Nga Cocer Peptides 
27 ditë më parë
TË GJITHË ARTIKUJT DHE INFORMACIONET E PRODUKTIT TË SIGURUARA NË KËTË FAQ FAQE JANË VETËM PËR SHPËRNDARJE TË INFORMACIONIT DHE QËLLIME EDUKIMORE.
Produktet e ofruara në këtë faqe interneti janë të destinuara ekskluzivisht për kërkime in vitro. Hulumtimi in vitro (latinisht: *në gotë*, që do të thotë në enë qelqi) kryhet jashtë trupit të njeriut. Këto produkte nuk janë farmaceutike, nuk janë miratuar nga Administrata e Ushqimit dhe Barnave e SHBA (FDA) dhe nuk duhet të përdoren për të parandaluar, trajtuar ose kuruar ndonjë gjendje, sëmundje ose sëmundje. Është rreptësisht e ndaluar me ligj futja e këtyre produkteve në trupin e njeriut ose të kafshëve në çfarëdo forme.
Vështrim i përgjithshëm
Anomalitë e metabolizmit të yndyrës të shkaktuara nga infeksioni HIV dhe terapia antiretrovirale (ART) paraqesin sfida serioze për shëndetin dhe cilësinë e jetës së pacientëve me HIV. Këto anomali manifestohen në forma të ndryshme, si lipoatrofia dhe lipohipertrofia, ku akumulimi i tepërt i indit dhjamor visceral (TVSH) është veçanërisht i theksuar. Rritja e TVSH-së jo vetëm që ndikon në pamjen fizike të pacientëve, por është gjithashtu e lidhur ngushtë me një sërë komplikimesh të rënda metabolike, duke përfshirë sëmundjet kardiovaskulare, rezistencën ndaj insulinës dhe sëmundjen e mëlçisë yndyrore joalkoolike (NAFLD), duke paraqitur një kërcënim serioz për mbijetesën afatgjatë dhe gjendjen shëndetësore të pacientëve.
Tesamoreli, një analog sintetik i hormonit çlirues të hormonit të rritjes (GHRH), ofron shpresë të re për trajtimin e anomalive të metabolizmit të yndyrës tek pacientët me HIV. Ai lidhet në mënyrë specifike me receptorët GHRH në gjëndrën e përparme të hipofizës, duke stimuluar në mënyrë efektive sintezën dhe lirimin e hormonit endogjen të rritjes (GH). GH luan një rol vendimtar në rregullimin e metabolizmit të yndyrës në trupin e njeriut, promovimin e lipolizës, rritjen e oksidimit të acideve yndyrore dhe rregullimin e shprehjes së gjeneve që lidhen me metabolizmin e lipideve, duke ushtruar kështu një ndikim pozitiv në metabolizmin e yndyrës. Ky mekanizëm unik veprimi i mundëson Tesamorelit të ndihmojë në përmirësimin e çrregullimeve të metabolizmit të yndyrës tek pacientët me HIV.
Figura 1 Skema e analizës. Janë ekzaminuar gjithsej 9 proteina plazmatike, që korrespondojnë me gjenet e avantazhit kryesor brenda rrugëve të gjenit hepatik të modifikuara në mënyrë diferenciale nga tesamorelin.
Mekanizmi i veprimit të Tesamoreli në metabolizmin e yndyrës në HIV
Pacientët
Rregullimi i boshtit të faktorit të rritjes si hormoni i rritjes-si insulina
Tesamoreli lidhet me receptorin GHRH në membranën qelizore të gjëndrrës së përparme të hipofizës, duke aktivizuar rrugët sinjalizuese të lidhura me receptorët, siç është rruga e sinjalizimit JAK-STAT. Ky proces aktivizimi nxit sintezën dhe lirimin e hormonit të rritjes (GH) nga gjëndrra e përparme e hipofizës. Pasi hyn në qarkullimin e gjakut, arrin në organet e synuara si mëlçia, duke stimuluar mëlçinë të sintetizojë dhe sekretojë faktorin e rritjes të ngjashme me insulinën-1 (IGF-1). IGF-1 shërben si një ndërmjetës kryesor i efekteve metabolike të GH dhe luan një rol vendimtar në metabolizmin e yndyrës. IGF-1 mund të aktivizojë rrugën e sinjalizimit PI3K-AKT, të frenojë apoptozën e dhjamit dhe të mbajë funksionin normal të dhjamit. Ai gjithashtu promovon marrjen dhe oksidimin e acideve yndyrore nga dhjamor, duke reduktuar akumulimin e yndyrës brenda qelizave. Në pacientët me HIV, funksioni i boshtit të faktorit të rritjes të ngjashëm me hormonin e rritjes-insulinë shpesh dëmtohet për shkak të vetë sëmundjes dhe efekteve të terapisë antiretrovirale (ART). Tesamoreli mund ta aktivizojë këtë bosht për të rikthyer funksionin e tij normal rregullues të metabolizmit të yndyrës.
Efekte të drejtpërdrejta në metabolizmin e dhjamit
Promovimi i lipolizës: Tesamoreli mund të rregullojë shprehjen dhe aktivitetin e lipazës së ndjeshme ndaj hormoneve (HSL) në adipocite. HSL është një enzimë kyçe në lipolizë, duke katalizuar hidrolizën e triglicerideve në glicerinë dhe acide yndyrore, duke nxitur kështu metabolizmin katabolik të yndyrës. In vitro, shtimi i Tesamoreli në adipocitet e kultivuara rrit ndjeshëm aktivitetin e HSL dhe rrit ndjeshëm lirimin e acideve yndyrore. Tesamoreli gjithashtu mund të aktivizojë në mënyrë indirekte HSL duke rregulluar rrugën e sinjalizimit ciklik AMP (cAMP)-protein kinase A (PKA), duke nxitur më tej lipolizën. Në pacientët me HIV, ky efekt nxitës i lipolizës ndihmon në reduktimin e akumulimit të tepërt të yndyrës, veçanërisht reduktimin e yndyrës viscerale, duke përmirësuar kështu shpërndarjen jonormale të yndyrës tek pacientët.
Rregullimi i oksidimit të acideve yndyrore: Tesamoreli rrit aktivitetin e enzimave kryesore të përfshira në oksidimin e acideve yndyrore brenda adipociteve, siç është karnitina palmitoiltransferaza 1 (CPT1). CPT1 është enzima kufizuese për hyrjen e acideve yndyrore në mitokondri për β-oksidim, dhe aktiviteti i saj i zgjeruar nxit ndarjen oksiduese të acideve yndyrore brenda mitokondrive, duke siguruar energji për qelizat. Tesamoreli gjithashtu mund të rregullojë shprehjen e enzimave dhe transportuesve të tjerë të përfshirë në β-oksidimin e acideve yndyrore, të tilla si acetil-CoA karboksilaza 2 (ACC2) dhe transportuesi i acideve yndyrore 1 (FATP1), duke optimizuar më tej procesin metabolik të oksidimit të acideve yndyrore. Duke promovuar oksidimin e acideve yndyrore, Tesamoreli mund të zvogëlojë ruajtjen e yndyrës brenda qelizave dhe të përmirësojë çrregullimet e metabolizmit të lipideve tek pacientët me HIV.
Rregullimi i shprehjes së gjeneve të lidhura me metabolizmin e lipideve
Ndikimi i gjeneve të lidhura me adipogjenezën: Tesamoreli mund të pengojë shprehjen e gjeneve të lidhura me adipogjenezën, të tilla si receptori γ i aktivizuar nga proliferatori i peroksizomës (PPARγ) dhe CCAAT/proteina lidhëse përforcues α (C/EBPα). PPARγ është një faktor kryesor transkriptimi në diferencimin e adipociteve dhe adipogjenezën, duke nxitur diferencimin e fibroblasteve në adipocite të pjekur dhe nxit shprehjen e një sërë gjenesh të lidhura me adipogjenezën, si proteina 4 që lidh acidin yndyror (FABP4) dhe sintaza e acidit yndyror (FAS). C/EBPα gjithashtu luan një rol vendimtar në diferencimin e adipociteve dhe adipogjenezën. Duke penguar shprehjen e PPARγ dhe C/EBPα, Tesamoreli zvogëlon diferencimin dhe adipogjenezën e adipociteve, duke ulur kështu akumulimin e yndyrës në trup. Në pacientët me HIV, ky efekt rregullator në gjenet e lidhura me adipogjenezën ndihmon në korrigjimin e prodhimit të tepërt të yndyrës të shkaktuar nga metabolizmi jonormal i yndyrës.
Figura 2 Marrëdhënia e ndryshimeve në VEGFA të plazmës dhe CSF1 me ndryshimin në rezultatin e NAS në pjesëmarrësit e trajtuar me Tesamoreli.
Rregullimi i gjeneve të transportit të lipideve dhe metabolizmit: Tesamoreli mund të rregullojë shprehjen e gjeneve që lidhen me transportin dhe metabolizmin e lipideve, siç janë anëtarët e familjes së apolipoproteinave (Apo). ApoB është apolipoproteina kryesore e lipoproteinës me densitet shumë të ulët (VLDL) dhe lipoproteinës me densitet të ulët (LDL), dhe nivelet e saj të shprehjes janë të lidhura ngushtë me nivelet e VLDL dhe LDL në plazmë. Tesamoreli mund të zvogëlojë shprehjen e ApoB, të zvogëlojë sintezën dhe sekretimin e VLDL dhe LDL, duke ulur kështu nivelet plazmatike të lipoproteinave aterogjene. Për më tepër, Tesamoreli mund të rregullojë shprehjen e ApoA-I, apolipoproteinës primare të lipoproteinës me densitet të lartë (HDL). Rritja e shprehjes së ApoA-I ndihmon në ngritjen e niveleve të HDL, promovon transportin e kundërt të kolesterolit dhe zvogëlon rrezikun e sëmundjeve kardiovaskulare. Në pacientët me HIV, ku çrregullimet e metabolizmit të lipideve shpesh shoqërojnë anomalitë e metabolizmit të lipideve, efektet rregullatore të Tesamoreli në transportin e lipideve dhe gjenet e metabolizmit mund të ndihmojnë në përmirësimin e profileve të lipideve të pacientëve.
Efektet specifike të Tesamoreli në metabolizmin e lipideve në pacientët me HIV
Reduktimi i indit dhjamor visceral (TVSH)
Tesamoreli ul ndjeshëm TVSH-në tek pacientët me HIV. Në një provë klinike të Fazës III që përfshin pacientët me HIV, pjesëmarrësit u caktuan rastësisht për të marrë ose 2 mg Tesamoreli në ditë ose një placebo për 26 javë. Në grupin e trajtimit me Tesamoreli, pacientët shfaqën një ulje të ndjeshme të TVSH-së dhe kjo ulje u vu re te pacientët me karakteristika të ndryshme bazë (p.sh. prania ose mungesa e yndyrës së shpinës në qafë). Për reaguesit e Tesamoreli (përcaktuar si pacientë me të paktën 8% ulje të TVSH-së dhe që iu përmbahen trajtimit), TVSH-ja u ul ndjeshëm pavarësisht nga prania e yndyrës së qafës dhe shpinës dhe nuk kishte dallim statistikisht domethënës midis dy grupeve (P = 0,657). Kjo sugjeron që Tesamoreli ka një efikasitet të gjerë në uljen e TVSH-së në pacientët me HIV, pavarësisht nga prania e yndyrës në qafë. Ulja e TVSH-së jo vetëm që përmirëson pamjen fizike të pacientëve, por më e rëndësishmja ul rrezikun e komplikimeve metabolike të lidhura me TVSH-në, si sëmundjet kardiovaskulare dhe rezistenca ndaj insulinës.
Përmirësimi i metabolizmit të yndyrës në mëlçi
Reduktimi i përmbajtjes së yndyrës në mëlçi: Në pacientët me HIV, incidenca e sëmundjes së mëlçisë yndyrore jo-alkoolike (NAFLD) është e lartë dhe e lidhur ngushtë me metabolizmin jonormal të yndyrës. Tesamoreli ka një efekt pozitiv terapeutik në NAFLD të lidhur me HIV. Në një studim të rastësishëm, të dyfishtë të verbër, shumëqendror, pacientët e infektuar me HIV me një fraksion yndyror hepatik (HFF) ≥5% u caktuan rastësisht në grupin tesamorelin ose grupin placebo dhe u trajtuan për 12 muaj. Rezultatet treguan se pacientët në grupin Tesamoreli kishin një reduktim më domethënës të HFF, me një madhësi efekti absolut prej -4,1% (95% CI -7,6 në -0,7, P = 0,018) dhe një reduktim relativ prej 37% nga fillimi (95% CI -67 në -7, P = 0,016). Pas 12 muajsh trajtimi, 35% e pacientëve në grupin Tesamoreli kishin nivele të HFF nën 5%, krahasuar me vetëm 4% në grupin placebo (P = 0.0069). Kjo tregon se Tesamoreli redukton në mënyrë efektive përmbajtjen e yndyrës së mëlçisë dhe përmirëson metabolizmin e yndyrës së mëlçisë në pacientët me HIV.
Efektet e mundshme në histologjinë e mëlçisë: Analiza e profileve të shprehjes së gjeneve të mëlçisë në pacientët me HIV-NAFLD zbuloi se Tesamoreli rregulloi grupet e gjeneve të lidhura me inflamacionin, riparimin e indeve dhe ndarjen e qelizave në mëlçi. Studime të mëtejshme proteomike treguan se Tesamoreli çoi në një reduktim të ndjeshëm të niveleve të proteinave plazmatike të faktorit të rritjes endoteliale vaskulare A (VEGFA), faktorit të rritjes transformuese β1 (TGFB1) dhe faktorit 1 stimulues të kolonisë së makrofagëve (CSF1), të cilët janë të lidhur ngushtë me fibrozën dhe inflamacionin e mëlçisë. Në pacientët e trajtuar me Tesamoreli, reduktimi i VEGFA plazmatik dhe CSF1 u shoqërua me një ulje të rezultateve të aktivitetit të NAFLD, ndërsa reduktimi i TGFB1 dhe CSF1 u shoqërua me një ulje të rezultateve të fibrozës në nivelin e gjeneve. Kjo sugjeron që Tesamoreli mund të ushtrojë efekte të dobishme në histologjinë e mëlçisë duke rregulluar inflamacionin dhe rrugët e lidhura me fibrozën në mëlçi.
Figura 3 Marrëdhënia e ndryshimeve në plazmën TGFB1 dhe CSF1 me ndryshimin në rezultatin e fibrozës në nivelin e gjeneve në pjesëmarrësit e trajtuar me Tesamoreli.
Rregullimi i shpërndarjes së yndyrës në të gjithë trupin dhe përbërjes së trupit
Reduktimi i yndyrës së trungut: Përveç uljes së TVSH-së, Tesamoreli gjithashtu ka një efekt të rëndësishëm rregullues në yndyrën e trungut në pacientët me HIV. Në studimet klinike, pacientët e trajtuar me Tesamoreli treguan një reduktim gradual të përmbajtjes së yndyrës së trungut, gjë që ndihmon në përmirësimin e formës së trupit dhe zvogëlimin e problemeve të tilla si zgjatja e barkut të shkaktuar nga shpërndarja jonormale e yndyrës. Reduktimi i yndyrës së trungut është i ndërlidhur me uljen e TVSH-së, duke përmirësuar kolektivisht përbërjen e trupit.
Përmirësimi i perimetrit të belit: Perimetri i belit është një tregues i rëndësishëm i akumulimit të yndyrës në bark. Trajtimi me Tesamoreli përmirëson ndjeshëm perimetrin e belit te pacientët me HIV. Në provat klinike përkatëse, të dy reaguesit e Tesamoreli me dhe pa yndyrë në qafë treguan një reduktim të ndjeshëm në perimetrin e belit pas 26 javësh trajtim. Përmirësimi i perimetrit të belit jo vetëm që reflekton reduktimin e yndyrës së barkut, por gjithashtu lidhet ngushtë me reduktimin e rreziqeve metabolike si sëmundjet kardiovaskulare.
Efektet në parametrat e tjerë të përbërjes së trupit: Tesamoreli gjithashtu ka një efekt rregullues në parametrat e tjerë të përbërjes së trupit në pacientët me HIV. Për shembull, në disa studime, ndërsa indeksi i masës trupore (BMI) nuk tregoi ndryshime të rëndësishme, përbërja e yndyrës trupore u përmirësua. Tesamoreli mund të optimizojë shpërndarjen e yndyrës në trup pa ndikuar në peshën e përgjithshme, të zvogëlojë akumulimin e tepërt të yndyrës, të rrisë komponentët e masës së dobët trupore si muskujt dhe të përmirësojë cilësinë e trupit të pacientëve.
Aplikimi i Tesamorelit në metabolizmin e yndyrës në pacientët me HIV
Popullsia e synuar
Pacientët me HIV me metabolizëm jonormal të yndyrës: Tesamoreli indikohet kryesisht për pacientët me HIV me metabolizëm jonormal të yndyrës, veçanërisht për ata me yndyrë të tepërt viscerale (p.sh., siç përcaktohet nga skanimet CT ose MRI të barkut që tregojnë indin dhjamor të organeve të brendshme [TVSH] që tejkalojnë kufijtë normalë). Këta pacientë zakonisht shfaqin obezitet abdominal, rritje të perimetrit të belit dhe gjithashtu mund të shfaqin manifestime të tjera të sindromës metabolike, të tilla si rezistenca ndaj insulinës dhe dislipidemia.
konkluzioni
Si një agjent terapeutik efektiv për metabolizmin jonormal të yndyrës në pacientët me HIV, Tesamoreli rregullon metabolizmin e yndyrës përmes mekanizmave të shumtë, duke luajtur një rol të rëndësishëm në uljen e TVSH-së, përmirësimin e metabolizmit të yndyrës hepatike, rregullimin e shpërndarjes së yndyrës në të gjithë trupin dhe optimizimin e përbërjes së trupit.
Burimet
[1] Rahman F, de Chantal M, Mesquita P, et al. 935. Efekti i Tesamorelit tek njerëzit me HIV me dhe pa yndyrë dorsocervical: Analiza post Hoc e Provës së Kontrollit të Placebo-s të Dyfishtë të Verbër të Fazës III[J]. Forumi i Hapur i Sëmundjeve Infektive, 2020,7(Suplement_1):S500-S501.DOI:10.1093/ofid/ofaa439.1121.
[2] Raporti i rishikimit klinik: Tesamoreli (Egrifta)[M]. Otava (ON): Agjencia Kanadeze për Barnat dhe Teknologjitë në Shëndetësi, 2016.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=pubmed&dopt=Abstract&list_uids=30920787&query_hl=1.
Produkti i disponueshëm vetëm për përdorim kërkimor:
