توسط Cocer Peptides       13 روز پیش

تمام مقالات و اطلاعات محصول ارائه شده در این وب سایت صرفاً برای انتشار اطلاعات و اهداف آموزشی است.  

محصولات ارائه شده در این وب سایت منحصراً برای تحقیقات آزمایشگاهی در نظر گرفته شده است. تحقیقات آزمایشگاهی (لاتین: *in glass*، به معنی در ظروف شیشه ای) خارج از بدن انسان انجام می شود. این محصولات دارویی نیستند، توسط سازمان غذا و داروی ایالات متحده (FDA) تایید نشده اند و نباید برای پیشگیری، درمان یا درمان هر گونه بیماری، بیماری یا بیماری استفاده شوند. ورود این محصولات به بدن انسان یا حیوان به هر شکلی طبق قانون اکیدا ممنوع است.

چاقی در حال تبدیل شدن به یک مسئله جدی جهانی است که نه تنها سلامت جسمی را تحت تأثیر قرار می دهد، بلکه با بیماری های مزمن مانند بیماری های قلبی عروقی و متابولیسم نوع 2 نیز مرتبط است. یافتن روش های ایمن و موثر کاهش وزن یکی از کانون های اصلی تحقیقات پزشکی بوده است. Tizepatide دارویی است که بر روی گیرنده های دوگانه اثر می کند و رویکرد جدیدی را برای درمان چاقی ارائه می دهد.

شکل 1: ساختار و مراحل اولیه سیگنال دهی مولکولی از طریق GIPR و GLP1R در آگونیست های دوگانه GIPR-GLP1R RG7697-NNCOO90-2746 و LY3298176.

مکانیسم آگونیست گیرنده دوگانه Tizepatide

(1) مکانیسم آگونیست گیرنده GIP

مبانی فیزیولوژیکی گیرنده GIP

گیرنده GIP یک گیرنده سلولی تخصصی است که در اندام های متعددی از جمله پانکراس، بافت چربی، کبد و ماهیچه ها یافت می شود. در سطح سلولهای β جزایر پانکراس، هنگامی که هورمون GIP به این گیرنده متصل می شود، مسیرهای سیگنال دهی داخل سلولی را فعال می کند و منجر به افزایش سطح cAMP داخل سلولی می شود. سپس cAMP پروتئین کیناز A را فعال می کند که از طریق یک سری واکنش باعث ترشح انسولین می شود.

در بافت چربی، فعال شدن گیرنده GIP متابولیسم چربی را تنظیم می کند. جذب گلوکز توسط سلول های چربی را افزایش می دهد، سنتز و ذخیره اسیدهای چرب را افزایش می دهد و لیپولیز را مهار می کند. تحقیقات نشان می‌دهد که این فرآیند ممکن است با افزایش تعداد ناقل‌های گلوکز (GLUT4) مرتبط باشد که ورود گلوکز به سلول‌های چربی را تسهیل می‌کند و مواد خام را برای سنتز چربی فراهم می‌کند.

اثرات Tizepatide بر گیرنده GIP

Tizepatide ساختاری شبیه به هورمون GIP دارد و می تواند به طور خاص به گیرنده های GIP متصل شده و آن ها را فعال کند. در مقایسه با GIP درون زا، Tizepatide میل اتصال قوی تری به گیرنده ها دارد و فعال شدن موثرتر مسیرهای سیگنالینگ را ممکن می سازد. تحقیقات نشان داده است که پس از اتصال به گیرنده ها، می تواند سطوح cAMP را به طور پایدار افزایش دهد و در نتیجه ترشح انسولین را به میزان قابل توجهی افزایش دهد. در بافت چربی، تنظیم دقیق متابولیسم لیپید پس از فعال شدن گیرنده، هم جذب گلوکز توسط سلول‌های چربی و هم سنتز و ذخیره متعادل اسیدهای چرب را امکان‌پذیر می‌سازد و از تجمع بیش از حد چربی جلوگیری می‌کند که عاملی حیاتی در حفظ متابولیسم چربی طبیعی است.

شکل 2: اثرات مقایسه ای RG7697/NNCOO90-2746 و LY3298176 از آزمایشات بالینی، به جز مواردی که ستاره ها نشان می دهند (فقط در جوندگان نشان داده شده است).

(2) مکانیسم فعال سازی گیرنده GLP-1

مبانی فیزیولوژیکی گیرنده های GLP-1

گیرنده GLP-1 همچنین یک گیرنده سلولی است که عمدتاً در سلول های β پانکراس، دستگاه گوارش و مغز توزیع می شود. در سلول های β پانکراس، GLP-1 به گیرنده متصل می شود و مسیرهای سیگنالینگ را برای ترویج ترشح انسولین فعال می کند. بر خلاف GIP، اثرات GLP-1 توسط سطوح گلوکز خون تنظیم می‌شود: زمانی که گلوکز خون بالا است، ترشح انسولین را تقویت می‌کند و زمانی که گلوکز خون طبیعی است، اثرات آن ضعیف می‌شود و آن را ایمن‌تر می‌کند.

در دستگاه گوارش، فعال شدن گیرنده GLP-1 باعث طولانی شدن احتباس غذا در معده، جلوگیری از افزایش سریع گلوکز خون پس از غذا می شود و همچنین ترشح اسید معده را مهار می کند و از مخاط دستگاه گوارش محافظت می کند. در مغز، روی نواحی کنترل اشتها، کاهش گرسنگی و افزایش سیری عمل می کند و در نتیجه منجر به کاهش مصرف غذا می شود.

اثرات Tizepatide بر گیرنده GLP-1

Tizepatide میل پیوندی قوی برای گیرنده های GLP-1 دارد و پس از فعال شدن، اثراتی شبیه به GLP-1 درون زا ایجاد می کند. از نظر تنظیم گلوکز خون، ترشح انسولین را بر اساس سطح گلوکز خون افزایش می دهد و در نتیجه قند خون را بهتر کنترل می کند. در دستگاه گوارش تأثیر آن در تأخیر در تخلیه معده بیشتر از برخی داروهای سنتی است. در مغز، اثر سرکوب کننده اشتها پایدارتر است و به طور موثر به کاهش وزن کمک می کند.

(3) اثرات هم افزایی آگونیسم گیرنده دوگانه

اثرات هم افزایی در تنظیم گلوکز خون

Tizepatide بر روی هر دو گیرنده GIP و GLP-1 عمل می کند و در نتیجه تنظیم بهتر گلوکز خون را به همراه دارد. GIP در درجه اول به سرعت باعث افزایش ترشح انسولین در اوایل دوره پس از غذا می شود و اوج گلوکز خون را کاهش می دهد. GLP-1 در طول فرآیند پس از غذا به فعالیت خود ادامه می دهد و نه تنها ترشح انسولین را تقویت می کند، بلکه تخلیه معده را به تاخیر می اندازد، مصرف غذا را کاهش می دهد و سطح گلوکز خون را ثابت نگه می دارد. فعال کردن هر دو گیرنده به طور همزمان منجر به کنترل بهتر گلوکز خون پس از غذا می شود. به عنوان مثال، در آزمایشات حیوانی دیابتی، Tizepatide افزایش قند خون پس از غذا را بیش از داروهای GIP یا GLP-1 به تنهایی کاهش داد و گلوکز خون سریعتر به حالت عادی بازگشت.

اثرات هم افزایی بر دیابت انرژی

از نظر متابولیسم انرژی، آگونیست های گیرنده GIP باعث جذب گلوکز توسط سلول های چربی می شوند، اما تحت تأثیر Tizepatide، سنتز چربی بیش از حد تجمع نمی یابد. در همین حال، آگونیست‌های گیرنده GLP-1 اشتها را سرکوب می‌کنند، احساس سیری را افزایش می‌دهند، کالری دریافتی را کاهش می‌دهند و باعث سوزاندن چربی و مصرف انرژی می‌شوند. این عمل دوگانه مصرف و مصرف انرژی را متعادل می کند. به عنوان مثال، در آزمایشات حیوانات چاقی، پس از استفاده از Tizepatide برای مدتی، وزن بدن حیوانات کاهش یافت، چربی بدن کاهش یافت و متابولیسم پایه تسریع شد.

شکل 3: تفاوت بین آگونیست های هم افزایی (کایمراها) و ساختارهای همجوشی پپتیدی

کاربرد تایزپاتید در درمان چاقی

(1) اثرات کاهش وزن

شواهد تحقیقات پیش بالینی

در آزمایش‌های حیوانی، موش‌های چاق تحت درمان با Tizepatide، کاهش وزن تدریجی را در طول زمان نشان دادند که در مقایسه با گروه کنترل کاهش چشمگیری داشت. تجزیه و تحلیل چربی بدن نشان داد که نه تنها توده چربی را کاهش می دهد، بلکه توزیع چربی را بهبود می بخشد و تجمع چربی احشایی را کاهش می دهد. مکانیسم های اولیه دو دسته هستند: اول، فعال شدن گیرنده GLP-1 با مهار مرکز گرسنگی مغز، اشتها را سرکوب می کند. دوم اینکه باعث افزایش چربی سوزی و افزایش مصرف انرژی می شود.

شواهد کارآزمایی بالینی

در آزمایشات بالینی که بیماران چاق را هدف قرار داده بودند، Tizepatide همچنین اثرات کاهش وزن خوبی را نشان داد. کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل‌شده چندگانه نشان داد که پس از یک دوره درمان، وزن بدن بیماران به طور قابل‌توجهی کاهش یافت. به عنوان مثال، در یک کارآزمایی 24 هفته ای، گروه درمان میانگین کاهش وزن تقریباً 10٪ را تجربه کرد، در حالی که گروه دارونما تغییر کمی نشان داد. علاوه بر این، دور کمر و دور باسن بیماران نیز کاهش یافت، که نشان می‌دهد نه تنها باعث کاهش وزن می‌شود، بلکه توزیع چربی را بهبود می‌بخشد و خطر ابتلا به بیماری‌های مرتبط با چاقی را کاهش می‌دهد.

(2) بهبود شاخص های مرتبط با سندرم متابولیک

بهبود تنظیم گلوکز خون

بیماران چاق اغلب مشکلات گلوکز خون دارند و Tizepatide کنترل گلوکز خون را بهبود می بخشد و در عین حال باعث کاهش وزن می شود. در آزمایشات بالینی، بیماران پس از درمان کاهش قابل توجهی در قند خون ناشتا، گلوکز خون پس از غذا و هموگلوبین A1c (شاخص کنترل قند خون طولانی مدت) داشتند. این به این دلیل است که از طریق مکانیسم‌های گیرنده دوگانه عمل می‌کند، ترشح انسولین را تقویت می‌کند و حساسیت به انسولین را افزایش می‌دهد، در حالی که تخلیه معده را به تاخیر می‌اندازد و جذب سریع غذا را کاهش می‌دهد. در مقایسه با داروهای سنتی ضد دیابت، نه تنها گلوکز خون را کاهش می دهد، بلکه باعث کاهش وزن نیز می شود و مزایای بیشتری برای بیماران چاق دارای متابولیسم دارد.

بهبود تنظیم چربی

چاقی اغلب با اختلالات چربی خون، مانند افزایش تری گلیسیرید و سطوح لیپوپروتئین با چگالی بالا (HDL) همراه است. Tizepatide می تواند چربی ها را تنظیم کند: پس از تجویز، بیماران کاهش سطح تری گلیسیرید و افزایش سطح HDL را تجربه کردند. این ممکن است مربوط به تنظیم متابولیسم لیپید باشد، مانند ترویج جذب گلوکز توسط سلول های چربی، کاهش آزادسازی اسیدهای چرب، و افزایش اکسیداسیون چربی، در نتیجه بهبود پروفایل لیپیدی و کاهش خطر بیماری قلبی عروقی.

(3) مزایای بالقوه برای سیستم قلبی عروقی

تنظیم فشار خون

چاقی یکی از عوامل خطر ابتلا به فشار خون بالا است. مطالعات بالینی نشان داده است که پس از درمان با Tizepatide، فشار خون سیستولیک و دیاستولیک بیماران هر دو کاهش می یابد. این ممکن است با کاهش وزن و بهبود متابولیسم مرتبط باشد: کاهش وزن بار قلب را کاهش می‌دهد و بهبود سطح گلوکز و لیپید خون به بازیابی سلامت عروق و کاهش مقاومت عروقی کمک می‌کند. علاوه بر این، اثرات آن بر دستگاه گوارش ممکن است به طور غیرمستقیم بر تنظیم نورواندوکرین تأثیر بگذارد و در نتیجه فشار خون را تنظیم کند.

اثرات محافظتی عروقی

التهاب مزمن و استرس اکسیداتیو در بیماران چاق شایع است، که می تواند به اندوتلیوم عروقی آسیب برساند و آترواسکلروز را افزایش دهد. Tizepatide با بهبود متابولیسم، کاهش ترشح عوامل التهابی و کاهش استرس اکسیداتیو از اندوتلیوم عروقی محافظت می کند. مطالعات نشان می دهد که پس از درمان، نشانگرهای التهابی بیماران مانند پروتئین واکنشی C (CRP) کاهش یافته و شاخص های عملکرد اندوتلیال عروقی مانند آزادسازی اکسید نیتریک افزایش یافته است که نشان دهنده بهبود سلامت عروق و کمک به پیشگیری از بیماری های قلبی عروقی است.

نتیجه گیری

Tizepatide پتانسیل قابل توجهی در درمان چاقی با اثر همزمان بر گیرنده های GIP و GLP-1 نشان می دهد. این نه تنها به طور موثر کاهش وزن را افزایش می دهد، بلکه شاخص های متابولیک مانند سطح گلوکز و چربی خون را بهبود می بخشد، در حالی که محافظت از قلب و عروق را فراهم می کند. از طریق مکانیسم های عمل چندوجهی خود، یک گزینه درمانی جدید برای چاقی و شرایط مرتبط ارائه می دهد.

منابع

[1] Boer GA، Hay DL، Tups A. دارودرمانی چاقی: اثر اینکرتین در سیستم عصبی مرکزی [J]. Trends in Pharmacological Sciences, 2023,44(1):50-63.DOI:10.1016/j.tips.2022.11.001.

[2] جنسن TL، Nden ABO، Karstoft K، و همکاران. GLP-2. آگونیست دوگانه گیرنده GLP-1/GIP، درمان متابولیسم نوع 2 و چاقی [J]. Drugs of the Future, 2023. DOI:10.3389/fendo.2022.1004044

[3] Willard FS، Douros JD، Gabe MB، و همکاران. GLP-2 یک آگونیست گیرنده GIP و GLP-1 دوگانه نامتعادل و مغرضانه است [J]. Jci Insight, 2020,5(17).DOI:10.1172/jci.insight.140532.

[4] Bastin M، Andreelli F. آگونیست های گیرنده GIP-GLP1 دوگانه در درمان دیابت نوع 2: مروری کوتاه بر داده های در حال ظهور و پتانسیل درمانی [J]. سندرم متابولیک دیابت و چاقی - اهداف و درمان، 2019، 12:1973-1985.DOI:10.2147/DMSO.S191438.

محصول فقط برای استفاده تحقیقاتی موجود است: