De Cocer Peptides 
acum 27 de zile
TOATE ARTICOLELE ȘI INFORMAȚIILE PRODUSULUI PREVIZATE PE ACEST SITE WEB SUNT EXCLUSIV ÎN SCOPURI DE REZULTARE A INFORMAȚIILOR ȘI ÎN SCOP EDUCAȚIONAL.
Produsele furnizate pe acest site sunt destinate exclusiv cercetării in vitro. Cercetarea in vitro (în latină: *în sticlă*, adică în sticlărie) se desfășoară în afara corpului uman. Aceste produse nu sunt farmaceutice, nu au fost aprobate de Administrația SUA pentru Alimente și Medicamente (FDA) și nu trebuie utilizate pentru a preveni, trata sau vindeca orice afecțiune, boală sau afecțiune. Este strict interzis�afecțiune. Este strict interzisă prin lege introducerea acestor produse în corpul uman sau animal sub orice formă.
Prezentare generală
Infecția cu HIV și anomaliile metabolice ale grăsimilor induse de terapia antiretrovială (ART) reprezintă provocări serioase pentru sănătatea și calitatea vieții pacienților cu HIV. Aceste anomalii se manifestă sub diferite forme, cum ar fi lipoatrofia și lipohipertrofia, acumularea excesivă de țesut adipos visceral (VAT) fiind deosebit de proeminentă. Creșterea TVA nu afectează doar aspectul fizic al pacienților, dar este, de asemenea, strâns asociată cu o serie de complicații metabolice severe, inclusiv boli cardiovasculare, rezistență la insulină și boala hepatică grasă non-alcoolică (NAFLD), reprezentând o amenințare serioasă pentru supraviețuirea și starea de sănătate a pacienților pe termen lung.
Tesamoreli, un analog al hormonului de eliberare a hormonului de creștere (GHRH), oferă o nouă speranță pentru tratamentul anomaliilor metabolismului grăsimilor la pacienții cu HIV. Se leagă în mod specific de receptorii GHRH din glanda pituitară anterioară, stimulând eficient sinteza și eliberarea hormonului de creștere endogen (GH). GH joacă un rol crucial în reglarea metabolismului grăsimilor în corpul uman, promovând lipoliza, sporind oxidarea acizilor grași și reglarea expresiei genelor legate de metabolismul lipidelor, exercitând astfel o influență pozitivă asupra metabolismului grăsimilor. Acest mecanism unic de acțiune îi permite lui Tesamoreli să ajute la îmbunătățirea tulburărilor de metabolism al grăsimilor la pacienții cu HIV.
Figura 1 Schema de analiză. Au fost examinate un total de 9 proteine plasmatice, corespunzând genelor de vârf din cadrul căilor genelor hepatice modulate diferențial de tesamorelină.
Mecanismul de acțiune al Tesamoreli asupra metabolismului grăsimilor în HIV
Pacienții
Reglarea axei factorului de creștere asemănător hormonului de creștere a insulinei
Tesamoreli se leagă de receptorul GHRH de pe membrana celulară a glandei pituitare anterioare, activând căile de semnalizare asociate receptorilor, cum ar fi calea de semnalizare JAK-STAT. Acest proces de activare promovează sinteza și eliberarea hormonului de creștere (GH) de către glanda pituitară anterioară. După ce intră în sânge, ajunge la organele țintă, cum ar fi ficatul, stimulând ficatul să sintetizeze și să secrete factorul de creștere asemănător insulinei-1 (IGF-1). IGF-1 servește ca un mediator cheie al efectelor metabolice ale GH și joacă un rol crucial în metabolismul grăsimilor. IGF-1 poate activa calea de semnalizare PI3K-AKT, poate inhiba apoptoza adipocitelor și poate menține funcția normală a adipocitelor. De asemenea, promovează absorbția și oxidarea acizilor grași de către adipocite, reducând acumularea de grăsime în interiorul celulelor. La pacienții cu HIV, funcția axei factorului de creștere asemănător hormonului de creștere a insulinei este adesea afectată din cauza bolii în sine și a efectelor terapiei antiretrovirale (TAR). Tesamoreli poate activa această axă pentru a-și restabili funcția normală de reglare a metabolismului grăsimilor.
Efecte directe asupra metabolismului adipocitelor
Promovarea lipolizei: Tesamoreli poate regla expresia și activitatea lipazei hormono-sensibile (HSL) în adipocite. HSL este o enzimă cheie în lipoliză, catalizează hidroliza trigliceridelor în glicerol și acizi grași, promovând astfel metabolismul catabolic al grăsimilor. In vitro, adăugarea de Tesamoreli la adipocitele cultivate îmbunătățește semnificativ activitatea HSL și crește semnificativ eliberarea de acizi grași. De asemenea, Tesamoreli poate activa indirect HSL prin reglarea căii de semnalizare AMP ciclic (cAMP)-protein kinazei A (PKA), promovând în continuare lipoliza. La pacienții cu HIV, acest efect de promovare a lipolizei ajută la reducerea acumulării excesive de grăsime, în special reducerea grăsimii viscerale, îmbunătățind astfel distribuția anormală a grăsimii la pacienți.
Reglarea oxidării acizilor grași: Tesamoreli îmbunătățește activitatea enzimelor cheie implicate în oxidarea acizilor grași în adipocite, cum ar fi carnitina palmitoiltransferaza 1 (CPT1). CPT1 este enzima de limitare a vitezei pentru intrarea acizilor grași în mitocondrii pentru β-oxidare, iar activitatea sa îmbunătățită promovează descompunerea oxidativă a acizilor grași în mitocondrii, furnizând energie celulelor. Tesamoreli poate regla, de asemenea, expresia altor enzime și transportatori implicați în β-oxidarea acizilor grași, cum ar fi acetil-CoA carboxilaza 2 (ACC2) și transportorul de acizi grași 1 (FATP1), optimizând în continuare procesul metabolic de oxidare a acizilor grași. Prin promovarea oxidării acizilor grași, Tesamoreli poate reduce stocarea grăsimilor în celule și poate îmbunătăți tulburările de metabolism al lipidelor la pacienții cu HIV.
Reglarea expresiei genelor legate de metabolismul lipidelor
Influențarea genelor legate de adipogeneză: Tesamoreli poate inhiba expresia genelor legate de adipogeneză, cum ar fi receptorul γ activat de proliferatorul peroxizomului (PPARγ) și proteina α de legare a CCAAT/amplificator (C/EBPα). PPARγ este un factor cheie de transcripție în diferențierea adipocitelor și adipogeneză, promovând diferențierea fibroblastelor în adipocite mature și induce expresia unei serii de gene legate de adipogeneză, cum ar fi proteina 4 de legare a acizilor grași (FABP4) și sintaza acizilor grași (FAS). C/EBPα joacă, de asemenea, un rol crucial în diferențierea adipocitelor și adipogeneza. Prin inhibarea expresiei PPARγ și C/EBPα, Tesamoreli reduce diferențierea adipocitelor și adipogeneza, scăzând astfel acumularea de grăsime în organism. La pacienții cu HIV, acest efect reglator asupra genelor legate de adipogeneză ajută la corectarea producției excesive de grăsime cauzată de metabolismul anormal al grăsimilor.
Figura 2 Relația dintre modificările plasmatice VEGFA și CSF1 cu modificarea scorului NAS la participanții tratați cu Tesamoreli.
Reglarea transportului lipidelor și a metabolismului genelor: Tesamoreli poate regla expresia genelor legate de transportul și metabolismul lipidelor, cum ar fi membrii familiei apolipoproteinelor (Apo). ApoB este apolipoproteina primară a lipoproteinei cu densitate foarte scăzută (VLDL) și a lipoproteinei cu densitate scăzută (LDL), iar nivelurile sale de expresie sunt strâns corelate cu nivelurile de VLDL și LDL din plasmă. Tesamoreli poate reduce expresia ApoB, reduce sinteza și secreția de VLDL și LDL, scăzând astfel nivelurile plasmatice ale lipoproteinelor aterogene. În plus, Tesamoreli poate regla expresia ApoA-I, apolipoproteina primară a lipoproteinei de înaltă densitate (HDL). Expresia crescută a ApoA-I ajută la creșterea nivelului de HDL, promovează transportul invers al colesterolului și reduce riscul de boli cardiovasculare. La pacienții cu HIV, unde tulburările metabolismului lipidic însoțesc adesea anomalii ale metabolismului lipidic, efectele de reglementare ale Tesamoreli asupra transportului lipidelor și a genelor metabolismului pot ajuta la îmbunătățirea profilului lipidic al pacienților.
Efectele specifice ale Tesamoreli asupra metabolismului lipidelor la pacienții cu HIV
Reducerea țesutului adipos visceral (TVA)
Tesamoreli reduce semnificativ TVA-ul la pacienții cu HIV. Într-un studiu clinic de fază III care a implicat pacienți cu HIV, participanții au fost desemnați aleatoriu să primească fie 2 mg de Tesamoreli pe zi, fie un placebo timp de 26 de săptămâni. În grupul de tratament cu Tesamoreli, pacienții au prezentat o reducere semnificativă a TVA, iar această reducere a fost observată la pacienții cu diferite caracteristici inițiale (de exemplu, prezența sau absența grăsimii la nivelul gâtului). Pentru respondenții Tesamoreli (definiți ca pacienți cu o reducere de cel puțin 8% a TVA și care au aderat la tratament), TVA a scăzut semnificativ indiferent de prezența grăsimii gâtului și spatelui și nu a existat nicio diferență semnificativă statistic între cele două grupuri (P = 0,657). Acest lucru sugerează că Tesamoreli are o eficacitate largă în reducerea TVA la pacienții cu HIV, independent de prezența grăsimii din spate. Reducerea TVA nu numai că îmbunătățește aspectul fizic al pacienților, dar și mai important reduce riscul de complicații metabolice legate de TVA, cum ar fi bolile cardiovasculare și rezistența la insulină.
Îmbunătățirea metabolismului grăsimilor hepatice
Reducerea conținutului de grăsime hepatică: La pacienții cu HIV, incidența bolii hepatice grase non-alcoolice (NAFLD) este mare și strâns asociată cu metabolismul anormal al grăsimilor. Tesamoreli are un efect terapeutic pozitiv asupra NAFLD legată de HIV. Într-un studiu randomizat, dublu-orb, multicentric, pacienții infectați cu HIV cu o fracție de grăsime hepatică (HFF) ≥5% au fost repartizați aleatoriu în grupul cu tesamorelină sau în grupul placebo și tratați timp de 12 luni. Rezultatele au arătat că pacienții din grupul Tesamoreli au avut o reducere mai semnificativă a HFF, cu o mărime a efectului absolut de -4,1% (IC 95% -7,6 la -0,7, P = 0,018) și o reducere relativă de 37% față de valoarea inițială (IC 95% -67 la -7, P = 0,016). După 12 luni de tratament, 35% dintre pacienții din grupul Tesamoreli au avut niveluri HFF sub 5%, comparativ cu doar 4% din grupul placebo (P = 0,0069). Acest lucru indică faptul că Tesamoreli reduce în mod eficient conținutul de grăsime hepatică și îmbunătățește metabolismul grăsimilor hepatice la pacienții cu HIV.
Efecte potențiale asupra histologiei hepatice: Analiza profilurilor de expresie a genelor hepatice la pacienții cu HIV-NAFLD a arătat că Tesamoreli a redus seturile de gene asociate cu inflamația, repararea țesuturilor și diviziunea celulară în ficat. Studii suplimentare de proteomică au arătat că Tesamoreli a condus la o reducere semnificativă a nivelurilor de proteine plasmatice ale factorului de creștere a endoteliului vascular A (VEGFA), factorului de creștere transformator β1 (TGFB1) și factorului de stimulare a coloniilor de macrofage 1 (CSF1), care sunt strâns asociate cu fibroza și inflamația ficatului. La pacienții tratați cu Tesamoreli, reducerea VEGFA plasmatică și CSF1 a fost asociată cu o scădere a scorurilor de activitate NAFLD, în timp ce reducerea TGFB1 și CSF1 a fost asociată cu o scădere a scorurilor de fibroză la nivel de genă. Acest lucru sugerează că Tesamoreli poate exercita efecte benefice asupra histologiei hepatice prin reglarea inflamației și a căilor legate de fibroză în ficat.
Figura 3 Relația modificărilor în plasma TGFB1 și CSF1 cu modificarea scorului de fibroză la nivel de genă la participanții tratați cu Tesamoreli.
Reglarea distribuției grăsimilor în întregul corp și a compoziției corporale
Reducerea grăsimii din trunchi: Pe lângă reducerea TVA, Tesamoreli are și un efect de reglementare semnificativ asupra grăsimii din trunchi la pacienții cu HIV. În studiile clinice, pacienții tratați cu Tesamoreli au arătat o reducere treptată a conținutului de grăsime din trunchi, ceea ce ajută la îmbunătățirea formei corpului și la reducerea problemelor precum proeminența abdominală cauzată de distribuția anormală a grăsimii. Reducerea grăsimii din trunchi este interconectată cu reducerea TVA-ului, îmbunătățind colectiv compoziția corporală.
Îmbunătățirea circumferinței taliei: Circumferința taliei este un indicator important al acumulării de grăsime abdominală. Tratamentul cu Tesamoreli îmbunătățește semnificativ circumferința taliei la pacienții cu HIV. În studiile clinice relevante, ambii respondenți ai Tesamoreli cu și fără grăsime la nivelul gâtului au arătat o reducere semnificativă a circumferinței taliei după 26 de săptămâni de tratament. Îmbunătățirea circumferinței taliei nu numai că reflectă reducerea grăsimii abdominale, dar este, de asemenea, strâns asociată cu riscuri metabolice reduse, cum ar fi bolile cardiovasculare.
Efecte asupra altor parametri de compoziție corporală: Tesamoreli are, de asemenea, un efect de reglare asupra altor parametri de compoziție corporală la pacienții cu HIV. De exemplu, în unele studii, în timp ce indicele de masă corporală (IMC) nu a arătat modificări semnificative, compoziția grăsimii corporale s-a îmbunătățit. Tesamoreli poate optimiza distribuția grăsimii corporale fără a afecta greutatea totală, poate reduce acumularea excesivă de grăsime, crește componentele masei corporale slabe, cum ar fi mușchii, și îmbunătățește calitatea corpului pacienților.
Aplicarea Tesamoreli în metabolismul grăsimilor la pacienții cu HIV
Populația țintă
Pacienți cu HIV cu metabolism anormal al grăsimilor: Tesamoreli este indicat în primul rând pentru pacienții cu HIV cu metabolism anormal al grăsimilor, în special celor cu grăsime viscerală excesivă (de exemplu, după cum este determinat de scanări CT abdominale sau RMN care arată țesut adipos visceral [TVA] depășind limitele normale). Acești pacienți prezintă de obicei obezitate abdominală, circumferință crescută a taliei și pot prezenta și alte manifestări ale sindromului metabolic, cum ar fi rezistența la insulină și dislipidemia.
Concluzie
Ca agent terapeutic eficient pentru metabolismul anormal al grăsimilor la pacienții cu HIV, Tesamoreli reglează metabolismul grăsimilor prin mecanisme multiple, jucând un rol semnificativ în reducerea TVA, îmbunătățirea metabolismului grăsimilor hepatice, reglarea distribuției grăsimilor pe întregul corp și optimizarea compoziției corporale.
Surse
[1] Rahman F, de Chantal M, Mesquita P, et al. 935. Efectul Tesamoreli la persoanele cu HIV cu și fără grăsime dorsocervicală: Analiza post-hoc a studiului de control placebo dublu orb de fază III[J]. Open Forum Infectious Diseases, 2020,7(Supplement_1):S500-S501.DOI:10.1093/ofid/ofaa439.1121.
[2] Raport de evaluare clinică: Tesamoreli (Egrifta)[M]. Ottawa (ON): Agenția canadiană pentru medicamente și tehnologii în sănătate, 2016.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=pubmed&dopt=Abstract&list_uids=30920787&query_hl=1.
Produs disponibil numai pentru cercetare:
