Autor Cocer Peptides       prije 27 dana

SVI ČLANCI I INFORMACIJE O PROIZVODIMA PRUŽENE NA OVOM WEB STRANICU SU ISKLJUČIVO ZA ŠIRENJE INFORMACIJA I U EDUKATIVNE SVRHE.  

Proizvodi koji se nalaze na ovoj web stranici namijenjeni su isključivo in vitro istraživanjima. Istraživanja in vitro (latinski: *in glass*, što znači u staklenom posuđu) provode se izvan ljudskog tijela. Ovi proizvodi nisu lijekovi, nisu odobreni od strane američke Uprave za hranu i lijekove (FDA) i ne smiju se koristiti za prevenciju, liječenje ili liječenje bilo kojeg zdravstvenog stanja, bolesti ili bolesti. Zakonom je strogo zabranjeno unošenje ovih proizvoda u organizam čovjeka ili životinje u bilo kojem obliku.

Pregled

Infekcija HIV-om i abnormalnosti metabolizma masti uzrokovane antiretrovirusnom terapijom (ART) predstavljaju ozbiljne izazove za zdravlje i kvalitetu života pacijenata s HIV-om. Te se abnormalnosti manifestiraju u različitim oblicima, poput lipoatrofije i lipohipertrofije, pri čemu je posebno izraženo prekomjerno nakupljanje visceralnog masnog tkiva (VAT). Povećanje PDV-a ne utječe samo na fizički izgled pacijenata, već je također usko povezano s nizom teških metaboličkih komplikacija, uključujući kardiovaskularne bolesti, inzulinsku rezistenciju i nealkoholnu masnu bolest jetre (NAFLD), što predstavlja ozbiljnu prijetnju dugoročnom preživljavanju i zdravstvenom statusu pacijenata.

Tesamoreli, sintetski analog hormona koji oslobađa hormon rasta (GHRH), nudi novu nadu za liječenje abnormalnosti metabolizma masti kod pacijenata s HIV-om. Specifično se veže na GHRH receptore u prednjoj hipofizi, učinkovito potičući sintezu i otpuštanje endogenog hormona rasta (GH). GH igra ključnu ulogu u regulaciji metabolizma masti u ljudskom tijelu, pospješuje lipolizu, pojačava oksidaciju masnih kiselina i regulira ekspresiju gena povezanih s metabolizmom lipida, čime pozitivno utječe na metabolizam masti. Ovaj jedinstveni mehanizam djelovanja omogućuje Tesamoreliju da pomogne u poboljšanju poremećaja metabolizma masti kod pacijenata s HIV-om.

Slika 1. Shema analize. Ispitano je ukupno 9 proteina plazme, koji odgovaraju vodećim genima unutar jetrenih genskih putova različito moduliranih tesamorelinom.

Mehanizam djelovanja Tesamorelija na masni dijabetes kod HIV-a

Pacijenti

Regulacija osi faktora rasta hormona rasta i inzulinu

Tesamoreli se veže za GHRH receptor na staničnoj membrani prednjeg režnja hipofize, aktivirajući signalne putove povezane s receptorom kao što je JAK-STAT signalni put. Ovaj proces aktivacije potiče sintezu i oslobađanje hormona rasta (GH) od strane prednje hipofize. Nakon ulaska u krvotok, dospijeva u ciljne organe kao što je jetra, potičući jetru na sintezu i izlučivanje inzulinu sličnog faktora rasta 1 (IGF-1). IGF-1 služi kao ključni posrednik metaboličkih učinaka GH i igra ključnu ulogu u metabolizmu masti. IGF-1 može aktivirati signalni put PI3K-AKT, inhibirati apoptozu adipocita i održati normalnu funkciju adipocita. Također potiče unos i oksidaciju masnih kiselina u adipocitima, smanjujući nakupljanje masti unutar stanica. U bolesnika s HIV-om, funkcija osovine hormon rasta-inzulinu sličan faktor rasta često je oštećena zbog same bolesti i učinaka antiretrovirusne terapije (ART). Tesamoreli može aktivirati ovu os kako bi obnovio svoju normalnu funkciju regulacije metabolizma masti.

Izravni učinci na metabolizam adipocita

Promicanje lipolize: Tesamoreli može poboljšati ekspresiju i aktivnost hormonski osjetljive lipaze (HSL) u adipocitima. HSL je ključni enzim u lipolizi, katalizira hidrolizu triglicerida u glicerol i masne kiseline, čime se potiče katabolički metabolizam masti. In vitro, dodavanje Tesamorelija uzgojenim adipocitima značajno pojačava aktivnost HSL-a i značajno povećava otpuštanje masnih kiselina. Tesamoreli također može neizravno aktivirati HSL reguliranjem signalnog puta cikličkog AMP (cAMP)-protein kinaze A (PKA), dodatno potičući lipolizu. U pacijenata s HIV-om, ovaj učinak poticanja lipolize pomaže u smanjenju prekomjernog nakupljanja masnoće, posebice smanjenju visceralne masnoće, čime se poboljšava abnormalna distribucija masnoće u bolesnika.

Regulacija oksidacije masnih kiselina: Tesamoreli pojačava aktivnost ključnih enzima uključenih u oksidaciju masnih kiselina unutar adipocita, kao što je karnitin palmitoiltransferaza 1 (CPT1). CPT1 je enzim koji ograničava brzinu ulaska masnih kiselina u mitohondrije za β-oksidaciju, a njegova pojačana aktivnost potiče oksidativnu razgradnju masnih kiselina unutar mitohondrija, osiguravajući energiju za stanice. Tesamoreli također može pojačati ekspresiju drugih enzima i transportera uključenih u β-oksidaciju masnih kiselina, kao što su acetil-CoA karboksilaza 2 (ACC2) i transporter masnih kiselina 1 (FATP1), dodatno optimizirajući metabolički proces oksidacije masnih kiselina. Poticanjem oksidacije masnih kiselina, Tesamoreli može smanjiti pohranu masti unutar stanica i poboljšati poremećaje metabolizma lipida kod pacijenata s HIV-om.

Regulacija genske ekspresije povezane s metabolizmom lipida

Utjecaj na gene povezane s adipogenezom: Tesamoreli može inhibirati ekspresiju gena povezanih s adipogenezom, kao što je receptor γ aktiviran proliferatorom peroksisoma (PPARγ) i CCAAT/protein α (C/EBPα) koji veže pojačivač. PPARγ je ključni čimbenik transkripcije u diferencijaciji i adipogenezi adipocita, potiče diferencijaciju fibroblasta u zrele adipocite i inducira ekspresiju niza gena povezanih s adipogenezom, poput proteina 4 koji veže masnu kiselinu (FABP4) i sintaze masne kiseline (FAS). C/EBPα također igra ključnu ulogu u diferencijaciji adipocita i adipogenezi. Inhibicijom ekspresije PPARγ i C/EBPα, Tesamoreli smanjuje diferencijaciju adipocita i adipogenezu, čime se smanjuje nakupljanje masti u tijelu. Kod pacijenata s HIV-om, ovaj regulatorni učinak na gene povezane s adipogenezom pomaže u ispravljanju prekomjerne proizvodnje masti uzrokovane abnormalnim metabolizmom masti.

Slika 2 Odnos promjena u VEGFA i CSF1 u plazmi s promjenom NAS rezultata kod sudionika liječenih Tesamorelijem.

Regulacija gena za transport i metabolizam lipida: Tesamoreli može regulirati ekspresiju gena povezanih s transportom i metabolizmom lipida, kao što su članovi obitelji apolipoproteina (Apo). ApoB je primarni apolipoprotein lipoproteina vrlo niske gustoće (VLDL) i lipoproteina niske gustoće (LDL), a razine njegove ekspresije usko su povezane s razinama VLDL i LDL u plazmi. Tesamoreli može smanjiti ekspresiju ApoB, smanjiti sintezu i izlučivanje VLDL i LDL, čime se snižava razina aterogenih lipoproteina u plazmi. Uz to, Tesamoreli može pojačati ekspresiju ApoA-I, primarnog apolipoproteina lipoproteina visoke gustoće (HDL). Povećana ekspresija ApoA-I pomaže podići razinu HDL-a, potiče obrnuti transport kolesterola i smanjuje rizik od kardiovaskularnih bolesti. Kod pacijenata s HIV-om, gdje poremećaji metabolizma lipida često prate abnormalnosti metabolizma lipida, regulatorni učinci Tesamorelija na gene za transport lipida i metabolizam mogu pomoći u poboljšanju lipidnog profila pacijenata.

Specifični učinci Tesamorelija na lipidni dijabetes u pacijenata s HIV-om

Smanjenje visceralnog masnog tkiva (PDV)

Tesamoreli značajno smanjuje PDV kod pacijenata s HIV-om. U fazi III kliničkog ispitivanja koje je uključivalo pacijente s HIV-om, sudionici su nasumično raspoređeni da primaju 2 mg Tesamorelija dnevno ili placebo tijekom 26 tjedana. U skupini liječenoj Tesamorelijem, pacijenti su pokazali značajno smanjenje PDV-a, a to smanjenje primijećeno je kod pacijenata s različitim osnovnim karakteristikama (npr. prisutnost ili odsutnost masnog tkiva na leđima). Za osobe koje su odgovorile na Tesamoreli (definirane kao pacijenti sa smanjenjem PDV-a od najmanje 8% i koji su se pridržavali liječenja), PDV se značajno smanjio bez obzira na prisutnost masnog tkiva na vratu i leđima i nije bilo statistički značajne razlike između dvije skupine (P = 0,657). To sugerira da Tesamoreli ima široku učinkovitost u smanjenju PDV-a kod pacijenata s HIV-om, neovisno o prisutnosti masnog tkiva na vratu. Smanjenje PDV-a ne samo da poboljšava fizički izgled pacijenata, već još važnije smanjuje rizik od metaboličkih komplikacija povezanih s PDV-om, kao što su kardiovaskularne bolesti i inzulinska rezistencija.

Poboljšanje metabolizma masti u jetri

Smanjenje udjela masti u jetri: U bolesnika s HIV-om, učestalost nealkoholne masne bolesti jetre (NAFLD) je visoka i usko povezana s abnormalnim metabolizmom masti. Tesamoreli ima pozitivan terapeutski učinak na NAFLD povezanu s HIV-om. U randomiziranoj, dvostruko slijepoj, multicentričnoj studiji, pacijenti zaraženi HIV-om s udjelom masti u jetri (HFF) ≥5% nasumično su raspoređeni u skupinu koja je primala tesamorelin ili skupinu koja je primala placebo i liječeni su 12 mjeseci. Rezultati su pokazali da su pacijenti u skupini koja je primala Tesamoreli imali značajnije smanjenje HFF-a, s apsolutnom veličinom učinka od -4,1% (95% CI -7,6 do -0,7, P = 0,018) i relativnim smanjenjem od 37% u odnosu na početnu vrijednost (95% CI -67 do -7, P = 0,016). Nakon 12 mjeseci liječenja, 35% pacijenata u skupini koja je primala Tesamoreli imalo je razine HFF-a ispod 5%, u usporedbi sa samo 4% u skupini koja je primala placebo (P = 0,0069). To ukazuje na to da Tesamoreli učinkovito smanjuje sadržaj masti u jetri i poboljšava metabolizam masti u jetri kod pacijenata s HIV-om.

Potencijalni učinci na histologiju jetre: Analiza profila ekspresije jetrenih gena kod pacijenata s HIV-NAFLD-om otkrila je da je Tesamoreli smanjio setove gena povezanih s upalom, popravkom tkiva i diobom stanica u jetri. Daljnje studije proteomike pokazale su da je Tesamoreli doveo do značajnog smanjenja razine proteina u plazmi vaskularnog endotelnog faktora rasta A (VEGFA), transformirajućeg faktora rasta β1 (TGFB1) i faktora 1 koji stimulira kolonije makrofaga (CSF1), koji su usko povezani s fibrozom i upalom jetre. U bolesnika liječenih Tesamorelijem, smanjenje VEGFA i CSF1 u plazmi bilo je povezano sa smanjenjem rezultata aktivnosti NAFLD, dok je smanjenje TGFB1 i CSF1 bilo povezano sa smanjenjem rezultata fibroze na razini gena. Ovo sugerira da bi Tesamoreli mogao imati blagotvorne učinke na histologiju jetre reguliranjem upale i putova povezanih s fibrozom u jetri.

Slika 3 Odnos promjena u TGFB1 i CSF1 u plazmi s promjenom rezultata fibroze na razini gena kod sudionika liječenih Tesamorelijem.  

Regulacija raspodjele masti u cijelom tijelu i sastava tijela

Smanjenje masnog tkiva trupa: Osim što smanjuje PDV, Tesamoreli također ima značajan regulatorni učinak na masno tkivo trupa kod HIV pacijenata. U kliničkim studijama, pacijenti liječeni Tesamorelijem pokazali su postupno smanjenje udjela masnoće u trupu, što pomaže poboljšati oblik tijela i smanjiti probleme kao što je izbočenje trbuha uzrokovano abnormalnom raspodjelom masnoće. Smanjenje masnoće na trupu povezano je sa smanjenjem PDV-a, što zajedno poboljšava sastav tijela.

Poboljšanje opsega struka: Opseg struka je važan pokazatelj nakupljanja trbušne masti. Tretman Tesamoreli značajno poboljšava obujam struka kod pacijenata s HIV-om. U relevantnim kliničkim ispitivanjima, obje osobe koje su odgovorile na Tesamoreli sa i bez masnog tkiva na vratu pokazale su značajno smanjenje opsega struka nakon 26 tjedana liječenja. Poboljšanje opsega struka ne odražava samo smanjenje abdominalne masnoće, već je također usko povezano sa smanjenim metaboličkim rizicima kao što su kardiovaskularne bolesti.

Učinci na druge parametre sastava tijela: Tesamoreli također ima regulatorni učinak na druge parametre sastava tijela u bolesnika s HIV-om. Na primjer, u nekim studijama, iako indeks tjelesne mase (BMI) nije pokazao značajne promjene, sastav tjelesne masti se poboljšao. Tesamoreli može optimizirati distribuciju tjelesne masti bez utjecaja na ukupnu težinu, smanjiti prekomjerno nakupljanje masti, povećati komponente nemasne tjelesne mase kao što su mišići i poboljšati kvalitetu pacijentovog tijela.

Primjena Tesamorelija u debelom dijabetesu kod HIV pacijenata

Ciljana populacija

Bolesnici s HIV-om i abnormalnim metabolizmom masti: Tesamoreli je primarno indiciran za bolesnike s HIV-om s abnormalnim metabolizmom masti, osobito onima s prekomjernom visceralnom masnoćom (npr. utvrđeno CT-om ili MRI abdomena koji pokazuju visceralno masno tkivo (VAT) iznad normalnih raspona). Ovi pacijenti tipično pokazuju abdominalnu pretilost, povećan opseg struka, a također mogu imati i druge manifestacije metaboličkog sindroma, kao što su inzulinska rezistencija i dislipidemija.

Zaključak

Kao učinkovito terapeutsko sredstvo za abnormalni metabolizam masti kod pacijenata s HIV-om, Tesamoreli regulira metabolizam masti kroz više mehanizama, igrajući značajnu ulogu u smanjenju PDV-a, poboljšanju metabolizma masti u jetri, reguliranju distribucije masti u cijelom tijelu i optimizaciji tjelesne kompozicije.

Izvori

[1] Rahman F, de Chantal M, Mesquita P, et al. 935. Učinak Tesamorelija u osoba s HIV-om sa i bez dorzocervikalnog sala: Post hoc analiza faze III dvostruko slijepog placebo kontrolnog ispitivanja[J]. Open Forum Infectious Diseases, 2020,7(Supplement_1):S500-S501.DOI:10.1093/ofid/ofaa439.1121.

[2] Izvješće o kliničkom pregledu: Tesamoreli (Egrifta)[M]. Ottawa (ON): Kanadska agencija za lijekove i tehnologije u zdravstvu, 2016.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=pubmed&dopt=Abstract&list_uids=30920787&query_hl=1.

Proizvod dostupan samo za istraživačku upotrebu: