De Cocer Peptides 
acum 13 zile
TOATE ARTICOLELE ȘI INFORMAȚIILE PRODUSULUI PREVIZATE PE ACEST SITE WEB SUNT EXCLUSIV ÎN SCOPUL REZULUI DE INFORMAȚII ȘI ÎN SCOPUL EDUCAȚIONAL.
Produsele furnizate pe acest site sunt destinate exclusiv cercetării in vitro. Cercetarea in vitro (în latină: *în sticlă*, adică în sticlărie) se desfășoară în afara corpului uman. Aceste produse nu sunt farmaceutice, nu au fost aprobate de Administrația SUA pentru Alimente și Medicamente (FDA) și nu trebuie utilizate pentru a preveni, trata sau vindeca orice afecțiune, boală sau afecțiune. Este strict interzisă prin lege introducerea acestor produse în corpul uman sau animal sub orice formă.
Obezitatea devine o problemă globală din ce în ce mai serioasă, care afectează nu numai sănătatea fizică, ci și strâns legată de bolile cronice precum bolile cardiovasculare și diabetul de tip 2. Găsirea unor metode sigure și eficiente de slăbire a fost un obiectiv cheie al cercetării medicale. Tizepatida este un medicament care acționează asupra receptorilor duali, oferind o nouă abordare a tratamentului obezității.
Figura 1: Structura și etapele inițiale ale semnalizării moleculare prin GIPR și GLP1R în agoniștii duali GIPR-GLP1R RG7697-NNCOO90-2746 și LY3298176.
Mecanismul agonist al receptorului dublu al tizepatidei
(1) Mecanismul agonist al receptorului GIP
Baza fiziologică a receptorului GIP
Receptorul GIP este un receptor celular specializat care se găsește în mai multe organe, inclusiv pancreas, țesut adipos, ficat și mușchi. Pe suprafața celulelor β insulare pancreatice, atunci când hormonul GIP se leagă de acest receptor, activează căile de semnalizare intracelulară, ducând la o creștere a nivelurilor intracelulare de cAMP. AMPc activează apoi protein kinaza A, care, printr-o serie de reacții, promovează secreția de insulină.
În țesutul adipos, activarea receptorului GIP reglează metabolismul adipocitelor. Promovează absorbția de glucoză de către adipocite, crește sinteza și stocarea acizilor grași și inhibă lipoliza. Cercetările sugerează că acest proces poate fi asociat cu o creștere a numărului de transportatori de glucoză (GLUT4), care facilitează intrarea glucozei în adipocite, furnizând materii prime pentru sinteza grăsimilor.
Efectele tizepatidei asupra receptorului GIP
Tizepatida are o structură similară cu hormonul GIP și se poate lega în mod specific și activa receptorii GIP. Comparativ cu GIP endogen, Tizepatide are o afinitate mai puternică de legare pentru receptori, permițând activarea mai eficientă a căilor de semnalizare. Cercetările au arătat că, după legarea de receptori, poate crește în mod durabil nivelurile de AMPc, promovând astfel mai semnificativ secreția de insulină. În țesutul adipos, reglarea sa precisă a metabolismului lipidic după activarea receptorului permite atât absorbția de glucoză de către adipocite, cât și sinteza și stocarea echilibrată a acizilor grași, prevenind acumularea excesivă de grăsime - un factor critic în menținerea metabolismului lipidic normal.
Figura 2: Efecte comparative ale RG7697/NNCOO90-2746 și LY3298176 din studiile clinice, cu excepția cazurilor în care asteriscurile indică (demonstrat numai la rozătoare).
(2) Mecanismul de activare a receptorului GLP-1
Bazele fiziologice ale receptorilor GLP-1
Receptorul GLP-1 este, de asemenea, un receptor celular distribuit în principal în celulele β pancreatice, tractul gastrointestinal și creier. În celulele β pancreatice, GLP-1 se leagă de receptor și activează căile de semnalizare pentru a promova secreția de insulină. Spre deosebire de GIP, efectele GLP-1 sunt reglate de nivelurile de glucoză din sânge: promovează secreția de insulină atunci când glicemia este ridicată și efectele sale slăbesc atunci când glicemia este normală, făcând-o mai sigură.
În tractul gastrointestinal, activarea receptorului GLP-1 prelungește retenția de alimente în stomac, prevenind vârfurile rapide de glucoză din sânge postprandial și, de asemenea, inhibă secreția de acid gastric, protejând mucoasa gastrointestinală. În creier, acționează asupra regiunilor controlând apetitul, reducând foamea și crescând sațietatea, ducând astfel la reducerea aportului de alimente.
Efectele tizepatidei asupra receptorului GLP-1
Tizepatida are o afinitate puternică de legare pentru receptorii GLP-1, iar la activare, produce efecte similare cu cele ale GLP-1 endogen. În ceea ce privește reglarea glicemiei, acesta promovează secreția de insulină pe baza nivelului de glucoză din sânge, controlând astfel mai bine glicemia. În tractul gastrointestinal, efectul său de întârziere a golirii gastrice este mai pronunțat decât cel al unor medicamente tradiționale. În creier, efectul său de suprimare a poftei de mâncare este mai susținut, ajutând în mod eficient pierderea în greutate.
(3) Efectele sinergice ale agonismului cu dublu receptor
Efecte sinergice în reglarea glucozei din sânge
Tizepatida acționează atât asupra receptorilor GIP, cât și asupra GLP-1, rezultând o reglare mai bună a glicemiei. GIP promovează în primul rând rapid secreția de insulină în perioada postprandială timpurie, reducând vârfurile de glucoză din sânge; GLP-1 continuă să acționeze pe tot parcursul procesului postprandial, nu numai că promovează secreția de insulină, ci și întârzie golirea gastrică, reducând aportul de alimente și menținând niveluri stabile de glucoză din sânge. Activarea ambilor receptori simultan are ca rezultat un control mai optim al glicemiei postprandiale. De exemplu, în experimentele pe animale diabetice, Tizepatide a redus creșterea glicemiei postprandială mai mult decât medicamentele GIP sau GLP-1 în monoterapie, iar glicemia a revenit la normal mai repede.
Efecte sinergice asupra metabolismului energetic
În ceea ce privește metabolismul energetic, agoniştii receptorilor GIP promovează absorbția de glucoză de către celulele adipoase, dar sub influența Tizepatidei, sinteza grăsimilor nu se acumulează excesiv. Între timp, agoniştii receptorilor GLP-1 suprimă pofta de mâncare, cresc saţietatea, reduc aportul de calorii şi promovează arderea grăsimilor şi consumul de energie. Această acțiune dublă echilibrează aportul și cheltuielile de energie. De exemplu, în experimentele pe animale de obezitate, după utilizarea Tizepatidei pentru o perioadă de timp, greutatea corporală a animalelor a scăzut, grăsimea corporală a scăzut și metabolismul bazal s-a accelerat.
Figura 3: Diferențele dintre agoniștii sinergici (himere) și structurile de fuziune a peptidelor
Aplicarea tizepatidei în tratamentul obezității
(1) Efecte de pierdere în greutate
Dovezi ale cercetării preclinice
În experimentele pe animale, șoarecii obezi cărora li sa administrat Tizepatide au prezentat o scădere treptată în greutate în timp, cu o reducere mai pronunțată în comparație cu grupul de control. Analiza grăsimii corporale a arătat că nu numai că a redus masa de grăsime, ci și a îmbunătățit distribuția grăsimii, reducând acumularea de grăsime viscerală. Mecanismele primare sunt duble: în primul rând, activarea receptorului GLP-1 suprimă apetitul prin inhibarea centrului foamei din creier; în al doilea rând, promovează arderea grăsimilor și crește consumul de energie.
Dovezi din studiile clinice
În studiile clinice care vizează pacienții obezi, Tizepatide a demonstrat, de asemenea, efecte bune de scădere în greutate. Mai multe studii randomizate controlate au arătat că, după o perioadă de tratament, greutatea corporală a pacienților a scăzut semnificativ. De exemplu, într-un studiu de 24 de săptămâni, grupul de tratament a experimentat o pierdere medie în greutate de aproximativ 10%, în timp ce grupul placebo a prezentat schimbări mici. În plus, circumferința taliei și șoldul pacienților au scăzut, de asemenea, ceea ce indică faptul că nu numai că promovează pierderea în greutate, ci și îmbunătățește distribuția grăsimilor și reduce riscul de boli legate de obezitate.
(2) Îmbunătățirea indicatorilor legați de sindromul metabolic
Reglarea îmbunătățită a glicemiei
Pacienții cu obezitate au adesea probleme de glucoză din sânge, iar Tizepatide îmbunătățește controlul glicemiei, promovând în același timp pierderea în greutate. În studiile clinice, pacienții au prezentat reduceri semnificative ale glicemiei a jeun, ale glicemiei postprandiale și ale hemoglobinei A1c (un indicator de control al glicemiei pe termen lung) după tratament. Acest lucru se datorează faptului că acționează prin mecanisme de receptor dublu, promovând secreția de insulină și sporind sensibilitatea la insulină, în același timp întârziend golirea gastrică și reducând absorbția rapidă a alimentelor. În comparație cu medicamentele antidiabetice tradiționale, nu numai că scade glicemia, ci și promovează pierderea în greutate, oferind beneficii mai mari pacienților obezi cu diabet.
Îmbunătățirea reglării lipidelor
Obezitatea este adesea însoțită de dislipidemie, cum ar fi trigliceride crescute și niveluri scăzute de lipoproteine de înaltă densitate (HDL). Tizepatida poate regla lipidele: după administrare, pacienții au prezentat niveluri scăzute de trigliceride și niveluri crescute de HDL. Acest lucru poate fi legat de reglarea metabolismului lipidic, cum ar fi promovarea absorbției de glucoză de către celulele adipoase, reducerea eliberării acizilor grași și creșterea oxidării grăsimilor, îmbunătățind astfel profilurile lipidice și scăzând riscul de boli cardiovasculare.
(3) Beneficii potențiale pentru sistemul cardiovascular
Reglarea tensiunii arteriale
Obezitatea este unul dintre factorii de risc pentru hipertensiune arterială. Studiile clinice au constatat că după tratamentul cu Tizepatide, tensiunea arterială sistolică și diastolică a pacienților scad ambele. Acest lucru poate fi legat de pierderea în greutate și îmbunătățirea metabolismului: pierderea în greutate reduce sarcina asupra inimii, iar nivelurile îmbunătățite ale glucozei din sânge și ale lipidelor ajută la restabilirea sănătății vasculare și la reducerea rezistenței vasculare. În plus, efectele sale asupra tractului gastrointestinal pot influența indirect reglarea neuroendocrină, reglând astfel tensiunea arterială.
Efecte protectoare vasculare
Inflamația cronică și stresul oxidativ sunt frecvente la pacienții obezi, care pot afecta endoteliul vascular și pot favoriza ateroscleroza. Tizepatida protejează endoteliul vascular prin îmbunătățirea metabolismului, reducerea eliberării factorilor inflamatori și scăderea stresului oxidativ. Studiile arată că după tratament, markerii inflamatori ai pacienților, cum ar fi proteina C reactivă (CRP), au scăzut, iar indicatorii funcției endoteliale vasculare, cum ar fi eliberarea de oxid nitric, au crescut, indicând o îmbunătățire a sănătății vasculare și ajutând la prevenirea bolilor cardiovasculare.
Concluzie
Tizepatida demonstrează un potențial semnificativ în tratamentul obezității prin acționarea simultană asupra receptorilor GIP și GLP-1. Nu numai că promovează eficient pierderea în greutate, dar îmbunătățește și indicatorii metabolici, cum ar fi glicemia și nivelul lipidelor, oferind în același timp protecție cardiovasculară. Prin mecanismele sale multiple de acțiune, oferă o nouă opțiune de tratament pentru obezitate și afecțiunile conexe.
Surse
[1] Boer GA, Hay DL, Tups A. Farmacoterapia obezității: acțiunea incretinei în sistemul nervos central[J]. Trends in Pharmacological Sciences, 2023,44(1):50-63.DOI:10.1016/j.tips.2022.11.001.
[2] Jensen TL, Nden ABO, Karstoft K, et al. Tirzepatid. Agonist dublu al receptorului GLP-1/GIP, Tratamentul diabetului de tip 2 și al obezității[J]. Drogurile viitorului, 2023. DOI:10.3389/fendo.2022.1004044
[3] Willard FS, Douros JD, Gabe MB, et al. Tirzepatid este un agonist dublu GIP și GLP-1 dezechilibrat și părtinitor [J]. Jci Insight, 2020,5(17).DOI:10.1172/jci.insight.140532.
[4] Bastin M, Andreelli F. Dual GIP-GLP1-Receptor Agonists In The Treatment Of Type 2 Diabetes: A Short Review On Emerging Data and Therapeutic Potential [J]. Sindromul metabolic al diabetului zaharat și obezitatea-ținte și terapie, 2019,12:1973-1985.DOI:10.2147/DMSO.S191438.
Produs disponibil numai pentru cercetare:
