauv Plasma VEGFA thiab CSF1 nrog Kev Hloov hauv NAS Score hauv Tesamoreli-Thiab Cov Neeg Koom Tes.
Kev tswj cov lipid thauj thiab cov metabolism hauv cov noob: Tesamoreli tuaj yeem tswj cov kev qhia ntawm cov noob ntsig txog kev thauj lipid thiab cov metabolism, xws li cov tswv cuab ntawm tsev neeg apolipoprotein (Apo). ApoB yog thawj apolipoprotein ntawm cov lipoprotein tsawg-density lipoprotein (VLDL) thiab qis lipoprotein tsawg (LDL), thiab nws cov theem qhia tau zoo sib xws nrog cov qib ntawm VLDL thiab LDL hauv cov ntshav. Tesamoreli tuaj yeem txo ApoB kev qhia, txo cov synthesis thiab tso tawm ntawm VLDL thiab LDL, yog li txo qis cov ntshav plasma ntawm atherogenic lipoproteins. Tsis tas li ntawd, Tesamoreli tuaj yeem tswj hwm qhov kev qhia ntawm ApoA-I, thawj apolipoprotein ntawm high-density lipoprotein (HDL). Nce ApoA-I qhia pab txhawb nqa HDL qib, txhawb nqa cov roj cholesterol rov qab, thiab txo qhov kev pheej hmoo ntawm kab mob plawv. Hauv cov neeg mob HIV, qhov twg lipid metabolism tsis txaus feem ntau nrog lipid metabolism abnormality, Tesamoreli txoj kev tswj hwm ntawm lipid thauj thiab cov noob metabolism tuaj yeem pab txhim kho cov neeg mob cov lipid profile.
Cov teebmeem tshwj xeeb ntawm Tesamoreli ntawm Lipid Metabolism hauv cov neeg mob HIV
Txo Visceral Adipose Tissue (VAT)
Tesamoreli txo qis VAT hauv cov neeg mob HIV. Hauv Phase III qhov kev sim tshuaj ntsuam xyuas nrog rau cov neeg mob HIV, cov neeg koom tau raug xaiv kom tau txais 2 mg ntawm Tesamoreli txhua hnub lossis cov placebo rau 26 lub lis piam. Hauv pab pawg kho mob Tesamoreli, cov neeg mob pom qhov txo qis hauv VAT, thiab qhov kev txo qis no tau pom nyob thoob plaws cov neeg mob uas muaj cov yam ntxwv sib txawv (xws li, muaj lossis tsis muaj rog hauv caj dab). Rau cov neeg teb Tesamoreli (txhais tias yog cov neeg mob tsawg kawg yog 8% txo VAT thiab cov uas ua raws li kev kho mob), VAT tau txo qis tsis hais txog ntawm lub caj dab thiab nraub qaum rog, thiab tsis muaj qhov sib txawv ntawm ob pawg (P = 0.657). Qhov no qhia tias Tesamoreli muaj kev ua tau zoo hauv kev txo VAT hauv cov neeg mob HIV, ywj pheej ntawm qhov muaj cov rog rov qab. Kev txo qis hauv VAT tsis yog tsuas yog txhim kho cov neeg mob lub cev zoo nkaus li tab sis tseem ceeb dua txo qhov kev pheej hmoo ntawm VAT cuam tshuam txog cov teeb meem metabolic, xws li kab mob plawv thiab insulin tsis kam.
Txhim kho daim siab rog metabolism
Txo cov roj hauv siab: Hauv cov neeg mob HIV, qhov tshwm sim ntawm cov kab mob uas tsis yog-alcoholic fatty siab kab mob (NAFLD) yog siab thiab muaj feem cuam tshuam nrog cov roj metabolism tsis zoo. Tesamoreli muaj cov txiaj ntsig zoo rau kev tiv thaiv kab mob HIV nrog NAFLD. Nyob rau hauv ib qho randomized, ob-dig muag, multicenter txoj kev tshawb no, HIV-cov neeg mob uas muaj ib tug hepatic fat feem (HFF) ≥5% tau random muab rau pawg tesamorelin los yog pab pawg placebo thiab kho rau 12 lub hlis. Cov txiaj ntsig tau pom tias cov neeg mob hauv pawg Tesamoreli tau txo qis HFF ntau dua, nrog qhov muaj txiaj ntsig zoo ntawm -4.1% (95% CI -7.6 txog -0.7, P = 0.018) thiab cov txheeb ze txo qis ntawm 37% los ntawm cov hauv paus (95% CI -67 txog -7, P = 0.016). Tom qab 12 lub hlis ntawm kev kho mob, 35% ntawm cov neeg mob hauv pawg Tesamoreli muaj HFF qib qis dua 5%, piv rau tsuas yog 4% hauv pawg placebo (P = 0.0069). Qhov no qhia tau hais tias Tesamoreli zoo txo cov rog hauv siab thiab txhim kho daim siab rog metabolism hauv cov neeg mob HIV.
Tej yam tshwm sim ntawm daim siab histology: Kev tshuaj xyuas ntawm daim siab gene qhia profiles hauv cov neeg mob HIV-NAFLD tau qhia tias Tesamoreli txo qis cov noob caj ces cuam tshuam nrog o, kho cov ntaub so ntswg, thiab kev faib cell hauv lub siab. Cov kev tshawb fawb ntxiv proteomics tau pom tias Tesamoreli tau coj mus rau qhov txo qis hauv cov ntshav plasma protein ntau ntawm vascular endothelial kev loj hlob yam A (VEGFA), hloov pauv kev loj hlob β1 (TGFB1), thiab macrophage colony-stimulating factor 1 (CSF1), uas cuam tshuam nrog daim siab fibrosis thiab o. Hauv cov neeg mob kho nrog Tesamoreli, qhov txo qis hauv plasma VEGFA thiab CSF1 tau cuam tshuam nrog kev txo qis ntawm NAFLD cov qhab nia ua haujlwm, thaum qhov txo qis hauv TGFB1 thiab CSF1 tau cuam tshuam nrog kev txo qis hauv cov qhab nia qib fibrosis. Qhov no qhia tias Tesamoreli tuaj yeem siv cov txiaj ntsig zoo ntawm daim siab histology los ntawm kev tswj cov kab mob thiab cov kab mob fibrosis hauv lub siab.
Daim duab 3 Kev sib raug zoo ntawm kev hloov pauv hauv Plasma TGFB1 thiab CSF1 nrog kev hloov pauv hauv Gene-Level Fibrosis Score hauv Tesamoreli-Thiab Cov Neeg Koom Tes.
Kev tswj hwm tag nrho-lub cev Fat Distribution thiab lub cev muaj pes tsawg leeg
Txo cov rog hauv lub cev: Ntxiv nrog rau txo VAT, Tesamoreli kuj tseem muaj kev tswj hwm cov txiaj ntsig zoo ntawm lub cev rog hauv cov neeg mob HIV. Hauv kev tshawb fawb soj ntsuam, cov neeg mob kho nrog Tesamoreli tau pom tias maj mam txo cov roj hauv lub cev, uas pab txhim kho lub cev thiab txo cov teeb meem xws li plab protrusion tshwm sim los ntawm kev faib cov roj ntsha txawv txav. Qhov txo qis hauv pob tw rog yog cuam tshuam nrog kev txo qis hauv VAT, sib sau ua ke txhim kho lub cev muaj pes tsawg leeg.
Txhim kho lub duav ncig: Lub duav ncig yog qhov taw qhia tseem ceeb ntawm lub plab zom mov. Kev kho mob Tesamoreli txhim kho lub duav ncig hauv cov neeg mob HIV. Hauv kev sim tshuaj ntsuam xyuas, ob leeg Tesamoreli cov neeg teb nrog thiab tsis muaj rog rov qab tau pom qhov txo qis hauv lub duav ncig tom qab 26 lub lis piam kho. Kev txhim kho nyob rau hauv lub duav ncig tsis tsuas yog qhia txog kev txo qis hauv plab rog tab sis kuj tseem cuam tshuam nrog txo cov kev pheej hmoo metabolic xws li kab mob plawv.
Kev cuam tshuam rau lwm qhov tsis sib xws ntawm lub cev: Tesamoreli kuj tseem muaj kev tswj hwm cov txiaj ntsig ntawm lwm lub cev tsis sib xws hauv cov neeg mob HIV. Piv txwv li, hauv qee qhov kev tshawb fawb, thaum lub cev qhov ntsuas lub cev (BMI) pom tsis muaj kev hloov pauv tseem ceeb, lub cev muaj roj zoo tuaj. Tesamoreli tuaj yeem txhim kho lub cev muaj roj tsis muaj kev cuam tshuam rau qhov hnyav tag nrho, txo cov rog ntau dhau, ua kom cov nqaij ntshiv ntawm lub cev xws li cov leeg, thiab txhim kho cov neeg mob lub cev zoo.
Kev siv Tesamoreli hauv Fat Metabolism hauv cov neeg mob HIV
Hom neeg
Cov neeg mob HIV uas muaj cov roj metabolism tsis zoo: Tesamoreli feem ntau qhia rau cov neeg mob HIV uas muaj cov roj metabolism tsis zoo, tshwj xeeb tshaj yog cov neeg muaj roj ntau dhau (piv txwv li, raws li kev txiav txim siab ntawm plab CT lossis MRI scans qhia cov ntaub so ntswg adipose [VAT] ntau tshaj li ib txwm muaj). Cov neeg mob no feem ntau pom muaj mob plab plab, nce lub duav ncig, thiab tseem tuaj yeem tshwm sim nrog lwm yam kev tshwm sim ntawm metabolic syndrome, xws li insulin tsis kam thiab dyslipidemia.
Xaus
Raws li tus neeg sawv cev kho tau zoo rau cov metabolism hauv cov rog tsis zoo hauv cov neeg mob HIV, Tesamoreli tswj cov roj metabolism los ntawm ntau lub tswv yim, ua lub luag haujlwm tseem ceeb hauv kev txo VAT, txhim kho cov roj metabolism hauv siab, tswj hwm tag nrho lub cev rog, thiab txhim kho lub cev muaj pes tsawg leeg.
Qhov chaw
[1] Rahman F, de Chantal M, Mesquita P, et al. 935. Cov nyhuv ntawm Tesamoreli nyob rau hauv cov neeg uas muaj HIV nrog thiab tsis muaj Dorsocervical Fat: Post Hoc Analysis ntawm Phase III Ob Chav Dig Muag Placebo Control Trial[J]. Qhib Rooj Sib Tham Kab Mob Sib Kis, 2020,7(Supplement_1):S500-S501.DOI:10.1093/ofid/ofaa439.1121.
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http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=pubmed&dopt=Abstract&list_uids=30920787&query_hl=1.
Cov khoom muaj rau kev tshawb fawb siv nkaus xwb:
