Av Cocer Peptides       27 dagar sedan

ALL ARTIKEL OCH PRODUKTINFORMATION SOM TILLHANDAHÅLLS PÅ DENNA WEBBPLATS ÄR ENDAST FÖR INFORMATIONSSPREDNING OCH UTBILDNINGSÄNDAMÅL.  

Produkterna som tillhandahålls på denna webbplats är uteslutande avsedda för in vitro-forskning. In vitro-forskning (latin: *i glas*, vilket betyder i glas) bedrivs utanför människokroppen. Dessa produkter är inte läkemedel, har inte godkänts av US Food and Drug Administration (FDA) och får inte användas för att förebygga, behandla eller bota något medicinskt tillstånd, sjukdom eller åkomma. Det är strängt förbjudet enligt lag att införa dessa produkter i människo- eller djurkroppen i någon form.

Översikt

HIV-infektion och antiretroviral terapi (ART)-inducerade avvikelser i fettmetabolismen utgör allvarliga utmaningar för HIV-patienters hälsa och livskvalitet. Dessa abnormiteter manifesterar sig i olika former, såsom lipoatrofi och lipohypertrofi, varvid överdriven ansamling av visceral fettvävnad (moms) är särskilt framträdande. Ökningen av momsen påverkar inte bara patienternas fysiska utseende utan är också nära förknippad med en rad allvarliga metabola komplikationer, inklusive hjärt-kärlsjukdomar, insulinresistens och alkoholfri fettleversjukdom (NAFLD), vilket utgör ett allvarligt hot mot patienternas långsiktiga överlevnad och hälsotillstånd.

Tesamoreli, en syntetisk tillväxthormonfrisättande hormon (GHRH)-analog, erbjuder nytt hopp för behandling av abnormiteter i fettmetabolismen hos HIV-patienter. Det binder specifikt till GHRH-receptorer i den främre hypofysen, vilket effektivt stimulerar syntesen och frisättningen av endogent tillväxthormon (GH). GH spelar en avgörande roll för att reglera fettmetabolismen i människokroppen, främja lipolys, förbättra fettsyraoxidation och reglera uttrycket av gener relaterade till lipidmetabolism, och därigenom utöva en positiv inverkan på fettmetabolismen. Denna unika verkningsmekanism gör det möjligt för Tesamoreli att förbättra fettmetabolismens störningar hos HIV-patienter.

Figur 1 Analysschema. Totalt 9 plasmaproteiner undersöktes, vilket motsvarar gener i toppkanten inom hepatiska genvägar differentiellt modulerade av tesamorelin.

Verkningsmekanism för Tesamoreli på fettdiabetes vid HIV

Patienter

Reglering av tillväxthormon-insulinliknande tillväxtfaktoraxel

Tesamoreli binder till GHRH-receptorn på cellmembranet i den främre hypofysen, vilket aktiverar receptorassocierade signalvägar såsom JAK-STAT-signalvägen. Denna aktiveringsprocess främjar syntesen och frisättningen av tillväxthormon (GH) av den främre hypofysen. Efter att ha kommit in i blodomloppet når målorgan som levern, vilket stimulerar levern att syntetisera och utsöndra insulinliknande tillväxtfaktor-1 (IGF-1). IGF-1 fungerar som en nyckelförmedlare av GH:s metaboliska effekter och spelar en avgörande roll i fettmetabolismen. IGF-1 kan aktivera PI3K-AKT-signalvägen, hämma adipocytapoptos och bibehålla normal adipocytfunktion. Det främjar också upptaget och oxidationen av fettsyror av adipocyter, vilket minskar fettansamlingen i cellerna. Hos HIV-patienter är funktionen hos den tillväxthormon-insulinliknande tillväxtfaktoraxeln ofta försämrad på grund av själva sjukdomen och effekterna av antiretroviral terapi (ART). Tesamoreli kan aktivera denna axel för att återställa sin normala reglerande funktion för fettmetabolism.

Direkta effekter på adipocytmetabolism

Främjar lipolys: Tesamoreli kan uppreglera uttrycket och aktiviteten av hormonkänsligt lipas (HSL) i adipocyter. HSL är ett nyckelenzym i lipolys, som katalyserar hydrolysen av triglycerider till glycerol och fettsyror, vilket främjar den kataboliska metabolismen av fett. In vitro, tillsats av Tesamoreli till odlade adipocyter ökar avsevärt HSL-aktiviteten och ökar markant fettsyrafrisättningen. Tesamoreli kan också indirekt aktivera HSL genom att reglera den cykliska AMP (cAMP)-proteinkinas A (PKA) signalvägen, vilket ytterligare främjar lipolys. Hos HIV-patienter hjälper denna lipolysfrämjande effekt till att minska överdriven fettansamling, särskilt minskning av visceralt fett, vilket förbättrar onormal fettfördelning hos patienter.

Reglering av fettsyraoxidation: Tesamoreli förbättrar aktiviteten hos nyckelenzymer involverade i fettsyraoxidation i adipocyter, såsom karnitinpalmitoyltransferas 1 (CPT1). CPT1 är det hastighetsbegränsande enzymet för fettsyrainträde i mitokondrier för β-oxidation, och dess ökade aktivitet främjar den oxidativa nedbrytningen av fettsyror i mitokondrier, vilket ger energi till celler. Tesamoreli kan också uppreglera uttrycket av andra enzymer och transportörer involverade i fettsyra-β-oxidation, såsom acetyl-CoA-karboxylas 2 (ACC2) och fettsyratransportör 1 (FATP1), vilket ytterligare optimerar den metaboliska processen för fettsyraoxidation. Genom att främja fettsyraoxidation kan Tesamoreli minska fettlagringen i celler och förbättra lipidmetabolismstörningar hos HIV-patienter.

Reglering av lipidmetabolismrelaterat genuttryck

Påverka adipogenesrelaterade gener: Tesamoreli kan hämma uttrycket av adipogenesrelaterade gener, såsom peroxisomproliferatoraktiverad receptor γ (PPARγ) och CCAAT/enhancer-bindande protein α (C/EBPα). PPARy är en nyckeltranskriptionsfaktor i adipocytdifferentiering och adipogenes, som främjar differentieringen av fibroblaster till mogna adipocyter och inducerar uttrycket av en serie adipogenesrelaterade gener, såsom fettsyrabindande protein 4 (FABP4) och fettsyrasyntas (FAS). C/EBPα spelar också en avgörande roll i adipocytdifferentiering och adipogenes. Genom att hämma uttrycket av PPARγ och C/EBPα, minskar Tesamoreli adipocytdifferentiering och adipogenes, vilket minskar fettansamlingen i kroppen. Hos HIV-patienter hjälper denna reglerande effekt på adipogenesrelaterade gener att korrigera den överdrivna fettproduktionen som orsakas av onormal fettmetabolism.

Figur 2 Förhållandet mellan förändringar i plasma VEGFA och CSF1 med förändring i NAS-poäng hos Tesamoreli-behandlade deltagare.

Reglering av gener för lipidtransport och metabolism: Tesamoreli kan reglera uttrycket av gener relaterade till lipidtransport och metabolism, såsom medlemmar av familjen apolipoprotein (Apo). ApoB är det primära apolipoproteinet av mycket lågdensitetslipoprotein (VLDL) och lågdensitetslipoprotein (LDL), och dess uttrycksnivåer är nära korrelerade med nivåerna av VLDL och LDL i plasma. Tesamoreli kan minska ApoB-uttryck, minska syntesen och utsöndringen av VLDL och LDL, och därigenom sänka plasmanivåerna av aterogena lipoproteiner. Dessutom kan Tesamoreli uppreglera uttrycket av ApoA-I, det primära apolipoproteinet av högdensitetslipoprotein (HDL). Ökat uttryck av ApoA-I hjälper till att höja HDL-nivåer, främja kolesterol omvänd transport och minska risken för hjärt-kärlsjukdom. Hos HIV-patienter, där lipidmetabolismstörningar ofta åtföljer abnormiteter i lipidmetabolismen, kan Tesamorelis reglerande effekter på lipidtransport och metabolismgener bidra till att förbättra patienternas lipidprofiler.

Specifika effekter av Tesamoreli på lipiddiabetes hos HIV-patienter

Minska visceral fettvävnad (moms)

Tesamoreli sänker momsen avsevärt hos HIV-patienter. I en klinisk fas III-studie som involverade HIV-patienter, tilldelades deltagarna slumpmässigt att få antingen 2 mg Tesamoreli dagligen eller placebo i 26 veckor. I Tesamoreli-behandlingsgruppen uppvisade patienterna en signifikant minskning av momsen, och denna minskning observerades för patienter med olika baslinjeegenskaper (t.ex. närvaro eller frånvaro av rygg- och nackfett). För Tesamoreli responders (definierade som patienter med minst 8 % sänkning av moms och som följde behandlingen) minskade momsen signifikant oavsett förekomsten av nack- och ryggfett, och det fanns ingen statistiskt signifikant skillnad mellan de två grupperna (P = 0,657). Detta tyder på att Tesamoreli har bred effekt för att sänka momsen hos HIV-patienter, oberoende av förekomsten av rygg-halsfett. Sänkningen av momsen förbättrar inte bara patienternas fysiska utseende utan minskar ännu viktigare risken för momsrelaterade metabola komplikationer, såsom hjärt-kärlsjukdomar och insulinresistens.

Förbättring av fettomsättningen i levern

Minska fetthalten i levern: Hos HIV-patienter är förekomsten av icke-alkoholisk fettleversjukdom (NAFLD) hög och nära förknippad med onormal fettmetabolism. Tesamoreli har en positiv terapeutisk effekt på HIV-relaterad NAFLD. I en randomiserad, dubbelblind multicenterstudie slumpades HIV-infekterade patienter med en leverfettsfraktion (HFF) ≥5 % till tesamorelingruppen eller placebogruppen och behandlades i 12 månader. Resultaten visade att patienter i Tesamoreli-gruppen hade en mer signifikant minskning av HFF, med en absolut effektstorlek på -4,1 % (95 % KI -7,6 till -0,7, P = 0,018) och en relativ minskning på 37 % från baslinjen (95 % KI -67 till -7, P = 0,016). Efter 12 månaders behandling hade 35 % av patienterna i Tesamoreli-gruppen HFF-nivåer under 5 %, jämfört med endast 4 % i placebogruppen (P = 0,0069). Detta indikerar att Tesamoreli effektivt minskar fetthalten i levern och förbättrar metabolismen av leverfetter hos HIV-patienter.

Potentiella effekter på leverhistologi: Analys av levergenexpressionsprofiler hos HIV-NAFLD-patienter visade att Tesamoreli nedreglerade genuppsättningar associerade med inflammation, vävnadsreparation och celldelning i levern. Ytterligare proteomikstudier visade att Tesamoreli ledde till en signifikant minskning av plasmaproteinnivåer av vaskulär endoteltillväxtfaktor A (VEGFA), transformerande tillväxtfaktor β1 (TGFB1) och makrofagkolonistimulerande faktor 1 (CSF1), som är nära förknippade med leverfibros och inflammation. Hos patienter som behandlades med Tesamoreli var minskningen av plasma-VEGFA och CSF1 associerad med en minskning av NAFLD-aktivitetspoäng, medan minskningen av TGFB1 och CSF1 var associerad med en minskning av fibrosvärden på gennivå. Detta tyder på att Tesamoreli kan utöva positiva effekter på leverns histologi genom att reglera inflammation och fibrosrelaterade vägar i levern.

Figur 3 Förhållandet mellan förändringar i plasma TGFB1 och CSF1 med förändring i fibros-poäng på gennivå hos Tesamoreli-behandlade deltagare.  

Reglering av fettfördelning i hela kroppen och kroppssammansättning

Minska bålfett: Förutom att sänka momsen har Tesamoreli också en betydande reglerande effekt på bålfett hos HIV-patienter. I kliniska studier visade patienter som behandlats med Tesamoreli en gradvis minskning av fettinnehållet i bålen, vilket hjälper till att förbättra kroppsformen och minska problem som bukutsprång orsakade av onormal fettfördelning. Minskningen av bålfett hänger samman med sänkningen av moms, vilket kollektivt förbättrar kroppssammansättningen.

Att förbättra midjemåttet: Midjemåttet är en viktig indikator på ackumulering av bukfett. Tesamoreli-behandling förbättrar midjemåttet avsevärt hos HIV-patienter. I relevanta kliniska prövningar visade både Tesamoreli-svarare med och utan rygg-halsfett en signifikant minskning av midjemåttet efter 26 veckors behandling. Förbättringen av midjemåttet återspeglar inte bara minskat bukfett utan är också nära förknippat med minskade metaboliska risker såsom hjärt-kärlsjukdom.

Effekter på andra parametrar för kroppssammansättning: Tesamoreli har också en reglerande effekt på andra parametrar för kroppssammansättning hos HIV-patienter. Till exempel, i vissa studier, medan body mass index (BMI) inte visade några signifikanta förändringar, förbättrades kroppsfettsammansättningen. Tesamoreli kan optimera kroppsfettfördelningen utan att påverka den totala vikten, minska överdriven fettansamling, öka magra kroppsmassakomponenter som muskler och förbättra patienternas kroppskvalitet.

Tillämpning av Tesamoreli vid fettdiabetes hos HIV-patienter

Målgrupp

HIV-patienter med onormal fettmetabolism: Tesamoreli är primärt indicerat för HIV-patienter med onormal fettmetabolism, särskilt de med överdrivet visceralt fett (t.ex. fastställt av CT- eller MRI-skanningar av buken som visar visceral fettvävnad [moms] som överskrider normala intervall). Dessa patienter uppvisar vanligtvis bukfetma, ökad midjemått och kan också uppvisa andra manifestationer av metabolt syndrom, såsom insulinresistens och dyslipidemi.

Slutsats

Som ett effektivt terapeutiskt medel för onormal fettmetabolism hos HIV-patienter, reglerar Tesamoreli fettmetabolismen genom flera mekanismer, och spelar en betydande roll för att minska momsen, förbättra fettmetabolismen i levern, reglera fettfördelningen i hela kroppen och optimera kroppssammansättningen.

Källor

[1] Rahman F, de Chantal M, Mesquita P, et al. 935. Effekt av Tesamoreli hos personer med HIV med och utan dorsocervikalt fett: Post Hoc-analys av fas III dubbelblind placebokontrollförsök[J]. Open Forum Infectious Diseases, 2020,7(Supplement_1):S500-S501.DOI:10.1093/ofid/ofaa439.1121.

[2] Clinical Review Report: Tesamoreli (Egrifta)[M]. Ottawa (ON): Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health, 2016.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=pubmed&dopt=Abstract&list_uids=30920787&query_hl=1.

Produkt endast tillgänglig för forskningsanvändning: