Od Cocer Peptides 
před 13 dny
VEŠKERÉ ČLÁNKY A INFORMACE O PRODUKTECH POSKYTOVANÉ NA TOMTO WEBU JSOU VÝHRADNĚ PRO ŠÍŘENÍ INFORMACÍ A VZDĚLÁVACÍ ÚČELY.
Produkty uvedené na této webové stránce jsou určeny výhradně pro výzkum in vitro. Výzkum in vitro (latinsky: *ve skle*, což znamená ve skle) se provádí mimo lidské tělo. Tyto produkty nejsou léčiva, nebyly schváleny americkým Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) a nesmějí být používány k prevenci, léčbě nebo léčbě jakéhokoli zdravotního stavu, nemoci nebo onemocnění. Vnášení těchto produktů do lidského nebo zvířecího těla v jakékoli formě je zákonem přísně zakázáno.
Obezita se stává stále závažnějším globálním problémem, který ovlivňuje nejen fyzické zdraví, ale také úzce souvisí s chronickými onemocněními, jako jsou kardiovaskulární onemocnění a diabetes 2. typu. Nalezení bezpečných a účinných metod hubnutí bylo hlavním cílem lékařského výzkumu. Tizepatid je lék, který působí na duální receptory a nabízí nový přístup k léčbě obezity.
Obrázek 1: Struktura a počáteční kroky molekulární signalizace prostřednictvím GIPR a GLP1R u duálních agonistů GIPR–GLP1R RG7697–NNCOO90-2746 a LY3298176.
Mechanismus agonisty duálního receptoru tizepatidu
(1) Mechanismus agonisty GIP receptoru
Fyziologické základy GIP receptoru
GIP receptor je specializovaný buněčný receptor nacházející se v mnoha orgánech, včetně slinivky břišní, tukové tkáně, jater a svalů. Na povrchu β buněk pankreatických ostrůvků, když se hormon GIP naváže na tento receptor, aktivuje intracelulární signální dráhy, což vede ke zvýšení intracelulárních hladin cAMP. cAMP poté aktivuje proteinkinázu A, která prostřednictvím řady reakcí podporuje sekreci inzulínu.
V tukové tkáni reguluje aktivace GIP receptoru metabolismus adipocytů. Podporuje vychytávání glukózy adipocyty, zvyšuje syntézu a ukládání mastných kyselin a inhibuje lipolýzu. Výzkum naznačuje, že tento proces může být spojen se zvýšením počtu glukózových transportérů (GLUT4), které usnadňují vstup glukózy do adipocytů a poskytují suroviny pro syntézu tuků.
Účinky tizepatidu na GIP receptor
Tizepatid má strukturu podobnou hormonu GIP a může se specificky vázat na receptory GIP a aktivovat je. Ve srovnání s endogenním GIP má Tizepatid silnější vazebnou afinitu k receptorům, což umožňuje efektivnější aktivaci signálních drah. Výzkumy ukázaly, že po navázání na receptory může trvale zvyšovat hladinu cAMP, a tím výrazněji podporovat sekreci inzulínu. V tukové tkáni umožňuje její přesná regulace metabolismu lipidů po aktivaci receptoru jak příjem glukózy adipocyty, tak vyváženou syntézu a ukládání mastných kyselin, což zabraňuje nadměrné akumulaci tuku – kritický faktor pro udržení normálního metabolismu lipidů.
Obrázek 2: Srovnávací účinky RG7697/NNCOO90-2746 a LY3298176 z klinických studií, kromě případů, kdy jsou označeny hvězdičkami (prokázáno pouze u hlodavců).
(2) Mechanismus aktivace receptoru GLP-1
Fyziologický základ GLP-1 receptorů
GLP-1 receptor je také buněčný receptor primárně distribuovaný v pankreatických β buňkách, gastrointestinálním traktu a mozku. V pankreatických β buňkách se GLP-1 váže na receptor a aktivuje signální dráhy k podpoře sekrece inzulínu. Na rozdíl od GIP jsou účinky GLP-1 regulovány hladinami glukózy v krvi: podporuje sekreci inzulínu, když je hladina glukózy v krvi vysoká, a jeho účinky slábnou, když je hladina glukózy v krvi normální, čímž je bezpečnější.
V gastrointestinálním traktu prodlužuje aktivace receptoru GLP-1 retenci potravy v žaludku, čímž zabraňuje rychlým postprandiálním skokům glukózy v krvi a také inhibuje sekreci žaludeční kyseliny a chrání gastrointestinální sliznici. V mozku působí na oblasti kontrolující chuť k jídlu, snižuje hlad a zvyšuje sytost, což vede ke snížení příjmu potravy.
Účinky tizepatidu na receptor GLP-1
Tizepatid má silnou vazebnou afinitu k receptorům GLP-1 a po aktivaci vyvolává účinky podobné účinkům endogenního GLP-1. Pokud jde o regulaci krevní glukózy, podporuje sekreci inzulínu na základě hladiny glukózy v krvi, čímž lépe kontroluje hladinu glukózy v krvi. V gastrointestinálním traktu je jeho účinek na zpomalení vyprazdňování žaludku výraznější než u některých tradičních léků. V mozku je jeho účinek na potlačení chuti k jídlu trvalejší a účinně napomáhá hubnutí.
(3) Synergické účinky duálního receptorového agonismu
Synergické účinky na regulaci krevní glukózy
Tizepatid působí na receptory GIP i GLP-1, což vede k lepší regulaci glukózy v krvi. GIP primárně rychle podporuje sekreci inzulinu v časném postprandiálním období a snižuje vrcholy glukózy v krvi; GLP-1 nadále působí v průběhu postprandiálního procesu, nejen že podporuje sekreci inzulínu, ale také zpomaluje vyprazdňování žaludku, snižuje příjem potravy a udržuje stabilní hladinu glukózy v krvi. Aktivace obou receptorů současně vede k optimálnější postprandiální kontrole glykémie. Například v experimentech s diabetickými zvířaty Tizepatid snižoval postprandiální zvýšení glukózy v krvi více než samotné léky GIP nebo GLP-1 a hladina glukózy v krvi se rychleji vrátila k normálu.
Synergické účinky na energetický metabolismus
Z hlediska energetického metabolismu podporují agonisté GIP receptoru vychytávání glukózy tukovými buňkami, ale vlivem Tizepatidu nedochází k nadměrnému hromadění tukové syntézy. Mezitím agonisté receptoru GLP-1 potlačují chuť k jídlu, zvyšují sytost, snižují příjem kalorií a podporují spalování tuků a výdej energie. Toto dvojí působení vyrovnává příjem a výdej energie. Například při pokusech s obezitou na zvířatech se po určitém období používání Tizepatidu snížila tělesná hmotnost zvířat, snížil se tělesný tuk a zrychlil se bazální metabolismus.
Obrázek 3: Rozdíly mezi synergickými agonisty (chimérami) a peptidovými fúzními strukturami
Aplikace tizepatidu v léčbě obezity
(1) Účinky na hubnutí
Důkazy preklinického výzkumu
V experimentech na zvířatech vykazovaly obézní myši, kterým byl podáván Tizepatid, postupný úbytek hmotnosti v průběhu času s výraznějším snížením ve srovnání s kontrolní skupinou. Analýza tělesného tuku odhalila, že nejen redukovala tukovou hmotu, ale také zlepšila distribuci tuku, čímž se snížilo hromadění viscerálního tuku. Primární mechanismy jsou dvojí: za prvé, aktivace receptoru GLP-1 potlačuje chuť k jídlu inhibicí centra hladu v mozku; za druhé, podporuje spalování tuků a zvyšuje výdej energie.
Důkazy z klinických studií
V klinických studiích zaměřených na obézní pacienty prokázal Tizepatid také dobré účinky na hubnutí. Několik randomizovaných kontrolovaných studií ukázalo, že po určité době léčby se tělesná hmotnost pacientů významně snížila. Například ve 24týdenní studii zaznamenala léčebná skupina průměrnou ztrátu hmotnosti přibližně 10 %, zatímco skupina s placebem vykazovala malou změnu. Kromě toho se u pacientů také snížil obvod pasu a obvod boků, což naznačuje, že nejen podporuje hubnutí, ale také zlepšuje rozložení tuku a snižuje riziko onemocnění souvisejících s obezitou.
(2) Zlepšení ukazatelů souvisejících s metabolickým syndromem
Zlepšená regulace krevní glukózy
Pacienti s obezitou mají často problémy s glykémií a tizepatid zlepšuje kontrolu glykémie a zároveň podporuje hubnutí. V klinických studiích pacienti po léčbě zaznamenali významné snížení glykémie nalačno, postprandiální glykémie a hemoglobinu A1c (ukazatel dlouhodobé kontroly glykémie). Je to proto, že působí prostřednictvím duálních receptorových mechanismů, podporuje sekreci inzulínu a zvyšuje citlivost na inzulín a zároveň zpomaluje vyprazdňování žaludku a snižuje rychlou absorpci potravy. Ve srovnání s tradičními antidiabetiky nejen snižuje hladinu glukózy v krvi, ale také podporuje hubnutí a nabízí větší výhody pro obézní pacienty s diabetem.
Zlepšení regulace lipidů
Obezita je často doprovázena dyslipidémií, jako jsou zvýšené hladiny triglyceridů a nízké hladiny lipoproteinů s vysokou hustotou (HDL). Tizepatid může regulovat lipidy: po podání pacienti zaznamenali snížené hladiny triglyceridů a zvýšené hladiny HDL. To může souviset s jeho regulací metabolismu lipidů, jako je podpora vychytávání glukózy tukovými buňkami, snížení uvolňování mastných kyselin a zvýšení oxidace tuků, čímž se zlepší lipidové profily a sníží se riziko kardiovaskulárních onemocnění.
(3) Potenciální přínosy pro kardiovaskulární systém
Regulace krevního tlaku
Obezita je jedním z rizikových faktorů hypertenze. Klinické studie zjistily, že po léčbě přípravkem Tizepatid se systolický i diastolický krevní tlak pacientů snižuje. To může souviset s úbytkem hmotnosti a zlepšením metabolismu: úbytek hmotnosti snižuje zátěž pro srdce a zlepšená hladina glukózy a lipidů v krvi pomáhá obnovit zdraví cév a snížit cévní odpor. Navíc jeho účinky na gastrointestinální trakt mohou nepřímo ovlivnit neuroendokrinní regulaci, a tím regulovat krevní tlak.
Cévní ochranné účinky
Chronický zánět a oxidační stres jsou běžné u obézních pacientů, které mohou poškodit vaskulární endotel a podporovat aterosklerózu. Tizepatid chrání vaskulární endotel zlepšením metabolismu, snížením uvolňování zánětlivých faktorů a snížením oxidačního stresu. Studie ukazují, že po léčbě se u pacientů snížily zánětlivé markery, jako je C-reaktivní protein (CRP), a zvýšily se ukazatele vaskulární endoteliální funkce, jako je uvolňování oxidu dusnatého, což ukazuje na zlepšení vaskulárního zdraví a pomáhá při prevenci kardiovaskulárních onemocnění.
Závěr
Tizepatid vykazuje významný potenciál v léčbě obezity současným působením na receptory GIP a GLP-1. Nejen, že účinně podporuje hubnutí, ale také zlepšuje metabolické ukazatele, jako je hladina glukózy v krvi a lipidů, a zároveň poskytuje kardiovaskulární ochranu. Prostřednictvím svých mnohostranných mechanismů účinku nabízí novou možnost léčby obezity a souvisejících stavů.
Zdroje
[1] Boer GA, Hay DL, Tups A. Farmakoterapie obezity: inkretinové působení v centrálním nervovém systému[J]. Trends in Pharmacological Sciences, 2023,44(1):50-63.DOI:10.1016/j.tips.2022.11.001.
[2] Jensen TL, Nden ABO, Karstoft K, et al. Tirzepatid. Duální agonista GLP-1/GIP receptoru, Léčba diabetu 2. typu a obezity[J]. Drogy budoucnosti, 2023. DOI:10.3389/fendo.2022.1004044
[3] Willard FS, Douros JD, Gabe MB a kol. Tirzepatid je nevyvážený a zkreslený duální agonista GIP a GLP-1 receptoru[J]. Jci Insight, 2020,5(17).DOI:10.1172/jci.insight.140532.
[4] Bastin M, Andreelli F. Agonisté duálních GIP-GLP1-receptorů v léčbě diabetu 2. typu: Krátký přehled nových údajů a terapeutického potenciálu[J]. Diabetes Metabolic Syndrome and Obesity-Targets and Therapy, 2019,12:1973-1985.DOI:10.2147/DMSO.S191438.
Produkt dostupný pouze pro výzkumné účely:
