От Cocer Peptides 
преди 13 дни
ВСИЧКИ СТАТИИ И ИНФОРМАЦИЯ ЗА ПРОДУКТИ, ПРЕДОСТАВЕНА НА ТОЗИ УЕБСАЙТ, СА ЕДИНСТВЕНО ЗА РАЗПРОСТРАНЕНИЕ НА ИНФОРМАЦИЯ И ОБРАЗОВАТЕЛНИ ЦЕЛИ.
Продуктите, предоставени на този уебсайт, са предназначени изключително за in vitro изследвания. Изследванията ин витро (на латински: *in glass*, което означава в стъклени съдове) се провеждат извън човешкото тяло. Тези продукти не са фармацевтични продукти, не са одобрени от Американската администрация по храните и лекарствата (FDA) и не трябва да се използват за предотвратяване, лечение или излекуване на каквото и да е медицинско състояние, заболяване или неразположение. Строго е забранено от закона въвеждането на тези продукти в човешкото или животинско тяло под каквато и да е форма.
Затлъстяването се превръща във все по-сериозен глобален проблем, засягащ не само физическото здраве, но и тясно свързан с хронични заболявания като сърдечно-съдови заболявания и диабет тип 2. Намирането на безопасни и ефективни методи за отслабване е ключов фокус на медицинските изследвания. Тизепатид е лекарство, което действа върху двойни рецептори, предлагайки нов подход към лечението на затлъстяването.
Фигура 1: Структура и начални стъпки на молекулярно сигнализиране чрез GIPR и GLP1R в GIPR–GLP1R двойни агонисти RG7697–NNCOO90-2746 и LY3298176.
Двойният рецепторен агонистичен механизъм на тизепатид
(1) GIP рецепторен агонистичен механизъм
Физиологична основа на GIP рецептора
GIP рецепторът е специализиран клетъчен рецептор, открит в множество органи, включително панкреас, мастна тъкан, черен дроб и мускули. На повърхността на панкреасните островни β клетки, когато GIP хормонът се свърже с този рецептор, той активира вътреклетъчните сигнални пътища, което води до повишаване на вътреклетъчните нива на сАМР. cAMP след това активира протеин киназа А, която чрез серия от реакции насърчава секрецията на инсулин.
В мастната тъкан активирането на GIP рецептора регулира метаболизма на адипоцитите. Той насърчава усвояването на глюкоза от адипоцитите, увеличава синтеза и съхранението на мастни киселини и инхибира липолизата. Изследванията предполагат, че този процес може да бъде свързан с увеличаване на броя на глюкозните транспортери (GLUT4), които улесняват навлизането на глюкоза в адипоцитите, осигурявайки суровини за синтеза на мазнини.
Ефектите на тизепатид върху GIP рецептора
Тизепатид има структура, подобна на GIP хормона и може специфично да се свързва с GIP рецепторите и да ги активира. В сравнение с ендогенния GIP, тизепатид има по-силен афинитет на свързване с рецепторите, което позволява по-ефективно активиране на сигналните пътища. Изследванията показват, че след свързване с рецепторите, той може устойчиво да повиши нивата на cAMP, като по този начин по-значително насърчава секрецията на инсулин. В мастната тъкан нейното прецизно регулиране на липидния метаболизъм след активиране на рецептора позволява както усвояването на глюкоза от адипоцитите, така и балансирания синтез и съхранение на мастни киселини, предотвратявайки прекомерното натрупване на мазнини - критичен фактор за поддържане на нормален липиден метаболизъм.
Фигура 2: Сравнителни ефекти на RG7697/NNCOO90-2746 и LY3298176 от клинични изпитвания, освен където звездичките показват (демонстрирани само при гризачи).
(2) Механизъм за активиране на GLP-1 рецептор
Физиологична основа на GLP-1 рецепторите
Рецепторът GLP-1 също е клетъчен рецептор, разпределен предимно в панкреатичните β клетки, стомашно-чревния тракт и мозъка. В β-клетките на панкреаса GLP-1 се свързва с рецептора и активира сигналните пътища за насърчаване на секрецията на инсулин. За разлика от GIP, ефектите на GLP-1 се регулират от нивата на кръвната захар: той насърчава секрецията на инсулин, когато кръвната захар е висока, и неговите ефекти отслабват, когато кръвната захар е нормална, което го прави по-безопасен.
В стомашно-чревния тракт активирането на GLP-1 рецептора удължава задържането на храна в стомаха, предотвратявайки бързите постпрандиални пикове на кръвната захар и също така инхибира секрецията на стомашна киселина, предпазвайки стомашно-чревната лигавица. В мозъка той действа върху региони, контролиращи апетита, намалява глада и увеличава ситостта, като по този начин води до намален прием на храна.
Ефектите на тизепатид върху GLP-1 рецептора
Тизепатид има силен афинитет на свързване към GLP-1 рецепторите и при активиране той произвежда ефекти, подобни на тези на ендогенния GLP-1. По отношение на регулирането на кръвната захар, той насърчава секрецията на инсулин въз основа на нивата на кръвната захар, като по този начин по-добре контролира кръвната глюкоза. В стомашно-чревния тракт неговият ефект за забавяне на изпразването на стомаха е по-изразен от този на някои традиционни лекарства. В мозъка неговият ефект на потискане на апетита е по-устойчив, като ефективно подпомага загубата на тегло.
(3) Синергични ефекти на двоен рецепторен агонизъм
Синергични ефекти при регулиране на кръвната захар
Тизепатид действа както върху GIP, така и върху GLP-1 рецепторите, което води до по-добро регулиране на кръвната захар. GIP предимно бързо насърчава секрецията на инсулин в ранния постпрандиален период, намалявайки пиковете на кръвната захар; GLP-1 продължава да действа през целия постпрандиален процес, като не само насърчава секрецията на инсулин, но и забавя изпразването на стомаха, намалява приема на храна и поддържа стабилни нива на кръвната захар. Активирането на двата рецептора едновременно води до по-оптимален постпрандиален контрол на кръвната захар. Например, при експерименти с животни с диабет, Tizepatide намалява постпрандиалното повишаване на кръвната глюкоза повече от GIP или GLP-1 лекарства самостоятелно и кръвната глюкоза се връща към нормалните стойности по-бързо.
Синергични ефекти върху енергийния метаболизъм
По отношение на енергийния метаболизъм, GIP рецепторните агонисти насърчават усвояването на глюкоза от мастните клетки, но под влиянието на тизепатид синтезът на мазнини не се натрупва прекомерно. Междувременно GLP-1 рецепторните агонисти потискат апетита, повишават усещането за ситост, намаляват приема на калории и насърчават изгарянето на мазнини и разхода на енергия. Това двойно действие балансира приема и разхода на енергия. Например, при експерименти със затлъстяване при животни, след използване на тизепатид за определен период от време, телесното тегло на животните намалява, телесните мазнини намаляват и основният метаболизъм се ускорява.
Фигура 3: Разлики между синергични агонисти (химери) и пептидни слети структури
Приложение на тизепатид при лечение на затлъстяване
(1) Ефекти на загуба на тегло
Доказателства от предклинични изследвания
При експерименти с животни, затлъстели мишки, на които е приложен тизепатид, показват постепенна загуба на тегло с течение на времето, с по-изразено намаление в сравнение с контролната група. Анализът на телесните мазнини разкрива, че не само намалява мастната маса, но също така подобрява разпределението на мазнините, намалявайки натрупването на висцерални мазнини. Основните механизми са двойни: първо, активирането на GLP-1 рецептора потиска апетита чрез инхибиране на мозъчния център за глад; второ, насърчава изгарянето на мазнини и увеличава разхода на енергия.
Доказателства от клинични изпитвания
В клинични проучвания, насочени към пациенти със затлъстяване, тизепатид също демонстрира добри ефекти при загуба на тегло. Множество рандомизирани контролирани проучвания показват, че след период на лечение телесното тегло на пациентите намалява значително. Например, в 24-седмично проучване, групата на лечение има средна загуба на тегло от приблизително 10%, докато групата на плацебо показва малка промяна. Освен това, обиколката на талията и бедрата на пациентите също намалява, което показва, че не само насърчава загубата на тегло, но също така подобрява разпределението на мазнините и намалява риска от заболявания, свързани със затлъстяването.
(2) Подобряване на показателите, свързани с метаболитния синдром
Подобрено регулиране на кръвната захар
Пациентите със затлъстяване често имат проблеми с кръвната захар и Tizepatide подобрява контрола на кръвната захар, като същевременно насърчава загубата на тегло. При клинични изпитвания пациентите са имали значително намаление на кръвната захар на гладно, постпрандиалната кръвна захар и хемоглобин A1c (индикатор за дългосрочен контрол на кръвната захар) след лечение. Това е така, защото той действа чрез двойни рецепторни механизми, насърчавайки секрецията на инсулин и повишавайки инсулиновата чувствителност, като същевременно забавя изпразването на стомаха и намалява бързото усвояване на храната. В сравнение с традиционните антидиабетни лекарства, той не само понижава кръвната глюкоза, но също така насърчава загубата на тегло, предлагайки по-големи ползи за пациенти със затлъстяване и диабет.
Подобряване на регулирането на липидите
Затлъстяването често е придружено от дислипидемия, като повишени триглицериди и ниски нива на липопротеини с висока плътност (HDL). Тизепатид може да регулира липидите: след приложение пациентите са имали понижени нива на триглицеридите и повишени нива на HDL. Това може да е свързано с неговото регулиране на липидния метаболизъм, като насърчаване на усвояването на глюкоза от мастните клетки, намаляване на освобождаването на мастни киселини и засилване на окисляването на мазнините, като по този начин подобрява липидните профили и намалява риска от сърдечно-съдови заболявания.
(3) Потенциални ползи за сърдечно-съдовата система
Регулиране на кръвното налягане
Затлъстяването е един от рисковите фактори за хипертония. Клиничните проучвания са установили, че след лечение с тизепатид систолното и диастоличното кръвно налягане на пациентите намаляват. Това може да е свързано със загуба на тегло и подобрен метаболизъм: загубата на тегло намалява тежестта върху сърцето, а подобрените нива на кръвната захар и липидите помагат за възстановяване на съдовото здраве и намаляване на съдовото съпротивление. Освен това ефектите му върху стомашно-чревния тракт могат индиректно да повлияят на невроендокринната регулация, като по този начин регулират кръвното налягане.
Съдови защитни ефекти
Хроничното възпаление и оксидативният стрес са често срещани при пациенти със затлъстяване, което може да увреди съдовия ендотел и да насърчи атеросклерозата. Тизепатид защитава съдовия ендотел чрез подобряване на метаболизма, намаляване на освобождаването на възпалителни фактори и понижаване на оксидативния стрес. Проучванията показват, че след лечението възпалителните маркери на пациентите, като С-реактивен протеин (CRP), намаляват, а индикаторите за съдова ендотелна функция, като освобождаване на азотен оксид, се увеличават, което показва подобрено съдово здраве и подпомага превенцията на сърдечно-съдови заболявания.
Заключение
Тизепатид демонстрира значителен потенциал при лечение на затлъстяване чрез едновременно действие върху GIP и GLP-1 рецепторите. Той не само ефективно насърчава загубата на тегло, но също така подобрява метаболитните показатели като нивата на кръвната захар и липидите, като същевременно осигурява сърдечно-съдова защита. Чрез своите многостранни механизми на действие, той предлага нова възможност за лечение на затлъстяването и свързаните с него състояния.
Източници
[1] Boer GA, Hay DL, Tups A. Фармакотерапия на затлъстяването: действие на инкретин в централната нервна система [J]. Тенденции във фармакологичните науки, 2023,44(1):50-63.DOI:10.1016/j.tips.2022.11.001.
[2] Jensen TL, Nden ABO, Karstoft K, et al. Тирзепатид. Двоен GLP-1/GIP рецепторен агонист, Лечение на диабет тип 2 и затлъстяване [J]. Наркотиците на бъдещето, 2023 г. DOI:10.3389/fendo.2022.1004044
[3] Willard FS, Douros JD, Gabe MB, et al. Тирзепатид е небалансиран и предубеден двоен GIP и GLP-1 рецепторен агонист [J]. Jci Insight, 2020,5(17).DOI:10.1172/jci.insight.140532.
[4] Bastin M, Andreelli F. Двойни GIP-GLP1-рецепторни агонисти при лечението на диабет тип 2: кратък преглед на новопоявилите се данни и терапевтичен потенциал [J]. Диабетен метаболитен синдром и затлъстяване-цели и терапия, 2019,12:1973-1985.DOI:10.2147/DMSO.S191438.
Продукт, наличен само за изследователска употреба:
