Di Cocer Peptides 
27 giorni fa
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Panoramica
L’infezione da HIV e le anomalie del metabolismo dei grassi indotte dalla terapia antiretrovirale (ART) pongono gravi sfide alla salute e alla qualità della vita dei pazienti affetti da HIV. Queste anomalie si manifestano in varie forme, come lipoatrofia e lipoipertrofia, con un eccessivo accumulo di tessuto adiposo viscerale (VAT) particolarmente prominente. L’aumento dell’IVA non influisce solo sull’aspetto fisico dei pazienti, ma è anche strettamente associato a una serie di gravi complicazioni metaboliche, tra cui malattie cardiovascolari, resistenza all’insulina e steatosi epatica non alcolica (NAFLD), che rappresentano una seria minaccia per la sopravvivenza a lungo termine e lo stato di salute dei pazienti.
Tesamoreli, un analogo sintetico dell'ormone di rilascio dell'ormone della crescita (GHRH), offre nuove speranze per il trattamento delle anomalie del metabolismo dei grassi nei pazienti affetti da HIV. Si lega specificamente ai recettori GHRH nella ghiandola pituitaria anteriore, stimolando efficacemente la sintesi e il rilascio dell'ormone della crescita endogeno (GH). Il GH svolge un ruolo cruciale nella regolazione del metabolismo dei grassi nel corpo umano, promuovendo la lipolisi, migliorando l’ossidazione degli acidi grassi e regolando l’espressione dei geni legati al metabolismo dei lipidi, esercitando così un’influenza positiva sul metabolismo dei grassi. Questo meccanismo d’azione unico consente a Tesamoreli di contribuire a migliorare i disturbi del metabolismo dei grassi nei pazienti affetti da HIV.
Figura 1 Schema di analisi. Sono state esaminate un totale di 9 proteine plasmatiche, corrispondenti ai geni all'avanguardia all'interno delle vie geniche epatiche modulate in modo differenziale dalla tesamorelina.
Meccanismo d'azione di Tesamoreli sul metabolismo dei grassi nell'HIV
Pazienti
Regolazione dell'asse dell'ormone della crescita-fattore di crescita insulino-simile
Tesamoreli si lega al recettore GHRH sulla membrana cellulare della ghiandola pituitaria anteriore, attivando le vie di segnalazione associate al recettore come la via di segnalazione JAK-STAT. Questo processo di attivazione promuove la sintesi e il rilascio dell'ormone della crescita (GH) da parte della ghiandola pituitaria anteriore. Dopo essere entrato nel flusso sanguigno, raggiunge gli organi bersaglio come il fegato, stimolando il fegato a sintetizzare e secernere il fattore di crescita simile all'insulina-1 (IGF-1). L'IGF-1 funge da mediatore chiave degli effetti metabolici del GH e svolge un ruolo cruciale nel metabolismo dei grassi. IGF-1 può attivare la via di segnalazione PI3K-AKT, inibire l'apoptosi degli adipociti e mantenere la normale funzione degli adipociti. Promuove inoltre l'assorbimento e l'ossidazione degli acidi grassi da parte degli adipociti, riducendo l'accumulo di grasso all'interno delle cellule. Nei pazienti affetti da HIV, la funzione dell’asse ormone della crescita-fattore di crescita insulino-simile è spesso compromessa a causa della malattia stessa e degli effetti della terapia antiretrovirale (ART). Tesamoreli può attivare questo asse per ripristinare la sua normale funzione regolatrice del metabolismo dei grassi.
Effetti diretti sul metabolismo degli adipociti
Promozione della lipolisi: Tesamoreli può sovraregolare l’espressione e l’attività della lipasi ormono-sensibile (HSL) negli adipociti. L'HSL è un enzima chiave nella lipolisi, catalizzando l'idrolisi dei trigliceridi in glicerolo e acidi grassi, promuovendo così il metabolismo catabolico dei grassi. In vitro, l’aggiunta di Tesamoreli agli adipociti in coltura migliora significativamente l’attività HSL e aumenta notevolmente il rilascio di acidi grassi. Tesamoreli può anche attivare indirettamente l’HSL regolando la via di segnalazione dell’AMP ciclico (cAMP)-proteina chinasi A (PKA), promuovendo ulteriormente la lipolisi. Nei pazienti affetti da HIV, questo effetto di promozione della lipolisi aiuta a ridurre l’eccessivo accumulo di grasso, in particolare la riduzione del grasso viscerale, migliorando così la distribuzione anormale del grasso nei pazienti.
Regolazione dell'ossidazione degli acidi grassi: Tesamoreli migliora l'attività degli enzimi chiave coinvolti nell'ossidazione degli acidi grassi all'interno degli adipociti, come la carnitina palmitoiltransferasi 1 (CPT1). CPT1 è l'enzima limitante la velocità di ingresso degli acidi grassi nei mitocondri per la β-ossidazione e la sua attività potenziata promuove la scomposizione ossidativa degli acidi grassi all'interno dei mitocondri, fornendo energia alle cellule. Tesamoreli può anche sovraregolare l’espressione di altri enzimi e trasportatori coinvolti nella β-ossidazione degli acidi grassi, come l’acetil-CoA carbossilasi 2 (ACC2) e il trasportatore degli acidi grassi 1 (FATP1), ottimizzando ulteriormente il processo metabolico di ossidazione degli acidi grassi. Promuovendo l’ossidazione degli acidi grassi, Tesamoreli può ridurre l’accumulo di grasso all’interno delle cellule e migliorare i disturbi del metabolismo dei lipidi nei pazienti affetti da HIV.
Regolazione dell'espressione genica correlata al metabolismo dei lipidi
Influenzare i geni correlati all'adipogenesi: Tesamoreli può inibire l'espressione dei geni correlati all'adipogenesi, come il recettore γ attivato dal proliferatore del perossisoma (PPARγ) e la proteina α CCAAT/enhancer-binding (C/EBPα). PPARγ è un fattore di trascrizione chiave nella differenziazione degli adipociti e nell'adipogenesi, promuove la differenziazione dei fibroblasti in adipociti maturi e induce l'espressione di una serie di geni correlati all'adipogenesi, come la proteina 4 legante gli acidi grassi (FABP4) e la sintasi degli acidi grassi (FAS). C/EBPα svolge anche un ruolo cruciale nella differenziazione degli adipociti e nell'adipogenesi. Inibendo l'espressione di PPARγ e C/EBPα, Tesamoreli riduce la differenziazione degli adipociti e l'adipogenesi, diminuendo così l'accumulo di grasso nel corpo. Nei pazienti affetti da HIV, questo effetto regolatore sui geni correlati all’adipogenesi aiuta a correggere l’eccessiva produzione di grasso causata da un metabolismo anormale dei grassi.
Figura 2 Relazione tra le variazioni del VEGFA plasmatico e del CSF1 e la variazione del punteggio NAS nei partecipanti trattati con Tesamoreli.
Regolazione dei geni del trasporto e del metabolismo dei lipidi: Tesamoreli può regolare l'espressione dei geni legati al trasporto e al metabolismo dei lipidi, come i membri della famiglia delle apolipoproteine (Apo). ApoB è l'apolipoproteina primaria delle lipoproteine a densità molto bassa (VLDL) e delle lipoproteine a bassa densità (LDL) e i suoi livelli di espressione sono strettamente correlati ai livelli di VLDL e LDL nel plasma. Tesamoreli può ridurre l'espressione di ApoB, ridurre la sintesi e la secrezione di VLDL e LDL, abbassando così i livelli plasmatici delle lipoproteine aterogene. Inoltre, Tesamoreli può sovraregolare l’espressione di ApoA-I, l’apolipoproteina primaria delle lipoproteine ad alta densità (HDL). L’aumento dell’espressione di ApoA-I aiuta ad elevare i livelli di HDL, a promuovere il trasporto inverso del colesterolo e a ridurre il rischio di malattie cardiovascolari. Nei pazienti affetti da HIV, dove i disturbi del metabolismo lipidico spesso accompagnano anomalie del metabolismo lipidico, gli effetti regolatori di Tesamoreli sul trasporto dei lipidi e sui geni del metabolismo possono aiutare a migliorare i profili lipidici dei pazienti.
Effetti specifici di Tesamoreli sul metabolismo dei lipidi nei pazienti affetti da HIV
Riduzione del tessuto adiposo viscerale (VAT)
Tesamoreli riduce significativamente l'IVA nei pazienti affetti da HIV. In uno studio clinico di Fase III che ha coinvolto pazienti affetti da HIV, i partecipanti sono stati assegnati in modo casuale a ricevere 2 mg di Tesamoreli al giorno o un placebo per 26 settimane. Nel gruppo di trattamento Tesamoreli, i pazienti hanno mostrato una significativa riduzione del VAT, e questa riduzione è stata osservata in pazienti con diverse caratteristiche basali (ad esempio, presenza o assenza di grasso sulla parte posteriore del collo). Per i pazienti che hanno risposto al trattamento Tesamoreli (definiti come pazienti con una riduzione di almeno l'8% della VAT e che hanno aderito al trattamento), la VAT è diminuita significativamente indipendentemente dalla presenza di grasso sul collo e sulla schiena e non è stata riscontrata alcuna differenza statisticamente significativa tra i due gruppi (P = 0,657). Ciò suggerisce che Tesamoreli ha un’ampia efficacia nel ridurre la VAT nei pazienti affetti da HIV, indipendentemente dalla presenza di grasso sulla schiena. La riduzione dell'IVA non solo migliora l'aspetto fisico dei pazienti, ma soprattutto riduce il rischio di complicazioni metaboliche legate all'IVA, come le malattie cardiovascolari e la resistenza all'insulina.
Migliorare il metabolismo dei grassi nel fegato
Riduzione del contenuto di grasso nel fegato: nei pazienti affetti da HIV, l’incidenza della steatosi epatica non alcolica (NAFLD) è elevata e strettamente associata ad un metabolismo anormale dei grassi. Tesamoreli ha un effetto terapeutico positivo sulla NAFLD correlata all’HIV. In uno studio randomizzato, in doppio cieco, multicentrico, i pazienti con infezione da HIV con una frazione di grasso epatico (HFF) ≥ 5% sono stati assegnati in modo casuale al gruppo tesamorelin o al gruppo placebo e trattati per 12 mesi. I risultati hanno mostrato che i pazienti nel gruppo Tesamoreli hanno avuto una riduzione più significativa dell’HFF, con una dimensione dell’effetto assoluto del -4,1% (IC 95% da -7,6 a -0,7, P = 0,018) e una riduzione relativa del 37% rispetto al basale (IC 95% da -67 a -7, P = 0,016). Dopo 12 mesi di trattamento, il 35% dei pazienti nel gruppo Tesamoreli aveva livelli di HFF inferiori al 5%, rispetto solo al 4% nel gruppo placebo (P = 0,0069). Ciò indica che Tesamoreli riduce efficacemente il contenuto di grasso epatico e migliora il metabolismo del grasso epatico nei pazienti affetti da HIV.
Potenziali effetti sull'istologia epatica: l'analisi dei profili di espressione genica del fegato nei pazienti affetti da HIV-NAFLD ha rivelato che Tesamoreli sottoregolava i set di geni associati all'infiammazione, alla riparazione dei tessuti e alla divisione cellulare nel fegato. Ulteriori studi di proteomica hanno dimostrato che Tesamoreli ha portato a una significativa riduzione dei livelli di proteine plasmatiche del fattore di crescita dell’endotelio vascolare A (VEGFA), del fattore di crescita trasformante β1 (TGFB1) e del fattore stimolante le colonie di macrofagi 1 (CSF1), che sono strettamente associati alla fibrosi epatica e all’infiammazione. Nei pazienti trattati con Tesamoreli, la riduzione dei livelli plasmatici di VEGFA e CSF1 è stata associata a una diminuzione dei punteggi di attività NAFLD, mentre la riduzione di TGFB1 e CSF1 è stata associata a una diminuzione dei punteggi di fibrosi a livello di gene. Ciò suggerisce che Tesamoreli può esercitare effetti benefici sull’istologia epatica regolando l’infiammazione e i percorsi correlati alla fibrosi nel fegato.
Figura 3 Relazione tra i cambiamenti nel plasma TGFB1 e nel CSF1 e il cambiamento nel punteggio di fibrosi a livello genetico nei partecipanti trattati con Tesamoreli.
Regolazione della distribuzione del grasso corporeo e della composizione corporea
Riduzione del grasso del tronco: oltre a ridurre l’IVA, Tesamoreli ha anche un effetto regolatore significativo sul grasso del tronco nei pazienti affetti da HIV. Negli studi clinici, i pazienti trattati con Tesamoreli hanno mostrato una riduzione graduale del contenuto di grasso del tronco, che aiuta a migliorare la forma del corpo e a ridurre problemi come la protrusione addominale causata da una distribuzione anomala del grasso. La riduzione del grasso del tronco è correlata alla riduzione dell’IVA, migliorando collettivamente la composizione corporea.
Migliorare la circonferenza della vita: la circonferenza della vita è un indicatore importante dell'accumulo di grasso addominale. Il trattamento con Tesamoreli migliora significativamente la circonferenza della vita nei pazienti affetti da HIV. In studi clinici rilevanti, sia i pazienti che hanno risposto al trattamento Tesamoreli con che senza grasso sulla schiena hanno mostrato una riduzione significativa della circonferenza della vita dopo 26 settimane di trattamento. Il miglioramento della circonferenza della vita non solo riflette la riduzione del grasso addominale, ma è anche strettamente associato alla riduzione dei rischi metabolici come le malattie cardiovascolari.
Effetti su altri parametri della composizione corporea: Tesamoreli ha anche un effetto regolatore su altri parametri della composizione corporea nei pazienti affetti da HIV. Ad esempio, in alcuni studi, mentre l’indice di massa corporea (BMI) non ha mostrato cambiamenti significativi, la composizione del grasso corporeo è migliorata. Tesamoreli può ottimizzare la distribuzione del grasso corporeo senza influire sul peso complessivo, ridurre l'eccessivo accumulo di grasso, aumentare le componenti della massa magra come i muscoli e migliorare la qualità corporea dei pazienti.
Applicazione di Tesamoreli nel metabolismo dei grassi nei pazienti affetti da HIV
Popolazione target
Pazienti affetti da HIV con metabolismo dei grassi anormale: Tesamoreli è indicato principalmente per i pazienti con HIV con metabolismo dei grassi anormale, in particolare quelli con grasso viscerale eccessivo (p. es., come determinato da scansioni TC o MRI addominali che mostrano tessuto adiposo viscerale [VAT] superiore ai range normali). Questi pazienti tipicamente presentano obesità addominale, aumento della circonferenza della vita e possono anche presentare altre manifestazioni della sindrome metabolica, come resistenza all'insulina e dislipidemia.
Conclusione
Come agente terapeutico efficace per il metabolismo anormale dei grassi nei pazienti affetti da HIV, Tesamoreli regola il metabolismo dei grassi attraverso molteplici meccanismi, svolgendo un ruolo significativo nella riduzione dell'IVA, nel miglioramento del metabolismo dei grassi epatici, nella regolazione della distribuzione del grasso corporeo in tutto il corpo e nell'ottimizzazione della composizione corporea.
Fonti
[1] Rahman F, de Chantal M, Mesquita P, et al. 935. Effetto di Tesamoreli in persone con HIV con e senza grasso dorsocervicale: analisi post hoc dello studio di controllo con placebo in doppio cieco di fase III[J]. Forum aperto Malattie infettive, 2020,7(Supplement_1):S500-S501.DOI:10.1093/ofid/ofaa439.1121.
[2] Rapporto di revisione clinica: Tesamoreli (Egrifta)[M]. Ottawa (ON): Agenzia canadese per i farmaci e le tecnologie sanitarie, 2016.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=pubmed&dopt=Abstract&list_uids=30920787&query_hl=1.
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