Cocer Peptides tomonidan 
27 kun oldin
USHBU SAYTDA TAQDIM ETILGAN BARCHA MAQOLALAR VA MAHSULOT HAQIDAGI MA'LUMOTLAR FAQAT MA'LUMOTNI TARQATISH VA MA'LUMOT MAQSADLARIGA BO'LGAN.
Ushbu veb-saytda taqdim etilgan mahsulotlar faqat in vitro tadqiqot uchun mo'ljallangan. In vitro tadqiqot (lotincha: *shishada*, shisha idishlar degan maʼnoni anglatadi) inson tanasidan tashqarida olib boriladi. Ushbu mahsulotlar farmatsevtika mahsulotlari emas, AQSh oziq-ovqat va farmatsevtika idorasi (FDA) tomonidan tasdiqlanmagan va har qanday tibbiy holat, kasallik yoki kasallikning oldini olish, davolash yoki davolash uchun ishlatilmasligi kerak. Ushbu mahsulotlarni har qanday shaklda inson yoki hayvon tanasiga kiritish qonun bilan qat'iyan man etiladi.
Umumiy koʻrinish
OIV infektsiyasi va antiretrovirus terapiyasi (ART) sabab bo'lgan yog 'almashinuvining anormalliklari OIV bilan kasallangan bemorlarning salomatligi va hayot sifati uchun jiddiy muammolarni keltirib chiqaradi. Ushbu anomaliyalar lipoatrofiya va lipogipertrofiya kabi turli shakllarda namoyon bo'ladi, ayniqsa ichki organlardagi yog 'to'qimalarining (QQS) haddan tashqari to'planishi. QQSning oshishi nafaqat bemorlarning tashqi ko‘rinishiga ta’sir qiladi, balki bir qator og‘ir metabolik asoratlar, jumladan, yurak-qon tomir kasalliklari, insulin qarshiligi va jigarning alkogolsiz yog‘li kasalligi (YYYKD) bilan chambarchas bog‘liq bo‘lib, bemorlarning uzoq muddatli omon qolishi va sog‘lig‘i holatiga jiddiy tahdid soladi.
Tesamoreli, sintetik o'sish gormoni chiqaradigan gormon (GHRH) analogi, OIV bilan kasallangan bemorlarda yog 'almashinuvi anormalliklarini davolash uchun yangi umid beradi. Bu, ayniqsa, oldingi gipofiz bezining GHRH retseptorlari bilan bog'lanib, endogen o'sish gormoni (GH) sintezi va chiqarilishini samarali rag'batlantiradi. GH inson organizmida yog 'almashinuvini tartibga solishda, lipolizni rag'batlantirishda, yog' kislotalarining oksidlanishini kuchaytirishda va lipid almashinuvi bilan bog'liq genlarning ifodasini tartibga solishda hal qiluvchi rol o'ynaydi va shu bilan yog' almashinuviga ijobiy ta'sir ko'rsatadi. Ushbu noyob ta'sir mexanizmi Tesamoreliga OIV bilan kasallangan bemorlarda yog 'almashinuvi buzilishlarini yaxshilashga yordam beradi.
1-rasm Tahlil sxemasi. Tesamorelin tomonidan differentsial modulyatsiyalangan jigar gen yo'llari ichidagi eng yuqori etakchi genlarga mos keladigan jami 9 ta plazma oqsillari tekshirildi.
Tesamorelining OIVdagi yog 'almashinuviga ta'sir qilish mexanizmi
Bemorlar
O'sish gormoni-insulinga o'xshash o'sish omili o'qini tartibga solish
Tesamoreli oldingi gipofiz bezining hujayra membranasidagi GHRH retseptorlari bilan bog'lanib, JAK-STAT signalizatsiya yo'li kabi retseptorlar bilan bog'liq signalizatsiya yo'llarini faollashtiradi. Ushbu faollashtirish jarayoni oldingi gipofiz bezi tomonidan o'sish gormoni (GH) sintezi va chiqarilishiga yordam beradi. Qon oqimiga kirgandan so'ng, jigar kabi maqsadli organlarga etib boradi, bu jigarni insulinga o'xshash o'sish omili-1 (IGF-1) sintezi va ajralishini rag'batlantiradi. IGF-1 GH metabolik ta'sirining asosiy vositachisi bo'lib xizmat qiladi va yog 'almashinuvida hal qiluvchi rol o'ynaydi. IGF-1 PI3K-AKT signalizatsiya yo'lini faollashtirishi, adipotsitlar apoptozini inhibe qilishi va normal adipotsit funktsiyasini saqlab turishi mumkin. Shuningdek, u yog 'kislotalarining adipotsitlar tomonidan so'rilishini va oksidlanishini rag'batlantiradi, hujayralar ichida yog' to'planishini kamaytiradi. OIV bilan kasallangan bemorlarda o'sish gormoni-insulinga o'xshash o'sish omili o'qining funktsiyasi ko'pincha kasallikning o'zi va antiretrovirus terapiya (ART) ta'siri tufayli buziladi. Tesamoreli bu o'qni normal yog 'almashinuvini tartibga solish funktsiyasini tiklash uchun faollashtirishi mumkin.
Adipotsitlar almashinuviga bevosita ta'sir qiladi
Lipolizni rag'batlantirish: Tesamoreli adipotsitlarda gormonga sezgir lipaza (HSL) ning ifodasi va faolligini oshirishi mumkin. HSL lipolizning asosiy fermenti bo'lib, triglitseridlarning glitserin va yog 'kislotalariga gidrolizlanishini katalizlaydi va shu bilan yog'ning katabolik metabolizmini rag'batlantiradi. In vitro, ekilgan adipotsitlarga Tesamoreli qo'shilishi HSL faolligini sezilarli darajada oshiradi va yog 'kislotalarining chiqarilishini sezilarli darajada oshiradi. Tesamoreli, shuningdek, tsiklik AMP (cAMP)-protein kinaz A (PKA) signalizatsiya yo'lini tartibga solish orqali HSL ni bilvosita faollashtirishi mumkin, bu esa lipolizni yanada rag'batlantirishi mumkin. OIV bilan og'rigan bemorlarda bu lipolizni rag'batlantiruvchi ta'sir yog'ning ortiqcha to'planishini, xususan, visseral yog'ning kamayishini kamaytirishga yordam beradi va shu bilan bemorlarda g'ayritabiiy yog' taqsimotini yaxshilaydi.
Yog 'kislotasi oksidlanishini tartibga solish: Tesamoreli adipotsitlar ichidagi yog' kislotalari oksidlanishida ishtirok etadigan asosiy fermentlarning faolligini oshiradi, masalan, karnitin palmitoiltransferaza 1 (CPT1). CPT1 yog 'kislotalarining b-oksidlanish uchun mitoxondriyaga kirish tezligini cheklovchi ferment bo'lib, uning faolligi mitoxondriya ichidagi yog' kislotalarining oksidlovchi parchalanishiga yordam beradi va hujayralarni energiya bilan ta'minlaydi. Tesamoreli, shuningdek, yog 'kislotasi oksidlanishining metabolik jarayonini yanada optimallashtiradigan atsetil-KoA karboksilaza 2 (ACC2) va yog' kislotasi tashuvchisi 1 (FATP1) kabi yog' kislotasi b-oksidlanishida ishtirok etadigan boshqa fermentlar va tashuvchilarning ifodasini oshirishi mumkin. Yog 'kislotalarining oksidlanishini rag'batlantirish orqali Tesamoreli hujayralardagi yog'larni saqlashni kamaytirishi va OIV bilan kasallangan bemorlarda lipid almashinuvi buzilishlarini yaxshilashi mumkin.
Lipidlar almashinuvi bilan bog'liq gen ifodasini tartibga solish
Adipogenez bilan bog'liq genlarga ta'sir qilish: Tesamoreli adipogenez bilan bog'liq genlarning ekspressiyasini inhibe qilishi mumkin, masalan, peroksisoma proliferatori bilan faollashtirilgan retseptorlari g (PPARy) va CCAAT / kuchaytiruvchi bog'lovchi protein a (C / EBPa). PPARy adipotsitlar differentsiatsiyasi va adipogenezda asosiy transkripsiya omili bo'lib, fibroblastlarning etuk adipotsitlarga differensiatsiyasini rag'batlantiradi va yog 'kislotalarini bog'lovchi protein 4 (FABP4) va yog' kislotasi sintezi kabi adipogenez bilan bog'liq bir qator genlarning ekspressiyasini keltirib chiqaradi. C/EBPa, shuningdek, adipotsitlar differentsiatsiyasi va adipogenezda hal qiluvchi rol o'ynaydi. PPARy va C/EBPa ekspressiyasini inhibe qilgan holda, Tesamoreli adipotsitlar differentsiatsiyasini va adipogenezni kamaytiradi va shu bilan organizmda yog 'to'planishini kamaytiradi. OIV bilan kasallangan bemorlarda adipogenez bilan bog'liq genlarga bu tartibga soluvchi ta'sir g'ayritabiiy yog 'almashinuvi natijasida kelib chiqqan ortiqcha yog' ishlab chiqarishni tuzatishga yordam beradi.
Shakl 2 Plazma VEGFA va CSF1dagi o'zgarishlarning Tesamoreli bilan davolash qilingan ishtirokchilarda NAS ballining o'zgarishi bilan bog'liqligi.
Lipidlarni tashish va metabolizm genlarini tartibga solish: Tesamoreli apolipoprotein (Apo) oilasi a'zolari kabi lipidlarni tashish va metabolizm bilan bog'liq genlarning ifodasini tartibga solishi mumkin. ApoB juda past zichlikdagi lipoprotein (VLDL) va past zichlikdagi lipoprotein (LDL) ning asosiy apolipoproteinidir va uning ifoda darajalari plazmadagi VLDL va LDL darajalari bilan chambarchas bog'liq. Tesamoreli ApoB ifodasini kamaytirishi, VLDL va LDL sintezi va sekretsiyasini kamaytirishi mumkin, shu bilan plazmadagi aterogen lipoproteinlar darajasini pasaytiradi. Bundan tashqari, Tesamoreli yuqori zichlikdagi lipoprotein (HDL) ning asosiy apolipoproteini bo'lgan ApoA-I ning ifodasini oshirishi mumkin. ApoA-I ifodasining ortishi HDL darajasini oshirishga yordam beradi, xolesterin teskari transportini rag'batlantiradi va yurak-qon tomir kasalliklari xavfini kamaytiradi. OIV bilan kasallangan bemorlarda lipid almashinuvining buzilishi ko'pincha lipid almashinuvi anormalliklari bilan birga bo'lsa, Tesamorelining lipidlarni tashish va metabolizm genlariga tartibga soluvchi ta'siri bemorlarning lipid profilini yaxshilashga yordam beradi.
Tesamorelining OIV bilan kasallangan bemorlarda lipid metabolizmiga o'ziga xos ta'siri
Visseral yog 'to'qimasini kamaytirish (QQS)
Tesamoreli OIV bilan kasallangan bemorlarda QQSni sezilarli darajada kamaytiradi. OIV bilan kasallangan bemorlarni o'z ichiga olgan III bosqich klinik sinovida ishtirokchilar tasodifiy ravishda kuniga 2 mg Tesamoreli yoki 26 hafta davomida platsebo olish uchun tayinlangan. Tesamoreli davolash guruhida bemorlar QQSning sezilarli darajada pasayishini ko'rsatdilar va bu pasayish turli xil boshlang'ich xususiyatlarga ega bo'lgan bemorlarda kuzatildi (masalan, orqa bo'yin yog'ining mavjudligi yoki yo'qligi). Tesamoreli respondentlari uchun (QQS kamida 8% ga kamaygan va davolanishga rioya qilgan bemorlar sifatida belgilangan) bo'yin va orqa yog' mavjudligidan qat'i nazar, QQS sezilarli darajada kamaydi va ikki guruh o'rtasida statistik jihatdan ahamiyatli farq yo'q (P = 0,657). Bu shuni ko'rsatadiki, Tesamoreli OIV bilan og'rigan bemorlarda QQSni kamaytirishda, orqa bo'yin yog'i mavjudligidan qat'i nazar, keng samaradorlikka ega. QQSning kamayishi nafaqat bemorlarning tashqi qiyofasini yaxshilaydi, balki eng muhimi, yurak-qon tomir kasalliklari va insulin qarshiligi kabi QQS bilan bog'liq metabolik asoratlar xavfini kamaytiradi.
Jigar yog 'almashinuvini yaxshilash
Jigar yog 'miqdorini kamaytirish: OIV bilan kasallangan bemorlarda alkogolsiz yog'li jigar kasalligi (NAFLD) yuqori va anormal yog 'almashinuvi bilan chambarchas bog'liq. Tesamoreli OIV bilan bog'liq NAFLDga ijobiy terapevtik ta'sir ko'rsatadi. Randomize qilingan, ikki marta ko'r, ko'p markazli tadqiqotda, jigar yog'i fraktsiyasi (HFF) ≥5% bo'lgan OIV bilan kasallangan bemorlar tasodifiy tesamorelin guruhiga yoki platsebo guruhiga tayinlangan va 12 oy davomida davolangan. Natijalar shuni ko'rsatdiki, Tesamoreli guruhidagi bemorlarda HFFda sezilarli pasayish kuzatilgan, mutlaq ta'sir hajmi -4,1% (95% CI -7,6 dan -0,7, P = 0,018) va nisbiy qisqarishi 37% boshlang'ich (95% CI -67 -7, P = 0,016). 12 oylik davolanishdan so'ng, Tesamoreli guruhidagi bemorlarning 35 foizida HFF darajasi 5% dan past bo'lgan, platsebo guruhidagi atigi 4% (P = 0,0069). Bu shuni ko'rsatadiki, Tesamoreli OIV bilan kasallangan bemorlarda jigar yog 'miqdorini samarali ravishda kamaytiradi va jigar yog 'almashinuvini yaxshilaydi.
Jigar gistologiyasiga potentsial ta'siri: OIV-NAFLD bilan kasallangan bemorlarda jigar genlarini ifodalash profillarini tahlil qilish, Tesamoreli jigarda yallig'lanish, to'qimalarni tiklash va hujayra bo'linishi bilan bog'liq bo'lgan genlar to'plamini pasaytirganligini ko'rsatdi. Keyingi proteomik tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, Tesamoreli qon tomir endotelial o'sish omili A (VEGFA), o'sish omili b1 (TGFB1) va makrofag koloniyasini ogohlantiruvchi omil 1 (CSF1) ning plazma oqsillari darajasining sezilarli darajada pasayishiga olib keldi, ular jigar fibrozi va yallig'lanishi bilan chambarchas bog'liq. Tesamoreli bilan davolangan bemorlarda plazmadagi VEGFA va CSF1 ning pasayishi NAFLD faolligi ko'rsatkichlarining pasayishi bilan bog'liq bo'lsa, TGFB1 va CSF1 ning kamayishi gen darajasidagi fibroz ko'rsatkichlarining pasayishi bilan bog'liq edi. Bu shuni ko'rsatadiki, Tesamoreli jigarda yallig'lanish va fibroz bilan bog'liq yo'llarni tartibga solish orqali jigar gistologiyasiga foydali ta'sir ko'rsatishi mumkin.
Shakl 3 Plazma TGFB1 va CSF1dagi o'zgarishlarning Tesamoreli bilan davolash qilingan ishtirokchilarda gen darajasidagi fibroz ko'rsatkichining o'zgarishi bilan bog'liqligi.
Butun tanadagi yog 'tarqalishi va tana tarkibini tartibga solish
Magistral yog'ni kamaytirish: QQSni kamaytirishdan tashqari, Tesamoreli OIV bilan kasallangan bemorlarda magistral yog'ga sezilarli tartibga soluvchi ta'sir ko'rsatadi. Klinik tadkikotlarda Tesamoreli bilan davolangan bemorlar tanadagi yog 'miqdori asta-sekin kamayishini ko'rsatdi, bu tana shaklini yaxshilashga yordam beradi va yog'ning g'ayritabiiy taqsimlanishi natijasida qorin bo'shlig'i chiqishi kabi muammolarni kamaytiradi. Magistral yog'ning kamayishi QQSning kamayishi bilan o'zaro bog'liq bo'lib, tana tarkibini birgalikda yaxshilaydi.
Bel atrofini yaxshilash: Bel atrofi qorin bo'shlig'ida yog 'to'planishining muhim ko'rsatkichidir. Tesamoreli davolash OIV bilan og'rigan bemorlarda bel atrofini sezilarli darajada yaxshilaydi. Tegishli klinik tadkikotlarda, 26 haftalik davolanishdan so'ng, orqa bo'yin yog'i bo'lgan va bo'lmagan Tesamoreli ishtirokchilari bel atrofi sezilarli darajada qisqarganini ko'rsatdi. Bel atrofi yaxshilanishi nafaqat qorin bo'shlig'idagi yog'larning kamayishini aks ettiradi, balki yurak-qon tomir kasalliklari kabi metabolik xavflarning kamayishi bilan ham chambarchas bog'liq.
Tana tarkibining boshqa parametrlariga ta'siri: Tesamoreli OIV bilan kasallangan bemorlarda tana tarkibining boshqa parametrlariga ham tartibga soluvchi ta'sir ko'rsatadi. Misol uchun, ba'zi tadqiqotlarda tana massasi indeksi (BMI) sezilarli o'zgarishlarni ko'rsatmasa-da, tana yog'i tarkibi yaxshilandi. Tesamoreli umumiy vaznga ta'sir qilmasdan tana yog'ini taqsimlashni optimallashtirishi, ortiqcha yog 'to'planishini kamaytirishi, mushaklar kabi yog'siz tana massasining tarkibiy qismlarini ko'paytirishi va bemorlarning tana sifatini yaxshilashi mumkin.
Tesamoreli OIV bilan kasallangan bemorlarda yog 'almashinuvida qo'llanilishi
Maqsadli aholi
Yog 'almashinuvi anormal bo'lgan OIV bilan kasallangan bemorlar: Tesamoreli asosan yog 'almashinuvi anormal bo'lgan OIV bilan kasallangan bemorlarga, ayniqsa visseral yog'i haddan tashqari ko'p bo'lgan bemorlarga ko'rsatiladi (masalan, qorin bo'shlig'i KT yoki MRI skanerlashda visseral yog 'to'qimalarining [QQS] me'yordan oshib ketishini ko'rsatgan holda aniqlanadi). Bunday bemorlarda odatda qorin bo'shlig'ida semirish, bel atrofi o'sishi kuzatiladi, shuningdek, insulin qarshiligi va dislipidemiya kabi metabolik sindromning boshqa ko'rinishlari ham bo'lishi mumkin.
Xulosa
OIV bilan og'rigan bemorlarda g'ayritabiiy yog 'almashinuvi uchun samarali terapevtik vosita sifatida Tesamoreli yog 'almashinuvini bir nechta mexanizmlar orqali tartibga soladi, QQSni kamaytirishda, jigarda yog 'almashinuvini yaxshilashda, butun tanadagi yog' taqsimotini tartibga solishda va tana tarkibini optimallashtirishda muhim rol o'ynaydi.
Manbalar
[1] Rahman F, de Chantal M, Mesquita P va boshqalar. 935. Tesamorelining dorsoservikal yog 'bilan va bo'lmagan OIV bilan kasallangan odamlarga ta'siri: Faza III juft ko'r platsebo nazorati sinovining keyingi tahlili [J]. Ochiq forum yuqumli kasalliklar, 2020,7(Qo'shimcha_1):S500-S501.DOI:10.1093/ofid/ofaa439.1121.
[2] Klinik tekshiruv hisoboti: Tesamoreli (Egrifta) [M]. Ottava (ON): Kanada dori vositalari va sog'liqni saqlash texnologiyalari agentligi, 2016 yil.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=pubmed&dopt=Abstract&list_uids=30920787&query_hl=1.
Mahsulot faqat tadqiqot uchun foydalanish mumkin:
