Cocer Peptides-ის მიერ       27 დღის წინ

ამ ვებსაიტზე მოწოდებული ყველა სტატია და პროდუქტის ინფორმაცია განკუთვნილია მხოლოდ ინფორმაციის გავრცელებისა და საგანმანათლებლო მიზნებისთვის.  

ამ ვებგვერდზე მოცემული პროდუქტები განკუთვნილია ექსკლუზიურად ინ ვიტრო კვლევისთვის. ინ ვიტრო კვლევა (ლათ. *in glass*, რაც ნიშნავს მინის ჭურჭელში) ტარდება ადამიანის სხეულის გარეთ. ეს პროდუქტები არ არის ფარმაცევტული პროდუქტი, არ არის დამტკიცებული აშშ-ს სურსათისა და წამლების ადმინისტრაციის (FDA) მიერ და არ უნდა იქნას გამოყენებული რაიმე სამედიცინო მდგომარეობის, დაავადების ან დაავადების თავიდან ასაცილებლად, სამკურნალოდ ან განკურნებისთვის. კანონით კატეგორიულად აკრძალულია ამ პროდუქტების ადამიანის ან ცხოველის ორგანიზმში ნებისმიერი ფორმით შეტანა.

მიმოხილვა

აივ ინფექცია და ანტირეტროვირუსული თერაპიით (ART) გამოწვეული ცხიმის მეტაბოლიზმის დარღვევები სერიოზულ გამოწვევებს უქმნის აივ პაციენტთა ჯანმრთელობასა და ცხოვრების ხარისხს. ეს დარღვევები ვლინდება სხვადასხვა ფორმით, როგორიცაა ლიპოატროფია და ლიპოჰიპერტროფია, განსაკუთრებით თვალსაჩინოა ვისცერული ცხიმოვანი ქსოვილის (დღგ) გადაჭარბებული დაგროვება. დღგ-ის ზრდა არა მხოლოდ გავლენას ახდენს პაციენტების ფიზიკურ გარეგნობაზე, არამედ მჭიდროდ არის დაკავშირებული მთელ რიგ მძიმე მეტაბოლურ გართულებებთან, მათ შორის გულ-სისხლძარღვთა დაავადებებთან, ინსულინრეზისტენტობასთან და არაალკოჰოლური ცხიმოვანი ღვიძლის დაავადებასთან (NAFLD), რაც სერიოზულ საფრთხეს უქმნის პაციენტების გრძელვადიან გადარჩენას და ჯანმრთელობის მდგომარეობას.

Tesamoreli, სინთეზური ზრდის ჰორმონის გამომყოფი ჰორმონის (GHRH) ანალოგი, გვთავაზობს ახალ იმედს ცხიმის მეტაბოლიზმის დარღვევების სამკურნალოდ აივ-ით პაციენტებში. ის სპეციალურად უკავშირდება GHRH რეცეპტორებს წინა ჰიპოფიზის ჯირკვალში, ეფექტურად ასტიმულირებს ენდოგენური ზრდის ჰორმონის (GH) სინთეზს და გამოყოფას. GH თამაშობს გადამწყვეტ როლს ადამიანის ორგანიზმში ცხიმის მეტაბოლიზმის რეგულირებაში, ლიპოლიზის ხელშეწყობაში, ცხიმოვანი მჟავების დაჟანგვის გაძლიერებაში და ლიპიდურ მეტაბოლიზმთან დაკავშირებული გენების გამოხატვის რეგულირებაში, რითაც დადებით გავლენას ახდენს ცხიმის მეტაბოლიზმზე. მოქმედების ეს უნიკალური მექანიზმი საშუალებას აძლევს ტესამორელს გააუმჯობესოს ცხიმოვანი მეტაბოლიზმის დარღვევები აივ ინფიცირებულ პაციენტებში.

სურათი 1 ანალიზის სქემა. სულ გამოკვლეული იყო პლაზმის 9 ცილა, რაც შეესაბამება ზედა წინაპირის გენებს ღვიძლის გენის ბილიკებში, რომლებიც დიფერენციალურად მოდულირებულია ტეზამორელინით.

ტესამორელის მოქმედების მექანიზმი ცხიმოვან დიაბეტზე აივ-ში

პაციენტები

ზრდის ჰორმონის ინსულინის მსგავსი ზრდის ფაქტორის ღერძის რეგულირება

Tesamoreli უკავშირდება GHRH რეცეპტორს წინა ჰიპოფიზის ჯირკვლის უჯრედულ მემბრანაზე, ააქტიურებს რეცეპტორებთან ასოცირებულ სასიგნალო გზებს, როგორიცაა JAK-STAT სასიგნალო გზა. ეს აქტივაციის პროცესი ხელს უწყობს ზრდის ჰორმონის (GH) სინთეზს და გამოყოფას წინა ჰიპოფიზის ჯირკვლის მიერ. სისხლში მოხვედრის შემდეგ ის აღწევს სამიზნე ორგანოებს, როგორიცაა ღვიძლი, ასტიმულირებს ღვიძლს სინთეზირდეს და გამოყოს ინსულინის მსგავსი ზრდის ფაქტორი -1 (IGF-1). IGF-1 ემსახურება როგორც GH-ის მეტაბოლური ეფექტების ძირითად შუამავალს და გადამწყვეტ როლს ასრულებს ცხიმის მეტაბოლიზმში. IGF-1-ს შეუძლია გაააქტიუროს PI3K-AKT სასიგნალო გზა, დათრგუნოს ადიპოციტების აპოპტოზი და შეინარჩუნოს ცხიმოვანი უჯრედების ნორმალური ფუნქცია. ის ასევე ხელს უწყობს ცხიმოვანი მჟავების ათვისებას და დაჟანგვას ადიპოციტების მიერ, ამცირებს ცხიმის დაგროვებას უჯრედებში. აივ-ის მქონე პაციენტებში, ზრდის ჰორმონის ინსულინის მსგავსი ზრდის ფაქტორის ღერძის ფუნქცია ხშირად ირღვევა თავად დაავადებისა და ანტირეტროვირუსული თერაპიის (ART) ეფექტების გამო. ტესამორელს შეუძლია გაააქტიუროს ეს ღერძი, რათა აღადგინოს მისი ნორმალური ცხიმოვანი ცვლის მარეგულირებელი ფუნქცია.

პირდაპირი გავლენა ადიპოციტების მეტაბოლიზმზე

ლიპოლიზის ხელშეწყობა: ტესამორელს შეუძლია დაარეგულიროს ჰორმონ-მგრძნობიარე ლიპაზის (HSL) ექსპრესია და აქტივობა ადიპოციტებში. HSL არის ლიპოლიზის ძირითადი ფერმენტი, რომელიც კატალიზებს ტრიგლიცერიდების ჰიდროლიზს გლიცეროლად და ცხიმოვან მჟავებად, რითაც ხელს უწყობს ცხიმების კატაბოლურ მეტაბოლიზმს. ინ ვიტრო, თესამორელის დამატება კულტივირებულ ადიპოციტებში მნიშვნელოვნად აძლიერებს HSL აქტივობას და საგრძნობლად ზრდის ცხიმოვანი მჟავების გამოყოფას. ტესამორელს ასევე შეუძლია ირიბად გაააქტიუროს HSL ციკლური AMP (cAMP)-პროტეინ კინაზა A (PKA) სასიგნალო გზის რეგულირებით, რაც შემდგომში ხელს უწყობს ლიპოლიზს. აივ ინფიცირებულ პაციენტებში ეს ლიპოლიზის ხელშემწყობი ეფექტი ხელს უწყობს ცხიმის ჭარბი დაგროვების შემცირებას, განსაკუთრებით ვისცერული ცხიმის შემცირებას, რითაც აუმჯობესებს ცხიმის არანორმალურ განაწილებას პაციენტებში.

ცხიმოვანი მჟავების დაჟანგვის რეგულირება: ტესამორელი აძლიერებს ცხიმოვანი მჟავების დაჟანგვაში ჩართული ძირითადი ფერმენტების აქტივობას ადიპოციტებში, როგორიცაა კარნიტინ პალმიტოილტრანსფერაზა 1 (CPT1). CPT1 არის ცხიმოვანი მჟავების მიტოქონდრიაში შესვლის სიჩქარის შემზღუდველი ფერმენტი β-დაჟანგვისთვის და მისი გაძლიერებული აქტივობა ხელს უწყობს ცხიმოვანი მჟავების ჟანგვის დაშლას მიტოქონდრიაში, რაც უზრუნველყოფს უჯრედების ენერგიას. Tesamoreli-ს შეუძლია ასევე დაარეგულიროს ცხიმოვანი მჟავების β-დაჟანგვაში ჩართული სხვა ფერმენტების და გადამტანების გამოხატულება, როგორიცაა აცეტილ-CoA კარბოქსილაზა 2 (ACC2) და ცხიმოვანი მჟავების გადამზიდავი 1 (FATP1), რაც შემდგომში აუმჯობესებს ცხიმოვანი მჟავების დაჟანგვის მეტაბოლურ პროცესს. ცხიმოვანი მჟავების დაჟანგვის ხელშეწყობით, ტესამორელს შეუძლია შეამციროს ცხიმის შენახვა უჯრედებში და გააუმჯობესოს ლიპიდური მეტაბოლიზმის დარღვევები აივ ინფიცირებულ პაციენტებში.

ლიპიდური მეტაბოლიზმთან დაკავშირებული გენის ექსპრესიის რეგულირება

ზეგავლენა ადიპოგენეზთან დაკავშირებულ გენებზე: ტესამორელს შეუძლია შეაფერხოს ადიპოგენეზთან დაკავშირებული გენების ექსპრესია, როგორიცაა პეროქსისომა პროლიფერატორით გააქტიურებული რეცეპტორი γ (PPARγ) და CCAAT/გამაძლიერებლის დამაკავშირებელი ცილა α (C/EBPα). PPARγ არის ძირითადი ტრანსკრიფციის ფაქტორი ადიპოციტების დიფერენციაციასა და ადიპოგენეზში, ხელს უწყობს ფიბრობლასტების დიფერენციაციას სექსუალურ ადიპოციტებად და იწვევს ადიპოგენეზთან დაკავშირებული გენების სერიის გამოხატვას, როგორიცაა ცხიმოვანი მჟავების დამაკავშირებელი პროტეინი 4 (FABP4) და ცხიმოვანი მჟავების სინთაზა (FAS). C/EBPα ასევე გადამწყვეტ როლს ასრულებს ადიპოციტების დიფერენციაციასა და ადიპოგენეზში. PPARγ და C/EBPα ექსპრესიის ინჰიბირებით, ტესამორელი ამცირებს ადიპოციტების დიფერენციაციას და ადიპოგენეზს, რითაც ამცირებს ცხიმის დაგროვებას ორგანიზმში. აივ-ის მქონე პაციენტებში ეს მარეგულირებელი ეფექტი ადიპოგენეზთან დაკავშირებულ გენებზე ხელს უწყობს ცხიმის ჭარბი წარმოების კორექტირებას, რომელიც გამოწვეულია ცხიმის არანორმალური მეტაბოლიზმით.

სურათი 2 პლაზმური VEGFA-სა და CSF1-ის ცვლილებების კავშირი NAS-ის ქულის ცვლილებასთან ტესამორელით დამუშავებულ მონაწილეებში.

ლიპიდური ტრანსპორტის და მეტაბოლიზმის გენების რეგულირება: ტესამორელს შეუძლია არეგულირებს ლიპიდების ტრანსპორტთან და მეტაბოლიზმთან დაკავშირებული გენების ექსპრესიას, როგორიცაა აპოლიპოპროტეინების (Apo) ოჯახის წევრები. ApoB არის ძალიან დაბალი სიმკვრივის ლიპოპროტეინების (VLDL) და დაბალი სიმკვრივის ლიპოპროტეინების (LDL) პირველადი აპოლიპოპროტეინი და მისი გამოხატვის დონეები მჭიდროდ არის დაკავშირებული VLDL და LDL დონეებთან პლაზმაში. ტესამორელს შეუძლია შეამციროს ApoB გამოხატულება, შეამციროს VLDL და LDL სინთეზი და სეკრეცია, რითაც ამცირებს ათეროგენული ლიპოპროტეინების პლაზმურ დონეს. გარდა ამისა, ტესამორელს შეუძლია დაარეგულიროს ApoA-I-ის გამოხატულება, მაღალი სიმკვრივის ლიპოპროტეინის (HDL) პირველადი აპოლიპოპროტეინი. გაზრდილი ApoA-I ექსპრესია ხელს უწყობს HDL დონის ამაღლებას, ხელს უწყობს ქოლესტერინის საპირისპირო ტრანსპორტირებას და ამცირებს გულ-სისხლძარღვთა დაავადებების რისკს. აივ ინფიცირებულ პაციენტებში, სადაც ლიპიდური მეტაბოლიზმის დარღვევები ხშირად თან ახლავს ლიპიდური მეტაბოლიზმის ანომალიებს, ტესამორელის მარეგულირებელი ეფექტი ლიპიდების ტრანსპორტსა და მეტაბოლიზმის გენებზე შეიძლება დაეხმაროს პაციენტების ლიპიდური პროფილების გაუმჯობესებას.

ტესამორელის სპეციფიკური ზემოქმედება ლიპიდურ დიაბეტზე აივ პაციენტებში

ვისცერული ცხიმოვანი ქსოვილის შემცირება (დღგ)

ტესამორელი მნიშვნელოვნად ამცირებს დღგ-ს აივ ინფიცირებულ პაციენტებში. III ფაზის კლინიკურ კვლევაში, რომელშიც მონაწილეობდნენ აივ პაციენტები, მონაწილეები შემთხვევით მიიღეს 2 მგ Tesamoreli დღეში ან პლაცებო 26 კვირის განმავლობაში. ტესამორელის მკურნალობის ჯგუფში პაციენტებს აღენიშნებოდათ დღგ-ის მნიშვნელოვანი შემცირება და ეს შემცირება დაფიქსირდა სხვადასხვა საბაზისო მახასიათებლების მქონე პაციენტებში (მაგ., კისრის უკანა ცხიმის არსებობა ან არარსებობა). ტესამორელის რესპონდენტებისთვის (განსაზღვრული, როგორც პაციენტები, რომლებსაც აქვთ მინიმუმ 8%-იანი დღგ-ის შემცირება და რომლებიც იცავდნენ მკურნალობას), დღგ მნიშვნელოვნად შემცირდა კისრისა და ზურგის ცხიმის არსებობის მიუხედავად, და არ იყო სტატისტიკურად მნიშვნელოვანი განსხვავება ორ ჯგუფს შორის (P = 0.657). ეს მიუთითებს იმაზე, რომ ტესამორელს აქვს ფართო ეფექტურობა აივ-ით დაავადებულ პაციენტებში დღგ-ს შესამცირებლად, დამოუკიდებლად კისერზე ცხიმის არსებობისგან. დღგ-ის შემცირება არა მხოლოდ აუმჯობესებს პაციენტების ფიზიკურ გარეგნობას, არამედ, რაც უფრო მნიშვნელოვანია, ამცირებს დღგ-სთან დაკავშირებული მეტაბოლური გართულებების რისკს, როგორიცაა გულ-სისხლძარღვთა დაავადებები და ინსულინის წინააღმდეგობა.

ღვიძლის ცხიმოვანი მეტაბოლიზმის გაუმჯობესება

ღვიძლის ცხიმის შემცველობის შემცირება: აივ-ის მქონე პაციენტებში, ღვიძლის არაალკოჰოლური ცხიმოვანი დაავადების (NAFLD) სიხშირე მაღალია და მჭიდრო კავშირშია ცხიმის არანორმალურ მეტაბოლიზმთან. ტესამორელს აქვს დადებითი თერაპიული ეფექტი აივ-თან დაკავშირებულ NAFLD-ზე. რანდომიზებულ, ორმაგად ბრმა, მულტიცენტრულ კვლევაში, აივ ინფიცირებული პაციენტები ღვიძლის ცხიმოვანი ფრაქციის (HFF) ≥5% შემთხვევითად მინიჭებულნი იყვნენ ტეზამორელინის ჯგუფში ან პლაცებოს ჯგუფში და მკურნალობდნენ 12 თვის განმავლობაში. შედეგებმა აჩვენა, რომ ტესამორელის ჯგუფში პაციენტებს ჰქონდათ HFF-ის უფრო მნიშვნელოვანი შემცირება, აბსოლუტური ეფექტის ზომით -4,1% (95% CI -7,6-დან -0,7, P = 0,018) და შედარებითი შემცირებით 37% საწყისიდან (95% CI -67-დან -7, P = 0,016). 12 თვის მკურნალობის შემდეგ, ტესამორელის ჯგუფში პაციენტების 35%-ს ჰქონდა HFF დონე 5%-ზე დაბალი, პლაცებო ჯგუფში მხოლოდ 4%-თან შედარებით (P = 0.0069). ეს მიუთითებს იმაზე, რომ ტესამორელი ეფექტურად ამცირებს ღვიძლის ცხიმის შემცველობას და აუმჯობესებს ღვიძლის ცხიმის მეტაბოლიზმს აივ ინფიცირებულ პაციენტებში.

პოტენციური ეფექტები ღვიძლის ჰისტოლოგიაზე: ღვიძლის გენის ექსპრესიის პროფილების ანალიზმა აივ-NAFLD პაციენტებში აჩვენა, რომ ტესამორელი ამცირებს გენების კომპლექტს, რომელიც დაკავშირებულია ანთებასთან, ქსოვილების აღდგენასთან და უჯრედების გაყოფასთან ღვიძლში. პროტეომიკის შემდგომმა კვლევებმა აჩვენა, რომ ტესამორელმა გამოიწვია სისხლძარღვთა ენდოთელური ზრდის ფაქტორი A (VEGFA), ტრანსფორმატორული ზრდის ფაქტორი β1 (TGFB1) და მაკროფაგების კოლონიის მასტიმულირებელი ფაქტორი 1 (CSF1) პლაზმური ცილების დონის მნიშვნელოვანი შემცირება, რომლებიც მჭიდრო კავშირშია ღვიძლის ფიბროზთან და ანთებასთან. პაციენტებში, რომლებიც მკურნალობდნენ ტესამორელით, პლაზმური VEGFA და CSF1-ის შემცირება დაკავშირებული იყო NAFLD აქტივობის ქულების შემცირებასთან, ხოლო TGFB1 და CSF1-ის შემცირება დაკავშირებული იყო გენის დონის ფიბროზის ქულების შემცირებასთან. ეს ვარაუდობს, რომ ტესამორელს შეუძლია სასარგებლო გავლენა მოახდინოს ღვიძლის ჰისტოლოგიაზე ღვიძლში ანთების და ფიბროზთან დაკავშირებული გზების რეგულირებით.

სურათი 3 პლაზმური TGFB1 და CSF1 ცვლილებების კავშირი გენის დონის ფიბროზის ქულის ცვლილებასთან ტესამორელით ნამკურნალებ მონაწილეებში.  

მთელ სხეულში ცხიმის განაწილებისა და სხეულის შემადგენლობის რეგულირება

ტანის ცხიმის შემცირება: დღგ-ს შემცირების გარდა, ტესამორელს ასევე აქვს მნიშვნელოვანი მარეგულირებელი ეფექტი ტანის ცხიმზე აივ ინფიცირებულ პაციენტებში. კლინიკურ კვლევებში, პაციენტებმა, რომლებიც მკურნალობდნენ ტესამორელით, აჩვენეს ტანის ცხიმის შემცველობის თანდათანობითი შემცირება, რაც ხელს უწყობს სხეულის ფორმის გაუმჯობესებას და ისეთი პრობლემების შემცირებას, როგორიცაა მუცლის პროტრუზია, რომელიც გამოწვეულია ცხიმის არანორმალური განაწილებით. ტანის ცხიმის შემცირება ურთიერთკავშირშია დღგ-ის შემცირებასთან, რაც ერთობლივად აუმჯობესებს სხეულის შემადგენლობას.

წელის გარშემოწერილობის გაუმჯობესება: წელის გარშემოწერილობა მუცლის ცხიმის დაგროვების მნიშვნელოვანი მაჩვენებელია. ტესამორელით მკურნალობა მნიშვნელოვნად აუმჯობესებს წელის გარშემოწერილობას აივ-ით დაავადებულებში. შესაბამის კლინიკურ კვლევებში, ორივე ტესამორელის რესპონდენტებმა კისრის არეში ცხიმის მქონე და მის გარეშე აჩვენეს წელის გარშემოწერილობის მნიშვნელოვანი შემცირება მკურნალობის 26 კვირის შემდეგ. წელის გარშემოწერილობის გაუმჯობესება არა მხოლოდ ასახავს მუცლის ცხიმის შემცირებას, არამედ მჭიდრო კავშირშია შემცირებულ მეტაბოლურ რისკებთან, როგორიცაა გულ-სისხლძარღვთა დაავადებები.

ზემოქმედება სხეულის შემადგენლობის სხვა პარამეტრებზე: ტესამორელს ასევე აქვს მარეგულირებელი ეფექტი სხეულის შემადგენლობის სხვა პარამეტრებზე აივ ინფიცირებულ პაციენტებში. მაგალითად, ზოგიერთ კვლევაში, სანამ სხეულის მასის ინდექსი (BMI) არ აჩვენებდა მნიშვნელოვან ცვლილებებს, სხეულის ცხიმის შემადგენლობა გაუმჯობესდა. Tesamoreli-ს შეუძლია სხეულის ცხიმის განაწილების ოპტიმიზაცია, მთლიან წონაზე ზემოქმედების გარეშე, შეამციროს ცხიმის ჭარბი დაგროვება, გაზარდოს მჭლე სხეულის მასის კომპონენტები, როგორიცაა კუნთები და გააუმჯობესოს პაციენტის სხეულის ხარისხი.

ტესამორელის გამოყენება მსუქან დიაბეტით დაავადებულებში

სამიზნე მოსახლეობა

აივ პაციენტები ცხიმის პათოლოგიური მეტაბოლიზმით: ტესამორელი უპირველეს ყოვლისა ნაჩვენებია აივ პაციენტებისთვის, რომლებსაც აქვთ ცხიმის პათოლოგიური მეტაბოლიზმი, განსაკუთრებით ჭარბი ვისცერული ცხიმის მქონე პაციენტებისთვის (მაგ. მუცლის ღრუს CT ან MRI სკანირებით, რომლებიც აჩვენებენ ვისცერული ცხიმოვანი ქსოვილის [დღგ] ნორმალურ დიაპაზონს). ამ პაციენტებს, როგორც წესი, აღენიშნებათ მუცლის სიმსუქნე, გაზრდილი წელის გარშემოწერილობა და ასევე შეიძლება გამოვლინდეს მეტაბოლური სინდრომის სხვა გამოვლინებები, როგორიცაა ინსულინის წინააღმდეგობა და დისლიპიდემია.

დასკვნა

როგორც ეფექტური თერაპიული აგენტი პათოლოგიური ცხიმის მეტაბოლიზმისთვის აივ პაციენტებში, Tesamoreli არეგულირებს ცხიმის მეტაბოლიზმს მრავალი მექანიზმის მეშვეობით, მნიშვნელოვან როლს ასრულებს დღგ-ს შემცირებაში, ღვიძლის ცხიმის მეტაბოლიზმის გაუმჯობესებაში, არეგულირებს მთელ სხეულში ცხიმის განაწილებას და სხეულის შემადგენლობის ოპტიმიზაციას.

წყაროები

[1] Rahman F, de Chantal M, Mesquita P, et al. 935. ტესამორელის ეფექტი აივ ინფიცირებულ ადამიანებში დორსოცერვიკალური ცხიმით და მის გარეშე: III ფაზის ორმაგი ბრმა პლაცებოს კონტროლის კვლევის პოსტ-ჰოკ ანალიზი[J]. ღია ფორუმი ინფექციური დაავადებები, 2020,7(დანართი_1):S500-S501.DOI:10.1093/ofid/ofaa439.1121.

[2] კლინიკური მიმოხილვის ანგარიში: თესამორელი (ეგრიფტა)[M]. ოტავა (ON): კანადის სააგენტო წამლებისა და ტექნოლოგიების ჯანმრთელობისთვის, 2016 წ.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=pubmed&dopt=Abstract&list_uids=30920787&query_hl=1.

პროდუქტი ხელმისაწვდომია მხოლოდ კვლევისთვის: