От Cocer Peptides 
13 дней назад
ВСЕ СТАТЬИ И ИНФОРМАЦИЯ О ПРОДУКТЕ, ПРЕДСТАВЛЕННАЯ НА ЭТОМ ВЕБ-САЙТЕ, ПРЕДНАЗНАЧЕНЫ ИСКЛЮЧИТЕЛЬНО ДЛЯ РАСПРОСТРАНЕНИЯ ИНФОРМАЦИИ И ОБРАЗОВАТЕЛЬНЫХ ЦЕЛЕЙ.
Продукты, представленные на этом сайте, предназначены исключительно для исследований in vitro. Исследования in vitro (лат. *in glass*, что означает «в стеклянной посуде») проводятся вне человеческого тела. Эти продукты не являются фармацевтическими препаратами, не были одобрены Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) и не должны использоваться для профилактики, лечения или лечения каких-либо заболеваний или недомоганий. Законом строго запрещено вводить эти продукты в организм человека или животного в любой форме.
Ожирение становится все более серьезной глобальной проблемой, затрагивающей не только физическое здоровье, но и тесно связанной с хроническими заболеваниями, такими как сердечно-сосудистые заболевания и обмен веществ 2 типа. Поиск безопасных и эффективных методов снижения веса был ключевым направлением медицинских исследований. Тизепатид — препарат, который действует на двойные рецепторы и предлагает новый подход к лечению ожирения.
Рисунок 1: Структура и начальные этапы молекулярной передачи сигналов через GIPR и GLP1R в двойных агонистах GIPR-GLP1R RG7697-NNCOO90-2746 и LY3298176.
Двойной агонистический механизм тизепатида
(1) Механизм агониста рецептора GIP
Физиологическая основа рецептора GIP
Рецептор GIP — это специализированный клеточный рецептор, обнаруженный во многих органах, включая поджелудочную железу, жировую ткань, печень и мышцы. На поверхности β-клеток островков поджелудочной железы, когда гормон GIP связывается с этим рецептором, он активирует внутриклеточные сигнальные пути, что приводит к увеличению внутриклеточных уровней цАМФ. Затем цАМФ активирует протеинкиназу А, которая посредством ряда реакций способствует секреции инсулина.
В жировой ткани активация рецептора GIP регулирует метаболизм адипоцитов. Он способствует поглощению глюкозы адипоцитами, увеличивает синтез и хранение жирных кислот и ингибирует липолиз. Исследования показывают, что этот процесс может быть связан с увеличением количества переносчиков глюкозы (GLUT4), которые облегчают поступление глюкозы в адипоциты, обеспечивая сырье для синтеза жира.
Влияние тизепатида на рецептор GIP
Тизепатид имеет структуру, аналогичную гормону ГИП, и может специфически связываться с рецепторами ГИП и активировать их. По сравнению с эндогенным ГИП тизепатид обладает более сильным сродством к связыванию с рецепторами, что позволяет более эффективно активировать сигнальные пути. Исследования показали, что после связывания с рецепторами он может устойчиво повышать уровень цАМФ, тем самым более существенно стимулируя секрецию инсулина. В жировой ткани точная регуляция липидного обмена после активации рецепторов обеспечивает как поглощение глюкозы адипоцитами, так и сбалансированный синтез и хранение жирных кислот, предотвращая чрезмерное накопление жира — критический фактор в поддержании нормального липидного обмена.
Рисунок 2: Сравнительные эффекты RG7697/NNCOO90-2746 и LY3298176 по результатам клинических испытаний, за исключением случаев, отмеченных звездочками (продемонстрировано только на грызунах).
(2) Механизм активации рецептора GLP-1
Физиологическая основа рецепторов GLP-1
Рецептор GLP-1 также является клеточным рецептором, преимущественно локализованным в β-клетках поджелудочной железы, желудочно-кишечном тракте и головном мозге. В β-клетках поджелудочной железы GLP-1 связывается с рецептором и активирует сигнальные пути, способствующие секреции инсулина. В отличие от GIP, эффекты GLP-1 регулируются уровнем глюкозы в крови: он способствует секреции инсулина при высоком уровне глюкозы в крови и его действие ослабевает при нормальном уровне глюкозы в крови, что делает его более безопасным.
В желудочно-кишечном тракте активация рецептора GLP-1 продлевает задержку пищи в желудке, предотвращая быстрые постпрандиальные скачки уровня глюкозы в крови, а также ингибирует секрецию желудочной кислоты, защищая слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта. В мозге он воздействует на области, контролирующие аппетит, уменьшая чувство голода и увеличивая чувство сытости, тем самым приводя к снижению потребления пищи.
Влияние тизепатида на рецептор GLP-1
Тизепатид обладает сильным сродством к связыванию с рецепторами GLP-1 и при активации оказывает эффекты, аналогичные эффектам эндогенного GLP-1. Что касается регуляции уровня глюкозы в крови, он способствует секреции инсулина в зависимости от уровня глюкозы в крови, тем самым лучше контролируя уровень глюкозы в крови. В желудочно-кишечном тракте его эффект задержки опорожнения желудка более выражен, чем у некоторых традиционных препаратов. В мозге его эффект подавления аппетита более продолжительный, что эффективно способствует снижению веса.
(3) Синергические эффекты агонизма двойного рецептора
Синергетические эффекты в регуляции уровня глюкозы в крови
Тизепатид действует как на рецепторы GIP, так и на GLP-1, что приводит к улучшению регуляции уровня глюкозы в крови. ГИП прежде всего быстро способствует секреции инсулина в раннем постпрандиальном периоде, снижая пики уровня глюкозы в крови; ГПП-1 продолжает действовать на протяжении всего постпрандиального процесса, не только способствуя секреции инсулина, но и задерживая опорожнение желудка, снижая потребление пищи и поддерживая стабильный уровень глюкозы в крови. Одновременная активация обоих рецепторов приводит к более оптимальному постпрандиальному контролю уровня глюкозы в крови. Например, в экспериментах на животных с диабетом тизепатид уменьшал постпрандиальное повышение уровня глюкозы в крови больше, чем препараты GIP или GLP-1 по отдельности, и уровень глюкозы в крови быстрее возвращался к норме.
Синергетическое воздействие на энергетический метаболизм
С точки зрения энергетического обмена агонисты рецепторов GIP способствуют усвоению глюкозы жировыми клетками, однако под влиянием Тизепатида синтез жиров не накапливается чрезмерно. Между тем, агонисты рецептора GLP-1 подавляют аппетит, повышают чувство сытости, снижают потребление калорий и способствуют сжиганию жира и расходу энергии. Это двойное действие уравновешивает потребление и расход энергии. Например, в экспериментах на животных с ожирением после применения Тизепатида в течение определенного периода времени масса тела животных уменьшалась, жировые отложения уменьшались, а основной обмен ускорялся.
Рисунок 3: Различия между синергическими агонистами (химерами) и слитыми пептидами структурами.
Применение Тизепатида в лечении ожирения
(1) Эффекты потери веса
Доказательства доклинических исследований
В экспериментах на животных мыши с ожирением, которым вводили тизепатид, показали постепенную потерю веса с течением времени, причем снижение было более выраженным по сравнению с контрольной группой. Анализ телесного жира показал, что он не только уменьшает жировую массу, но и улучшает распределение жира, уменьшая накопление висцерального жира. Первичные механизмы двояки: во-первых, активация рецептора GLP-1 подавляет аппетит, подавляя центр голода в мозгу; во-вторых, он способствует сжиганию жира и увеличивает расход энергии.
Доказательства клинических испытаний
В клинических исследованиях с участием пациентов с ожирением Тизепатид также продемонстрировал хороший эффект снижения веса. Многочисленные рандомизированные контролируемые исследования показали, что после периода лечения масса тела пациентов значительно снизилась. Например, в ходе 24-недельного исследования в группе лечения наблюдалась средняя потеря веса примерно на 10%, в то время как в группе плацебо изменения были незначительными. Кроме того, окружность талии и бедер пациентов также уменьшилась, что указывает на то, что это не только способствует снижению веса, но также улучшает распределение жира и снижает риск заболеваний, связанных с ожирением.
(2) Улучшение показателей, связанных с метаболическим синдромом
Улучшение регулирования уровня глюкозы в крови
У пациентов с ожирением часто возникают проблемы с уровнем глюкозы в крови, а Тизепатид улучшает контроль уровня глюкозы в крови, способствуя снижению веса. В клинических исследованиях у пациентов наблюдалось значительное снижение уровня глюкозы в крови натощак, уровня глюкозы в крови после приема пищи и гемоглобина A1c (показатель долгосрочного контроля уровня глюкозы в крови) после лечения. Это связано с тем, что он действует через механизмы двойных рецепторов, способствуя секреции инсулина и повышая чувствительность к инсулину, а также задерживает опорожнение желудка и снижает быстрое всасывание пищи. По сравнению с традиционными противодиабетическими препаратами он не только снижает уровень глюкозы в крови, но и способствует снижению веса, предлагая большую пользу пациентам с ожирением и нарушением обмена веществ.
Улучшение регуляции липидов
Ожирение часто сопровождается дислипидемией, например повышенным уровнем триглицеридов и низким уровнем липопротеинов высокой плотности (ЛПВП). Тизепатид может регулировать липиды: после приема у пациентов наблюдалось снижение уровня триглицеридов и повышение уровня ЛПВП. Это может быть связано с регуляцией липидного обмена, например, со стимулированием поглощения глюкозы жировыми клетками, уменьшением высвобождения жирных кислот и усилением окисления жиров, тем самым улучшая липидный профиль и снижая риск сердечно-сосудистых заболеваний.
(3) Потенциальная польза для сердечно-сосудистой системы.
Регуляция артериального давления
Ожирение является одним из факторов риска гипертонии. Клинические исследования показали, что после лечения Тизепатидом у пациентов снижается как систолическое, так и диастолическое артериальное давление. Это может быть связано со снижением веса и улучшением обмена веществ: снижение веса снижает нагрузку на сердце, а улучшение уровня глюкозы и липидов в крови помогает восстановить здоровье сосудов и снизить сосудистое сопротивление. Кроме того, его воздействие на желудочно-кишечный тракт может косвенно влиять на нейроэндокринную регуляцию, тем самым регулируя кровяное давление.
Сосудистые защитные эффекты
У пациентов с ожирением часто наблюдаются хроническое воспаление и окислительный стресс, которые могут повредить эндотелий сосудов и способствовать развитию атеросклероза. Тизепатид защищает эндотелий сосудов, улучшая обмен веществ, уменьшая высвобождение воспалительных факторов и снижая окислительный стресс. Исследования показывают, что после лечения маркеры воспаления у пациентов, такие как С-реактивный белок (СРБ), снизились, а показатели функции эндотелия сосудов, такие как высвобождение оксида азота, увеличились, что указывает на улучшение здоровья сосудов и способствует профилактике сердечно-сосудистых заболеваний.
Заключение
Тизепатид демонстрирует значительный потенциал в лечении ожирения, одновременно воздействуя на рецепторы GIP и GLP-1. Он не только эффективно способствует снижению веса, но и улучшает метаболические показатели, такие как уровень глюкозы в крови и уровень липидов, обеспечивая при этом защиту сердечно-сосудистой системы. Благодаря своему многогранному механизму действия он предлагает новый вариант лечения ожирения и связанных с ним состояний.
Источники
[1] Бур Г.А., Хэй Д.Л., Тапс А. Фармакотерапия ожирения: инкретиновое действие в центральной нервной системе[J]. Тенденции в фармакологических науках, 2023, 44(1):50-63.DOI:10.1016/j.tips.2022.11.001.
[2] Дженсен Т.Л., Нден АБО, Карстофт К. и др. Тирзепатид. Двойной агонист рецепторов GLP-1/GIP, лечение метаболизма 2 типа и ожирения [J]. Лекарства будущего, 2023. DOI:10.3389/fendo.2022.1004044.
[3] Уиллард Ф.С., Доурос Дж.Д., Гейб М.Б. и др. Тирзепатид представляет собой несбалансированный и смещенный двойной агонист рецепторов GIP и GLP-1[J]. Jci Insight, 2020,5(17).DOI:10.1172/jci.insight.140532.
[4] Бастин М., Андреелли Ф. Двойные агонисты рецепторов GIP-GLP1 в лечении метаболизма 2 типа: краткий обзор новых данных и терапевтического потенциала [J]. Метаболизм. Метаболический синдром, цели и терапия ожирения, 2019, 12: 1973-1985. DOI: 10.2147/DMSO.S191438.
Продукт доступен только для исследовательского использования:
