Cocer Peptides 
13 хоногийн өмнө
ЭНЭ Вэб сайтад тавигдсан БҮХ НИЙТЛЭЛ, БҮТЭЭГДЭХҮҮНИЙН МЭДЭЭЛЭЛ ЗӨВХӨН МЭДЭЭЛЭЛ ТҮГЭЭХ, БОЛОВСРУУЛАХ ЗОРИЛГООР БАЙНА.
Энэ вэб сайтад байгаа бүтээгдэхүүнүүд нь зөвхөн in vitro судалгаанд зориулагдсан болно. In vitro судалгаа (Латин: *шилэн дотор*, шилэн аяганд гэсэн утгатай) нь хүний биеийн гаднах судалгаа юм. Эдгээр бүтээгдэхүүн нь эмийн бүтээгдэхүүн биш бөгөөд АНУ-ын Хүнс, Эмийн Захиргаа (FDA)-аас зөвшөөрөл аваагүй бөгөөд аливаа эрүүл мэндийн байдал, өвчин, эмгэгээс урьдчилан сэргийлэх, эмчлэх, эмчлэхэд ашиглах ёсгүй. Эдгээр бүтээгдэхүүнийг хүн, амьтны биед ямар ч хэлбэрээр нэвтрүүлэхийг хуулиар хатуу хориглоно.
Таргалалт нь зөвхөн бие махбодийн эрүүл мэндэд сөргөөр нөлөөлдөг төдийгүй зүрх судасны өвчин, 2-р хэлбэрийн чихрийн шижин зэрэг архаг өвчинтэй нягт холбоотой дэлхийн хэмжээнд улам бүр ноцтой асуудал болж байна. Жин хасах аюулгүй, үр дүнтэй аргыг олох нь анагаах ухааны судалгааны гол чиглэл байсаар ирсэн. Тизепатид нь хос рецептор дээр үйлчилдэг эм бөгөөд таргалалтын эмчилгээнд шинэ хандлагыг санал болгодог.
Зураг 1: GIPR–GLP1R хос агонист RG7697–NNCOO90-2746 ба LY3298176 дахь GIPR ба GLP1R-ээр дамжуулан молекул дохиоллын бүтэц, эхний алхамууд.
Тизепатидын хос рецепторын агонист механизм
(1) GIP рецепторын агонист механизм
GIP рецепторын физиологийн үндэс
GIP рецептор нь нойр булчирхай, өөхний эд, элэг, булчин зэрэг олон эрхтэнд байдаг тусгай эсийн рецептор юм. Нойр булчирхайн арлын β эсийн гадаргуу дээр GIP даавар нь энэ рецепторт холбогдох үед эсийн доторх дохионы замыг идэвхжүүлж, эсийн доторх cAMP-ийн түвшинг нэмэгдүүлдэг. Дараа нь cAMP нь уураг киназ А-г идэвхжүүлдэг бөгөөд энэ нь хэд хэдэн урвалаар инсулины шүүрлийг дэмждэг.
Өөх тосны эдэд GIP рецепторыг идэвхжүүлснээр өөхний эсийн бодисын солилцоог зохицуулдаг. Энэ нь өөхний эсэд глюкозын шингээлтийг дэмжиж, өөх тосны хүчлийн нийлэгжилт, хадгалалтыг нэмэгдүүлж, липолизийг дарангуйлдаг. Судалгаанаас үзэхэд энэ үйл явц нь өөхний нийлэгжилтийн түүхий эдээр хангадаг глюкозыг өөх эсэд оруулахад тусалдаг глюкоз зөөвөрлөгчдийн (GLUT4) тоо нэмэгдсэнтэй холбоотой байж магадгүй юм.
Тизепатидын GIP рецепторт үзүүлэх нөлөө
Тизепатид нь GIP даавартай төстэй бүтэцтэй бөгөөд GIP рецепторуудтай тусгайлан холбогдож, идэвхжүүлдэг. Эндоген GIP-тэй харьцуулахад Тизепатид нь рецепторуудтай илүү хүчтэй холбогддог бөгөөд дохионы замыг илүү үр дүнтэй идэвхжүүлдэг. Судалгаанаас үзэхэд рецепторуудтай холбогдсоны дараа энэ нь cAMP-ийн түвшинг тогтвортой нэмэгдүүлж, улмаар инсулины шүүрлийг илүү ихээр дэмждэг. Өөх тосны эдэд рецептор идэвхжсэний дараа липидийн солилцооны нарийн зохицуулалт нь өөх эсүүдэд глюкозыг шингээх, өөх тосны хүчлийг тэнцвэртэй нийлэгжүүлэх, хадгалах боломжийг олгодог бөгөөд энэ нь өөх тосны солилцоог хэвийн байлгахад чухал хүчин зүйл болдог.
Зураг 2: Одоор тэмдэглэснээс бусад тохиолдолд RG7697/NNCOO90-2746 ба LY3298176 эмнэлзүйн туршилтуудын харьцуулсан нөлөө (зөвхөн мэрэгч амьтдад үзүүлсэн).
(2) GLP-1 рецепторыг идэвхжүүлэх механизм
GLP-1 рецепторуудын физиологийн үндэс
GLP-1 рецептор нь нойр булчирхайн β эсүүд, ходоод гэдэсний зам, тархинд голчлон тархдаг эсийн рецептор юм. Нойр булчирхайн β эсүүдэд GLP-1 нь рецептортой холбогдож, инсулины шүүрлийг дэмжих дохионы замыг идэвхжүүлдэг. GIP-ээс ялгаатай нь GLP-1-ийн нөлөөг цусан дахь глюкозын түвшингээр зохицуулдаг: цусан дахь сахарын хэмжээ ихсэх үед инсулины шүүрлийг дэмжиж, цусан дахь сахарын хэмжээ хэвийн үед түүний нөлөө суларч, илүү аюулгүй болгодог.
Ходоод гэдэсний замд GLP-1 рецептор идэвхжсэнээр ходоодонд хоол хүнс хадгалах хугацааг уртасгаж, идсэний дараа цусан дахь глюкозын огцом өсөлтөөс сэргийлж, ходоодны хүчлийн шүүрлийг саатуулж, ходоод гэдэсний салст бүрхэвчийг хамгаалдаг. Тархинд энэ нь хоолны дуршилыг хянаж, өлсгөлөнг бууруулж, цатгалыг нэмэгдүүлж, улмаар хоол хүнсний хэрэглээг багасгахад хүргэдэг бүс нутагт үйлчилдэг.
Тизепатидын GLP-1 рецепторт үзүүлэх нөлөө
Тизепатид нь GLP-1 рецептортой хүчтэй холбогддог бөгөөд идэвхжсэний дараа GLP-1-тэй төстэй нөлөө үзүүлдэг. Цусан дахь глюкозын зохицуулалтын хувьд цусан дахь глюкозын түвшинд үндэслэн инсулины шүүрлийг дэмжиж, улмаар цусан дахь сахарын хэмжээг илүү сайн хянадаг. Ходоод гэдэсний замд түүний ходоодны хоосолтыг удаашруулах нөлөө нь зарим уламжлалт эмийг бодвол илүү тод илэрдэг. Тархинд түүний хоолны дуршил дарах нөлөө нь илүү тогтвортой бөгөөд жингээ хасахад үр дүнтэй тусалдаг.
(3) Хос рецепторын агонизмын синергетик нөлөө
Цусан дахь глюкозын зохицуулалт дахь синергетик нөлөө
Тизепатид нь GIP болон GLP-1 рецепторуудад үйлчилдэг тул цусан дахь глюкозын зохицуулалтыг сайжруулдаг. GIP нь хоол идсэний дараах эхэн үед инсулины шүүрлийг хурдан дэмжиж, цусан дахь глюкозын оргил үеийг бууруулдаг; GLP-1 нь хоол идсэний дараах үйл явцын туршид үйлчилсээр байгаа бөгөөд зөвхөн инсулины шүүрлийг дэмжээд зогсохгүй ходоодны хоосолтыг удаашруулж, хүнсний хэрэглээг багасгаж, цусан дахь глюкозын түвшинг тогтвортой байлгадаг. Хоёр рецепторыг нэгэн зэрэг идэвхжүүлснээр хоол идсэний дараа цусан дахь сахарын хэмжээг илүү оновчтой хянах боломжтой болно. Жишээлбэл, чихрийн шижинтэй амьтдад хийсэн туршилтуудад Тизепатид нь идсэний дараах цусан дахь сахарын хэмжээг дангаараа GIP эсвэл GLP-1 эмээс илүү бууруулж, цусан дахь сахарын хэмжээ илүү хурдан хэвийн болсон.
Эрчим хүчний бодисын солилцоонд синергетик нөлөө
Эрчим хүчний солилцооны хувьд GIP рецепторын агонистууд нь өөхний эсүүдэд глюкозын шингээлтийг дэмждэг боловч Тизепатидын нөлөөн дор өөхний синтез нь хэт их хуримтлагддаггүй. Үүний зэрэгцээ, GLP-1 рецепторын агонистууд нь хоолны дуршлыг дарангуйлж, цатгалалтыг нэмэгдүүлж, илчлэгийн хэмжээг бууруулж, өөх тосыг шатаах, эрчим хүчний зарцуулалтыг дэмждэг. Энэхүү давхар үйлдэл нь эрчим хүчний хэрэглээ, зарцуулалтыг тэнцвэржүүлдэг. Жишээлбэл, таргалалттай амьтдын туршилтанд Тизепатидыг хэсэг хугацаанд хэрэглэсний дараа амьтны биеийн жин буурч, өөх тос багасч, суурь бодисын солилцоо хурдассан байна.
Зураг 3: Синергетик агонистууд (химера) ба пептидийн нэгдлийн бүтцийн ялгаа
Таргалалтын эмчилгээнд Тизепатидыг хэрэглэх
(1) Жин хасах нөлөө
Эмнэлзүйн өмнөх судалгааны нотолгоо
Амьтанд хийсэн туршилтанд Тизепатидыг хэрэглэсэн тарган хулганад жин аажмаар буурч, хяналтын бүлэгтэй харьцуулахад илүү тодорхой буурсан байна. Биеийн өөхний шинжилгээ нь зөвхөн өөхний массыг бууруулаад зогсохгүй өөхний хуваарилалтыг сайжруулж, дотоод эрхтнүүдийн өөхний хуримтлалыг бууруулдаг болохыг тогтоожээ. Үндсэн механизмууд нь хоёр талтай: нэгдүгээрт, GLP-1 рецепторыг идэвхжүүлснээр тархины өлсгөлөнгийн төвийг дарангуйлснаар хоолны дуршлыг дардаг; хоёрдугаарт, өөх тосыг шатаахыг дэмжиж, эрчим хүчний зарцуулалтыг нэмэгдүүлдэг.
Эмнэлзүйн туршилтын нотолгоо
Таргалалттай өвчтөнүүдэд чиглэсэн эмнэлзүйн туршилтуудад Тизепатид нь жингээ хасахад сайн нөлөө үзүүлсэн. Олон тооны санамсаргүй хяналттай туршилтууд нь тодорхой хугацааны эмчилгээ хийсний дараа өвчтөний биеийн жин мэдэгдэхүйц буурсан болохыг харуулсан. Жишээлбэл, 24 долоо хоногийн туршилтаар эмчилгээний бүлэг дунджаар ойролцоогоор 10% жин хассан бол плацебо бүлэгт бага зэрэг өөрчлөлт гарсан байна. Түүнчлэн өвчтөнүүдийн бэлхүүс, түнхний тойрог багассан нь жингээ хасахаас гадна өөхний хуваарилалтыг сайжруулж, таргалалттай холбоотой өвчний эрсдлийг бууруулдаг болохыг харуулж байна.
(2) Бодисын солилцооны хам шинжтэй холбоотой үзүүлэлтүүдийг сайжруулах
Цусан дахь глюкозын зохицуулалт сайжирсан
Таргалалттай өвчтөнүүд ихэвчлэн цусан дахь сахарын асуудалтай тулгардаг бөгөөд Тизепатид нь цусан дахь глюкозын хяналтыг сайжруулж, жингээ хасахад тусалдаг. Эмнэлзүйн туршилтаар өвчтөнүүд эмчилгээний дараа өлсгөлөнгийн цусан дахь глюкоз, хоол идсэний дараах цусан дахь глюкоз, гемоглобины A1c (цусан дахь глюкозын удаан хугацааны хяналтын үзүүлэлт) мэдэгдэхүйц буурсан байна. Учир нь энэ нь хос рецепторын механизмаар үйлчилж, инсулины шүүрлийг дэмжиж, инсулины мэдрэмжийг нэмэгдүүлэхийн зэрэгцээ ходоодны хоосолтыг удаашруулж, хоол хүнс хурдан шингэхийг бууруулдаг. Уламжлалт чихрийн шижингийн эсрэг эмтэй харьцуулахад энэ нь цусан дахь сахарын хэмжээг бууруулаад зогсохгүй жингээ хасахад хувь нэмэр оруулснаар чихрийн шижинтэй таргалалттай өвчтөнүүдэд илүү их ашиг тусыг өгдөг.
Липидийн зохицуулалтыг сайжруулах
Таргалалт нь ихэвчлэн триглицерид ихсэх, өндөр нягтралтай липопротейн (HDL) бага зэрэг дислипидеми дагалддаг. Тизепатид нь липидийн хэмжээг зохицуулж чаддаг: хэрэглэсний дараа өвчтөнүүд триглицеридын түвшин буурч, HDL-ийн түвшин нэмэгддэг. Энэ нь өөх тосны эсүүд глюкозын шингээлтийг дэмжиж, өөх тосны хүчлийн ялгаралтыг бууруулж, өөх тосны исэлдэлтийг сайжруулж, улмаар липидийн профайлыг сайжруулж, зүрх судасны өвчлөлийн эрсдлийг бууруулдаг зэрэг липидийн солилцооны зохицуулалттай холбоотой байж болох юм.
(3) Зүрх судасны системд үзүүлэх боломжит ашиг тус
Цусны даралтын зохицуулалт
Таргалалт нь цусны даралт ихсэх эрсдэлт хүчин зүйлүүдийн нэг юм. Эмнэлзүйн судалгаагаар Тизепатидыг хэрэглэсний дараа өвчтөний систолын болон диастолын даралт хоёулаа буурдаг болохыг тогтоожээ. Энэ нь жин хасах, бодисын солилцоог сайжруулахтай холбоотой байж болох юм: турах нь зүрхний ачааллыг бууруулж, цусан дахь глюкоз, липидийн түвшин сайжирч, судасны эрүүл мэндийг сэргээж, судасны эсэргүүцлийг бууруулдаг. Нэмж дурдахад түүний ходоод гэдэсний замд үзүүлэх нөлөө нь мэдрэлийн дотоод шүүрлийн зохицуулалтад шууд бусаар нөлөөлж, улмаар цусны даралтыг зохицуулдаг.
Судасны хамгаалалтын нөлөө
Архаг үрэвсэл, исэлдэлтийн стресс нь таргалалттай өвчтөнүүдэд түгээмэл тохиолддог бөгөөд энэ нь судасны эндотелийг гэмтээж, атеросклерозыг өдөөдөг. Тизепатид нь бодисын солилцоог сайжруулж, үрэвслийн хүчин зүйлийн ялгаралтыг бууруулж, исэлдэлтийн стрессийг бууруулснаар судасны дотоод эдийг хамгаалдаг. Эмчилгээний дараа өвчтөнүүдийн үрэвслийн шинж тэмдэг болох С-реактив уураг (CRP) буурч, азотын ислийн ялгарал зэрэг судасны эндотелийн үйл ажиллагааны үзүүлэлтүүд нэмэгдсэн нь судасны эрүүл мэнд сайжирч, зүрх судасны өвчнөөс урьдчилан сэргийлэхэд тусалдаг болохыг судалгаагаар харуулж байна.
Дүгнэлт
Тизепатид нь GIP болон GLP-1 рецепторуудад нэгэн зэрэг үйлчилснээр таргалалтын эмчилгээнд чухал ач холбогдолтой болохыг харуулж байна. Энэ нь жин хасахад үр дүнтэй нөлөө үзүүлэхээс гадна цусан дахь глюкоз, липидийн түвшин зэрэг бодисын солилцооны үзүүлэлтүүдийг сайжруулж, зүрх судасны хамгаалалтыг хангадаг. Олон талт үйл ажиллагааны механизмаараа таргалалт болон түүнтэй холбоотой өвчнийг эмчлэх шинэ аргыг санал болгож байна.
Эх сурвалжууд
[1] Boer GA, Hay DL, Tups A. Таргалалтын эмийн эмчилгээ: төв мэдрэлийн систем дэх инкретины үйлдэл[J]. Эм зүйн шинжлэх ухааны чиг хандлага, 2023,44(1):50-63.DOI:10.1016/j.tips.2022.11.001.
[2] Jensen TL, Nden ABO, Karstoft K, et al. Тирзепатид. GLP-1/GIP рецепторын хос агонист, 2-р хэлбэрийн чихрийн шижин, таргалалтын эмчилгээ[J]. Ирээдүйн эм, 2023. DOI:10.3389/fendo.2022.1004044
[3] Willard FS, Douros JD, Gabe MB, et al. Тирзепатид нь тэнцвэргүй, хэвийсэн хос GIP ба GLP-1 рецепторын агонист[J] юм. Jci Insight, 2020,5(17).DOI:10.1172/jci.insight.140532.
[4] Бастин М, Андреелли Ф. 2-р хэлбэрийн чихрийн шижин өвчний эмчилгээнд хос GIP-GLP1-рецепторын агонистууд: шинээр гарч ирж буй мэдээлэл ба эмчилгээний боломжийн талаар товч тойм[J]. Чихрийн шижингийн бодисын солилцооны хам шинж ба таргалалт-зорилт ба эмчилгээ, 2019,12:1973-1985.DOI:10.2147/DMSO.S191438.
Зөвхөн судалгааны зориулалтаар ашиглах боломжтой бүтээгдэхүүн:
