От Cocer Peptides       27 дней назад

ВСЕ СТАТЬИ И ИНФОРМАЦИЯ О ПРОДУКТЕ, ПРЕДОСТАВЛЕННАЯ НА ЭТОМ ВЕБ-САЙТЕ, ПРЕДНАЗНАЧЕНЫ ИСКЛЮЧИТЕЛЬНО ДЛЯ РАСПРОСТРАНЕНИЯ ИНФОРМАЦИИ И ОБРАЗОВАТЕЛЬНЫХ ЦЕЛЕЙ.  

Продукты, представленные на этом сайте, предназначены исключительно для исследований in vitro. Исследования in vitro (лат. *in glass*, что означает «в стеклянной посуде») проводятся вне человеческого тела. Эти продукты не являются фармацевтическими препаратами, не были одобрены Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) и не должны использоваться для профилактики, лечения или лечения каких-либо заболеваний или недомоганий. Законом строго запрещено вводить эти продукты в организм человека или животного в любой форме.

Обзор

Нарушения жирового обмена, вызванные ВИЧ-инфекцией и антиретровирусной терапией (АРТ), создают серьезные проблемы для здоровья и качества жизни ВИЧ-пациентов. Эти нарушения проявляются в различных формах, таких как липоатрофия и липогипертрофия, при этом особенно выражено избыточное накопление висцеральной жировой ткани (ВЖТ). Увеличение НДС не только влияет на внешний вид пациентов, но также тесно связано с рядом тяжелых метаболических осложнений, включая сердечно-сосудистые заболевания, резистентность к инсулину и неалкогольную жировую болезнь печени (НАЖБП), что представляет серьезную угрозу для долгосрочной выживаемости и состояния здоровья пациентов.

Тесаморели, синтетический аналог гормона роста, высвобождающего гормон роста (GHRH), дает новую надежду на лечение нарушений жирового обмена у пациентов с ВИЧ. Он специфически связывается с рецепторами GHRH в передней доле гипофиза, эффективно стимулируя синтез и высвобождение эндогенного гормона роста (GH). ГР играет решающую роль в регуляции жирового обмена в организме человека, способствуя липолизу, усиливая окисление жирных кислот и регулируя экспрессию генов, связанных с липидным обменом, тем самым оказывая положительное влияние на жировой обмен. Этот уникальный механизм действия позволяет Тесаморели улучшать нарушения жирового обмена у пациентов с ВИЧ.

Рисунок 1. Схема анализа. Всего было исследовано 9 белков плазмы, соответствующих ведущим генам в печеночных генных путях, дифференциально модулируемых тесаморелином.

Механизм действия Тесаморели на жировой диабет при ВИЧ

Пациенты

Регуляция оси гормон роста-инсулиноподобный фактор роста

Тесаморели связывается с рецептором GHRH на клеточной мембране передней доли гипофиза, активируя связанные с рецептором сигнальные пути, такие как сигнальный путь JAK-STAT. Этот процесс активации способствует синтезу и высвобождению гормона роста (ГР) передней долей гипофиза. После попадания в кровоток достигает органов-мишеней, таких как печень, стимулируя печень синтезировать и выделять инсулиноподобный фактор роста-1 (IGF-1). IGF-1 служит ключевым медиатором метаболических эффектов гормона роста и играет решающую роль в метаболизме жиров. IGF-1 может активировать сигнальный путь PI3K-AKT, ингибировать апоптоз адипоцитов и поддерживать нормальную функцию адипоцитов. Он также способствует поглощению и окислению жирных кислот адипоцитами, уменьшая накопление жира в клетках. У больных ВИЧ функция оси гормон роста – инсулиноподобный фактор роста часто нарушается вследствие самого заболевания и воздействия антиретровирусной терапии (АРТ). Тесаморели может активировать эту ось, чтобы восстановить нормальную функцию регулирования жирового обмена.

Прямое влияние на метаболизм адипоцитов

Стимулирование липолиза: Тесаморели может усиливать экспрессию и активность гормон-чувствительной липазы (HSL) в адипоцитах. HSL является ключевым ферментом липолиза, катализирующим гидролиз триглицеридов до глицерина и жирных кислот, тем самым способствуя катаболическому метаболизму жиров. In vitro добавление Тесаморели к культивируемым адипоцитам значительно повышает активность HSL и заметно увеличивает высвобождение жирных кислот. Тесаморели также может косвенно активировать HSL, регулируя сигнальный путь циклической АМФ (цАМФ)-протеинкиназа А (ПКА), дополнительно способствуя липолизу. У пациентов с ВИЧ этот эффект, способствующий липолизу, помогает уменьшить чрезмерное накопление жира, особенно уменьшение висцерального жира, тем самым улучшая аномальное распределение жира у пациентов.

Регуляция окисления жирных кислот: Тесаморели усиливает активность ключевых ферментов, участвующих в окислении жирных кислот в адипоцитах, таких как карнитинпальмитоилтрансфераза 1 (CPT1). CPT1 является ферментом, ограничивающим скорость поступления жирных кислот в митохондрии для β-окисления, а его повышенная активность способствует окислительному распаду жирных кислот внутри митохондрий, обеспечивая клетки энергией. Тесаморели также может повышать экспрессию других ферментов и переносчиков, участвующих в β-окислении жирных кислот, таких как ацетил-КоА-карбоксилаза 2 (ACC2) и переносчик жирных кислот 1 (FATP1), что дополнительно оптимизирует метаболический процесс окисления жирных кислот. Способствуя окислению жирных кислот, Тесаморели может уменьшить накопление жира в клетках и улучшить нарушения липидного обмена у пациентов с ВИЧ.

Регуляция экспрессии генов, связанных с липидным обменом

Влияние на гены, связанные с адипогенезом: Тесаморели может ингибировать экспрессию генов, связанных с адипогенезом, таких как рецептор γ, активирующий пролифератор пероксисом (PPARγ) и CCAAT/белок, связывающий энхансер α (C/EBPα). PPARγ является ключевым фактором транскрипции в дифференцировке адипоцитов и адипогенезе, способствует дифференцировке фибробластов в зрелые адипоциты и индуцирует экспрессию ряда генов, связанных с адипогенезом, таких как белок 4, связывающий жирные кислоты (FABP4) и синтаза жирных кислот (FAS). C/EBPα также играет решающую роль в дифференцировке адипоцитов и адипогенезе. Ингибируя экспрессию PPARγ и C/EBPα, Тесаморели снижает дифференцировку адипоцитов и адипогенез, тем самым уменьшая накопление жира в организме. У пациентов с ВИЧ это регулирующее воздействие на гены, связанные с адипогенезом, помогает корректировать чрезмерное производство жира, вызванное аномальным метаболизмом жиров.

Рисунок 2. Связь изменений в плазме VEGFA и CSF1 с изменением показателя NAS у участников, получавших Тесаморели.

Регуляция генов транспорта и метаболизма липидов: Тесаморели может регулировать экспрессию генов, связанных с транспортом и метаболизмом липидов, таких как члены семейства аполипопротеинов (Апо). ApoB является основным аполипопротеином липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП) и липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), и уровни его экспрессии тесно коррелируют с уровнями ЛПОНП и ЛПНП в плазме. Тесаморели может снижать экспрессию АпоВ, снижать синтез и секрецию ЛПОНП и ЛПНП, тем самым снижая уровень атерогенных липопротеинов в плазме. Кроме того, Тесаморели может повышать экспрессию ApoA-I, основного аполипопротеина липопротеина высокой плотности (ЛПВП). Повышенная экспрессия ApoA-I помогает повысить уровень ЛПВП, способствовать обратному транспорту холестерина и снизить риск сердечно-сосудистых заболеваний. У пациентов с ВИЧ, у которых нарушения липидного обмена часто сопровождают нарушения липидного обмена, регуляторное воздействие Тесаморели на гены транспорта и метаболизма липидов может помочь улучшить липидный профиль пациентов.

Специфические эффекты Тесаморели на липидный диабет у ВИЧ-пациентов

Уменьшение висцеральной жировой ткани (НДС)

Тесаморели значительно снижает НДС у пациентов с ВИЧ. В клиническом исследовании фазы III с участием пациентов с ВИЧ участники были случайным образом распределены на прием либо 2 мг Тесаморели ежедневно, либо плацебо в течение 26 недель. В группе лечения Тесаморели у пациентов наблюдалось значительное снижение НДС, и это снижение наблюдалось у пациентов с различными исходными характеристиками (например, наличием или отсутствием жира на спине и шее). Для пациентов, ответивших на лечение Тесаморели (определяемых как пациенты со снижением НДС как минимум на 8% и соблюдавшие режим лечения), НДС значительно снизился независимо от наличия жира на шее и спине, и между двумя группами не было статистически значимой разницы (P = 0,657). Это говорит о том, что Тесаморели обладает широкой эффективностью в снижении НДС у пациентов с ВИЧ, независимо от наличия жира на спине. Снижение НДС не только улучшает внешний вид пациентов, но, что более важно, снижает риск метаболических осложнений, связанных с НДС, таких как сердечно-сосудистые заболевания и резистентность к инсулину.

Улучшение жирового обмена в печени

Снижение содержания жира в печени. У пациентов с ВИЧ частота неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП) высока и тесно связана с аномальным жировым обменом. Тесаморели оказывает положительное терапевтическое воздействие на НАЖБП, связанную с ВИЧ. В рандомизированном двойном слепом многоцентровом исследовании ВИЧ-инфицированные пациенты с фракцией жира в печени (HFF) ≥5% были случайным образом распределены в группу тесаморелина или группу плацебо и получали лечение в течение 12 месяцев. Результаты показали, что у пациентов в группе Тесаморели наблюдалось более значительное снижение HFF с абсолютным размером эффекта -4,1% (95% ДИ от -7,6 до -0,7, P = 0,018) и относительным снижением на 37% по сравнению с исходным уровнем (95% ДИ от -67 до -7, P = 0,016). Через 12 месяцев лечения у 35% пациентов в группе Тесаморели уровень HFF был ниже 5% по сравнению с только 4% в группе плацебо (P = 0,0069). Это указывает на то, что Тесаморели эффективно снижает содержание жира в печени и улучшает жировой обмен в печени у пациентов с ВИЧ.

Потенциальное воздействие на гистологию печени. Анализ профилей экспрессии генов печени у пациентов с ВИЧ-НАЖБП показал, что Тесаморели подавляет наборы генов, связанные с воспалением, восстановлением тканей и делением клеток в печени. Дальнейшие протеомные исследования показали, что Тесаморели приводил к значительному снижению уровня белка в плазме фактора роста эндотелия сосудов A (VEGFA), трансформирующего фактора роста β1 (TGFB1) и колониестимулирующего фактора 1 макрофагов (CSF1), которые тесно связаны с фиброзом и воспалением печени. У пациентов, получавших Тесаморели, снижение уровня VEGFA и CSF1 в плазме было связано со снижением показателей активности НАЖБП, тогда как снижение TGFB1 и CSF1 было связано со снижением показателей фиброза на генном уровне. Это говорит о том, что Тесаморели может оказывать благотворное влияние на гистологию печени, регулируя процессы воспаления и фиброза в печени.

Рисунок 3. Взаимосвязь изменений в плазме TGFB1 и CSF1 с изменением показателя фиброза на генном уровне у участников, получавших Тесаморели.  

Регуляция распределения жира в организме и состава тела

Уменьшение жира на туловище: Помимо снижения НДС, Тесаморели также оказывает значительное регулирующее воздействие на жир на туловище у пациентов с ВИЧ. В клинических исследованиях у пациентов, принимавших Тесаморели, наблюдалось постепенное снижение содержания жира в туловище, что помогает улучшить форму тела и уменьшить такие проблемы, как выпячивание живота, вызванное аномальным распределением жира. Уменьшение жира на туловище взаимосвязано со снижением НДС, что в совокупности улучшает состав тела.

Увеличение окружности талии. Окружность талии является важным показателем накопления жира в брюшной полости. Лечение Тесаморели значительно улучшает окружность талии у пациентов с ВИЧ. В соответствующих клинических исследованиях у пациентов, ответивших на препарат Тесаморели с жиром на спине и без него, наблюдалось значительное уменьшение окружности талии после 26 недель лечения. Увеличение окружности талии не только отражает уменьшение жира в брюшной полости, но также тесно связано со снижением метаболических рисков, таких как сердечно-сосудистые заболевания.

Влияние на другие параметры состава тела: Тесаморели также оказывает регулирующее действие на другие параметры состава тела у пациентов с ВИЧ. Например, в некоторых исследованиях, хотя индекс массы тела (ИМТ) не выявил существенных изменений, состав жира в организме улучшился. Тесаморели может оптимизировать распределение жира в организме, не влияя на общий вес, уменьшить чрезмерное накопление жира, увеличить компоненты мышечной массы тела, такие как мышцы, и улучшить качество тела пациентов.

Применение Тесаморели при жировом диабете у ВИЧ-пациентов

Целевая группа населения

ВИЧ-пациенты с аномальным жировым обменом: Тесаморели в первую очередь показан ВИЧ-пациентам с аномальным жировым обменом, особенно с избыточным количеством висцерального жира (например, по данным КТ или МРТ брюшной полости, показывающим, что висцеральная жировая ткань [НДС] превышает нормальный диапазон). У этих пациентов обычно наблюдается абдоминальное ожирение, увеличение окружности талии, а также могут наблюдаться другие проявления метаболического синдрома, такие как инсулинорезистентность и дислипидемия.

Заключение

Являясь эффективным терапевтическим средством при аномальном жировом обмене у пациентов с ВИЧ, Тесаморели регулирует жировой обмен посредством множества механизмов, играя значительную роль в снижении НДС, улучшении метаболизма жиров в печени, регулировании распределения жира по всему телу и оптимизации состава тела.

Источники

[1] Рахман Ф., де Шанталь М., Мескита П. и др. 935. Эффект Тесаморели у людей с ВИЧ с дорсоцервикальным жиром и без него: постфактум анализ фазы III двойного слепого плацебо-контроля [J]. Открытый форум инфекционных заболеваний, 2020,7(Supplement_1):S500-S501.DOI:10.1093/ofid/ofaa439.1121.

[2] Отчет о клиническом обзоре: Тесаморели (Эгрифта)[M]. Оттава (Онтарио): Канадское агентство по лекарствам и технологиям в здравоохранении, 2016 г.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=pubmed&dopt=Abstract&list_uids=30920787&query_hl=1.

Продукт доступен только для исследовательского использования: