કોસર પેપ્ટાઇડ્સ દ્વારા 
13 દિવસ પહેલા
આ વેબસાઈટ પર આપવામાં આવેલ તમામ લેખો અને ઉત્પાદન માહિતી ફક્ત માહિતીના પ્રસાર અને શૈક્ષણિક હેતુઓ માટે છે.
આ વેબસાઇટ પર પ્રદાન કરવામાં આવેલ ઉત્પાદનો ફક્ત ઇન વિટ્રો સંશોધન માટે જ બનાવાયેલ છે. ઇન વિટ્રો સંશોધન (લેટિન: *ઇન ગ્લાસ*, જેનો અર્થ કાચના વાસણોમાં થાય છે) માનવ શરીરની બહાર હાથ ધરવામાં આવે છે. આ ઉત્પાદનો ફાર્માસ્યુટિકલ્સ નથી, યુએસ ફૂડ એન્ડ ડ્રગ એડમિનિસ્ટ્રેશન (FDA) દ્વારા મંજૂર કરવામાં આવ્યા નથી, અને તેનો ઉપયોગ કોઈપણ તબીબી સ્થિતિ, રોગ અથવા બિમારીને રોકવા, સારવાર અથવા ઉપચાર કરવા માટે થવો જોઈએ નહીં. આ ઉત્પાદનોને કોઈપણ સ્વરૂપમાં માનવ અથવા પ્રાણીના શરીરમાં દાખલ કરવા કાયદા દ્વારા સખત પ્રતિબંધિત છે.
સ્થૂળતા એ એક વધુને વધુ ગંભીર વૈશ્વિક સમસ્યા બની રહી છે, જે માત્ર શારીરિક સ્વાસ્થ્યને જ અસર કરતી નથી પરંતુ તે કાર્ડિયોવેસ્ક્યુલર રોગ અને પ્રકાર 2 ડાયાબિટીસ જેવા ક્રોનિક રોગો સાથે પણ નજીકથી જોડાયેલી છે. સલામત અને અસરકારક વજન ઘટાડવાની પદ્ધતિઓ શોધવી એ તબીબી સંશોધનનું મુખ્ય કેન્દ્ર છે. Tizepatide એક દવા છે જે ડ્યુઅલ રીસેપ્ટર્સ પર કાર્ય કરે છે, જે સ્થૂળતાની સારવાર માટે નવો અભિગમ પ્રદાન કરે છે.
આકૃતિ 1: GIPR-GLP1R ડ્યુઅલ એગોનિસ્ટ RG7697-NNCOO90-2746 અને LY3298176 માં GIPR અને GLP1R દ્વારા મોલેક્યુલર સિગ્નલિંગનું માળખું અને પ્રારંભિક પગલાં.
ટિઝેપેટાઇડની ડ્યુઅલ રીસેપ્ટર એગોનિસ્ટ મિકેનિઝમ
(1) GIP રીસેપ્ટર એગોનિસ્ટ મિકેનિઝમ
જીઆઈપી રીસેપ્ટરનો શારીરિક આધાર
GIP રીસેપ્ટર એક વિશિષ્ટ કોષ રીસેપ્ટર છે જે સ્વાદુપિંડ, એડિપોઝ પેશી, યકૃત અને સ્નાયુઓ સહિત બહુવિધ અવયવોમાં જોવા મળે છે. સ્વાદુપિંડના આઇલેટ β કોશિકાઓની સપાટી પર, જ્યારે GIP હોર્મોન આ રીસેપ્ટર સાથે જોડાય છે, ત્યારે તે અંતઃકોશિક સિગ્નલિંગ માર્ગોને સક્રિય કરે છે, જે અંતઃકોશિક સીએએમપી સ્તરોમાં વધારો તરફ દોરી જાય છે. પછી cAMP પ્રોટીન કિનેઝ A ને સક્રિય કરે છે, જે શ્રેણીબદ્ધ પ્રતિક્રિયાઓ દ્વારા, ઇન્સ્યુલિન સ્ત્રાવને પ્રોત્સાહન આપે છે.
એડિપોઝ પેશીઓમાં, GIP રીસેપ્ટરનું સક્રિયકરણ એડિપોસાઇટ ચયાપચયનું નિયમન કરે છે. તે એડિપોસાઇટ્સ દ્વારા ગ્લુકોઝના શોષણને પ્રોત્સાહન આપે છે, ફેટી એસિડ સંશ્લેષણ અને સંગ્રહને વધારે છે અને લિપોલિસીસને અટકાવે છે. સંશોધન સૂચવે છે કે આ પ્રક્રિયા ગ્લુકોઝ ટ્રાન્સપોર્ટર્સ (GLUT4) ની સંખ્યામાં વધારો સાથે સંકળાયેલ હોઈ શકે છે, જે એડિપોસાઇટ્સમાં ગ્લુકોઝના પ્રવેશને સરળ બનાવે છે, ચરબી સંશ્લેષણ માટે કાચો માલ પૂરો પાડે છે.
GIP રીસેપ્ટર પર Tizepatide ની અસરો
Tizepatide GIP હોર્મોન જેવું જ માળખું ધરાવે છે અને તે ખાસ કરીને GIP રીસેપ્ટર્સ સાથે જોડાઈ શકે છે અને તેને સક્રિય કરી શકે છે. અંતર્જાત GIP ની તુલનામાં, Tizepatide રીસેપ્ટર્સ માટે મજબૂત બંધનકર્તા જોડાણ ધરાવે છે, જે સિગ્નલિંગ પાથવેઝને વધુ અસરકારક સક્રિયકરણને સક્ષમ કરે છે. સંશોધન દર્શાવે છે કે રીસેપ્ટર્સને બંધનકર્તા કર્યા પછી, તે સીએએમપી સ્તરને ટકાઉ રીતે વધારી શકે છે, ત્યાં ઇન્સ્યુલિન સ્ત્રાવને વધુ નોંધપાત્ર રીતે પ્રોત્સાહન આપે છે. એડિપોઝ પેશીઓમાં, રીસેપ્ટર સક્રિયકરણ પછી લિપિડ ચયાપચયનું તેનું ચોક્કસ નિયમન એડિપોસાઇટ્સ દ્વારા ગ્લુકોઝના શોષણ અને સંતુલિત સંશ્લેષણ અને ફેટી એસિડ્સનું સંગ્રહ બંનેને સક્ષમ કરે છે, વધુ પડતી ચરબીના સંચયને અટકાવે છે - સામાન્ય લિપિડ ચયાપચય જાળવવામાં એક મહત્વપૂર્ણ પરિબળ.
આકૃતિ 2: ક્લિનિકલ ટ્રાયલ્સમાંથી RG7697/NNCOO90-2746 અને LY3298176 ની તુલનાત્મક અસરો, સિવાય કે જ્યાં ફૂદડી સૂચવે છે (માત્ર ઉંદરોમાં દર્શાવવામાં આવે છે).
(2) GLP-1 રીસેપ્ટર એક્ટિવેશન મિકેનિઝમ
GLP-1 રીસેપ્ટર્સનો શારીરિક આધાર
GLP-1 રીસેપ્ટર એ કોષ રીસેપ્ટર પણ છે જે મુખ્યત્વે સ્વાદુપિંડના β કોષો, જઠરાંત્રિય માર્ગ અને મગજમાં વિતરિત થાય છે. સ્વાદુપિંડના β કોશિકાઓમાં, GLP-1 રીસેપ્ટર સાથે જોડાય છે અને ઇન્સ્યુલિન સ્ત્રાવને પ્રોત્સાહન આપવા માટે સંકેત માર્ગોને સક્રિય કરે છે. GIP થી વિપરીત, GLP-1 ની અસરો લોહીમાં શર્કરાના સ્તર દ્વારા નિયંત્રિત થાય છે: જ્યારે લોહીમાં શર્કરાનું પ્રમાણ ઊંચું હોય ત્યારે તે ઇન્સ્યુલિનના સ્ત્રાવને પ્રોત્સાહન આપે છે અને જ્યારે લોહીમાં ગ્લુકોઝ સામાન્ય હોય ત્યારે તેની અસરો નબળી પડે છે, જે તેને સુરક્ષિત બનાવે છે.
જઠરાંત્રિય માર્ગમાં, GLP-1 રીસેપ્ટરનું સક્રિયકરણ પેટમાં ખોરાકની જાળવણીને લંબાવે છે, ઝડપી પોસ્ટપ્રાન્ડિયલ બ્લડ ગ્લુકોઝ સ્પાઇક્સને અટકાવે છે, અને ગેસ્ટ્રિક એસિડ સ્ત્રાવને પણ અટકાવે છે, જઠરાંત્રિય શ્વૈષ્મકળામાં રક્ષણ આપે છે. મગજમાં, તે ભૂખને નિયંત્રિત કરતા પ્રદેશો પર કાર્ય કરે છે, ભૂખ ઓછી કરે છે અને તૃપ્તિમાં વધારો કરે છે, જેનાથી ખોરાકની માત્રામાં ઘટાડો થાય છે.
GLP-1 રીસેપ્ટર પર Tizepatide ની અસરો
Tizepatide GLP-1 રીસેપ્ટર્સ માટે મજબૂત બંધનકર્તા જોડાણ ધરાવે છે, અને સક્રિય થવા પર, તે અંતર્જાત GLP-1 જેવી જ અસરો ઉત્પન્ન કરે છે. લોહીમાં શર્કરાના નિયમનના સંદર્ભમાં, તે લોહીમાં શર્કરાના સ્તરના આધારે ઇન્સ્યુલિનના સ્ત્રાવને પ્રોત્સાહન આપે છે, જેનાથી લોહીમાં શર્કરાને વધુ સારી રીતે નિયંત્રિત કરવામાં આવે છે. જઠરાંત્રિય માર્ગમાં, ગેસ્ટ્રિક ખાલી થવામાં વિલંબની તેની અસર કેટલીક પરંપરાગત દવાઓ કરતાં વધુ સ્પષ્ટ છે. મગજમાં, તેની ભૂખ-દમન અસર વધુ ટકાઉ છે, અસરકારક રીતે વજન ઘટાડવામાં મદદ કરે છે.
(3) ડ્યુઅલ રીસેપ્ટર એગોનિઝમની સિનર્જિસ્ટિક અસરો
બ્લડ ગ્લુકોઝ રેગ્યુલેશનમાં સિનર્જિસ્ટિક અસરો
Tizepatide GIP અને GLP-1 રીસેપ્ટર્સ બંને પર કાર્ય કરે છે, જેના પરિણામે લોહીમાં શર્કરાનું વધુ સારું નિયમન થાય છે. જીઆઈપી મુખ્યત્વે પ્રારંભિક પોસ્ટપ્રાન્ડિયલ સમયગાળામાં ઇન્સ્યુલિનના સ્ત્રાવને ઝડપથી પ્રોત્સાહન આપે છે, લોહીમાં શર્કરાના શિખરોને ઘટાડે છે; GLP-1 સમગ્ર પોસ્ટપ્રાન્ડિયલ પ્રક્રિયા દરમિયાન કાર્ય કરવાનું ચાલુ રાખે છે, માત્ર ઇન્સ્યુલિનના સ્ત્રાવને પ્રોત્સાહન આપતું નથી પણ હોજરીને ખાલી કરવામાં વિલંબ કરે છે, ખોરાકનું સેવન ઘટાડે છે અને લોહીમાં શર્કરાનું સ્થિર સ્તર જાળવી રાખે છે. બંને રીસેપ્ટર્સને એકસાથે સક્રિય કરવાથી વધુ શ્રેષ્ઠ પોસ્ટપ્રાન્ડિયલ બ્લડ ગ્લુકોઝ નિયંત્રણમાં પરિણમે છે. ઉદાહરણ તરીકે, ડાયાબિટીસના પ્રાણીઓના પ્રયોગોમાં, Tizepatideએ એકલા GIP અથવા GLP-1 દવાઓ કરતાં પોસ્ટપ્રાન્ડિયલ બ્લડ ગ્લુકોઝમાં વધારો ઘટાડ્યો અને લોહીમાં ગ્લુકોઝ ઝડપથી સામાન્ય થઈ ગયું.
એનર્જી મેટાબોલિઝમ પર સિનર્જિસ્ટિક અસરો
ઊર્જા ચયાપચયની દ્રષ્ટિએ, GIP રીસેપ્ટર એગોનિસ્ટ ચરબી કોષો દ્વારા ગ્લુકોઝના શોષણને પ્રોત્સાહન આપે છે, પરંતુ ટિઝેપાટાઇડના પ્રભાવ હેઠળ, ચરબીનું સંશ્લેષણ વધુ પડતું એકઠું થતું નથી. દરમિયાન, GLP-1 રીસેપ્ટર એગોનિસ્ટ ભૂખને દબાવી દે છે, તૃપ્તિમાં વધારો કરે છે, કેલરીની માત્રા ઘટાડે છે અને ચરબી બર્નિંગ અને ઊર્જા ખર્ચને પ્રોત્સાહન આપે છે. આ બેવડી ક્રિયા ઊર્જાના સેવન અને ખર્ચને સંતુલિત કરે છે. ઉદાહરણ તરીકે, સ્થૂળતાના પ્રાણીઓના પ્રયોગોમાં, અમુક સમયગાળા માટે Tizepatide નો ઉપયોગ કર્યા પછી, પ્રાણીઓના શરીરના વજનમાં ઘટાડો થયો, શરીરની ચરબી ઓછી થઈ અને મૂળભૂત ચયાપચયની ક્રિયા ઝડપી થઈ.
આકૃતિ 3: સિનર્જિસ્ટિક એગોનિસ્ટ્સ (કાઇમરાસ) અને પેપ્ટાઇડ ફ્યુઝન સ્ટ્રક્ચર્સ વચ્ચેનો તફાવત
સ્થૂળતાની સારવારમાં ટિઝપેટાઇડનો ઉપયોગ
(1) વજન ઘટાડવાની અસરો
પ્રીક્લિનિકલ રિસર્ચ એવિડન્સ
પ્રાણીઓના પ્રયોગોમાં, મેદસ્વી ઉંદર દ્વારા સંચાલિત Tizepatide સમય જતાં ધીમે ધીમે વજનમાં ઘટાડો દર્શાવે છે, જેમાં નિયંત્રણ જૂથની સરખામણીમાં વધુ સ્પષ્ટ ઘટાડો જોવા મળે છે. શરીરની ચરબીના પૃથ્થકરણથી જાણવા મળ્યું છે કે તે માત્ર ચરબીના જથ્થાને ઘટાડતું નથી પણ ચરબીના વિતરણમાં પણ સુધારો કરે છે, આંતરડાની ચરબીના સંચયને ઘટાડે છે. પ્રાથમિક પદ્ધતિઓ બે ગણી છે: પ્રથમ, GLP-1 રીસેપ્ટરનું સક્રિયકરણ મગજના ભૂખ કેન્દ્રને અટકાવીને ભૂખને દબાવી દે છે; બીજું, તે ચરબી બર્નિંગને પ્રોત્સાહન આપે છે અને ઊર્જા ખર્ચમાં વધારો કરે છે.
ક્લિનિકલ ટ્રાયલ પુરાવા
મેદસ્વી દર્દીઓને લક્ષિત કરતી ક્લિનિકલ ટ્રાયલ્સમાં, ટિઝપેટાઇડે પણ વજન ઘટાડવાની સારી અસરો દર્શાવી હતી. બહુવિધ રેન્ડમાઇઝ્ડ નિયંત્રિત ટ્રાયલ્સ દર્શાવે છે કે સારવારના સમયગાળા પછી, દર્દીઓના શરીરના વજનમાં નોંધપાત્ર ઘટાડો થયો છે. ઉદાહરણ તરીકે, 24-અઠવાડિયાના અજમાયશમાં, સારવાર જૂથે આશરે 10% ની સરેરાશ વજન ઘટાડવાનો અનુભવ કર્યો, જ્યારે પ્લેસબો જૂથમાં થોડો ફેરફાર જોવા મળ્યો. વધુમાં, દર્દીઓના કમરનો ઘેરાવો અને હિપનો ઘેરાવો પણ ઘટ્યો છે, જે દર્શાવે છે કે તે માત્ર વજન ઘટાડવાને પ્રોત્સાહન આપતું નથી પણ ચરબીના વિતરણમાં પણ સુધારો કરે છે અને સ્થૂળતા સંબંધિત રોગોનું જોખમ ઘટાડે છે.
(2) મેટાબોલિક સિન્ડ્રોમ-સંબંધિત સૂચકાંકોમાં સુધારો
બ્લડ ગ્લુકોઝ રેગ્યુલેશનમાં સુધારો
સ્થૂળતાના દર્દીઓને વારંવાર લોહીમાં શર્કરાની સમસ્યા હોય છે, અને Tizepatide વજન ઘટાડવાને પ્રોત્સાહન આપતી વખતે બ્લડ ગ્લુકોઝ નિયંત્રણમાં સુધારો કરે છે. ક્લિનિકલ ટ્રાયલ્સમાં, દર્દીઓએ સારવાર પછી ઉપવાસ રક્ત ગ્લુકોઝ, પોસ્ટપ્રાન્ડિયલ બ્લડ ગ્લુકોઝ અને હિમોગ્લોબિન A1c (લાંબા ગાળાના રક્ત શર્કરા નિયંત્રણ સૂચક) માં નોંધપાત્ર ઘટાડો અનુભવ્યો હતો. આ એટલા માટે છે કારણ કે તે ડ્યુઅલ રીસેપ્ટર મિકેનિઝમ્સ દ્વારા કાર્ય કરે છે, ઇન્સ્યુલિન સ્ત્રાવને પ્રોત્સાહન આપે છે અને ઇન્સ્યુલિનની સંવેદનશીલતામાં વધારો કરે છે, જ્યારે ગેસ્ટ્રિક ખાલી થવામાં વિલંબ કરે છે અને ખોરાકનું ઝડપી શોષણ ઘટાડે છે. પરંપરાગત એન્ટિડાયાબિટીક દવાઓની તુલનામાં, તે માત્ર બ્લડ ગ્લુકોઝ ઘટાડે છે પણ વજન ઘટાડવાને પ્રોત્સાહન આપે છે, જે ડાયાબિટીસવાળા મેદસ્વી દર્દીઓ માટે વધુ ફાયદાઓ પ્રદાન કરે છે.
લિપિડ નિયમન સુધારણા
સ્થૂળતા ઘણીવાર ડિસ્લિપિડેમિયા સાથે હોય છે, જેમ કે એલિવેટેડ ટ્રાઇગ્લિસેરાઇડ્સ અને લો હાઇ-ડેન્સિટી લિપોપ્રોટીન (HDL) સ્તર. Tizepatide લિપિડ્સનું નિયમન કરી શકે છે: વહીવટ પછી, દર્દીઓએ ટ્રાઇગ્લિસેરાઇડના સ્તરમાં ઘટાડો અને HDL સ્તરમાં વધારો અનુભવ્યો. આ તેના લિપિડ ચયાપચયના નિયમન સાથે સંબંધિત હોઈ શકે છે, જેમ કે ચરબીના કોષો દ્વારા ગ્લુકોઝના શોષણને પ્રોત્સાહન આપવું, ફેટી એસિડનું પ્રકાશન ઘટાડવું, અને ચરબીનું ઓક્સિડેશન વધારવું, જેનાથી લિપિડ પ્રોફાઇલમાં સુધારો કરવો અને કાર્ડિયોવેસ્ક્યુલર રોગોનું જોખમ ઘટાડવું.
(3) કાર્ડિયોવેસ્ક્યુલર સિસ્ટમ માટે સંભવિત લાભો
બ્લડ પ્રેશર નિયમન
સ્થૂળતા એ હાયપરટેન્શન માટેના જોખમી પરિબળોમાંનું એક છે. ક્લિનિકલ અભ્યાસમાં જાણવા મળ્યું છે કે ટિઝેપાટાઇડ સાથેની સારવાર પછી, દર્દીઓનું સિસ્ટોલિક અને ડાયસ્ટોલિક બ્લડ પ્રેશર બંને ઘટે છે. આ વજન ઘટાડવા અને સુધારેલ ચયાપચય સાથે સંબંધિત હોઈ શકે છે: વજન ઘટાડવાથી હૃદય પરનો ભાર ઓછો થાય છે, અને લોહીમાં શર્કરા અને લિપિડના સ્તરમાં સુધારો વેસ્ક્યુલર સ્વાસ્થ્યને પુનઃસ્થાપિત કરવામાં અને વેસ્ક્યુલર પ્રતિકાર ઘટાડવામાં મદદ કરે છે. વધુમાં, જઠરાંત્રિય માર્ગ પર તેની અસરો આડકતરી રીતે ન્યુરોએન્ડોક્રાઈન નિયમનને પ્રભાવિત કરી શકે છે, જેનાથી બ્લડ પ્રેશરનું નિયમન થાય છે.
વેસ્ક્યુલર રક્ષણાત્મક અસરો
મેદસ્વી દર્દીઓમાં ક્રોનિક સોજા અને ઓક્સિડેટીવ તણાવ સામાન્ય છે, જે વેસ્ક્યુલર એન્ડોથેલિયમને નુકસાન પહોંચાડી શકે છે અને એથરોસ્ક્લેરોસિસને પ્રોત્સાહન આપી શકે છે. Tizepatide ચયાપચયમાં સુધારો કરીને, બળતરા પરિબળોના પ્રકાશનને ઘટાડીને અને ઓક્સિડેટીવ તણાવ ઘટાડીને વેસ્ક્યુલર એન્ડોથેલિયમનું રક્ષણ કરે છે. અભ્યાસો દર્શાવે છે કે સારવાર પછી, દર્દીઓના દાહક માર્કર્સ જેમ કે સી-રિએક્ટિવ પ્રોટીન (CRP)માં ઘટાડો થયો છે, અને વેસ્ક્યુલર એન્ડોથેલિયલ ફંક્શન સૂચકાંકો જેમ કે નાઈટ્રિક ઑકસાઈડના પ્રકાશનમાં વધારો થયો છે, જે વેસ્ક્યુલર સ્વાસ્થ્યમાં સુધારો દર્શાવે છે અને કાર્ડિયોવેસ્ક્યુલર રોગોની રોકથામમાં મદદ કરે છે.
નિષ્કર્ષ
Tizepatide એક સાથે GIP અને GLP-1 રીસેપ્ટર્સ પર કાર્ય કરીને સ્થૂળતાની સારવારમાં નોંધપાત્ર સંભવિતતા દર્શાવે છે. તે માત્ર વજન ઘટાડવાને જ અસરકારક રીતે પ્રોત્સાહન આપતું નથી, પરંતુ રક્તવાહિની સુરક્ષા પ્રદાન કરતી વખતે રક્ત ગ્લુકોઝ અને લિપિડ સ્તર જેવા મેટાબોલિક સૂચકાંકોને પણ સુધારે છે. તેની ક્રિયાની બહુપક્ષીય પદ્ધતિઓ દ્વારા, તે સ્થૂળતા અને સંબંધિત પરિસ્થિતિઓ માટે સારવારનો નવો વિકલ્પ પ્રદાન કરે છે.
સ્ત્રોતો
[1] બોઅર જીએ, હે ડીએલ, ટુપ્સ એ. ઓબેસિટી ફાર્માકોથેરાપી: સેન્ટ્રલ નર્વસ સિસ્ટમમાં ઇન્ક્રીટીન એક્શન[J]. ફાર્માકોલોજિકલ સાયન્સમાં વલણો, 2023,44(1):50-63.DOI:10.1016/j.tips.2022.11.001.
[2] જેન્સન TL, Nden ABO, Karstoft K, et al. તિર્ઝેપેટીડ. ડ્યુઅલ GLP-1/GIP રીસેપ્ટર એગોનિસ્ટ, પ્રકાર 2 ડાયાબિટીસ અને સ્થૂળતાની સારવાર[J]. ડ્રગ્સ ઓફ ધ ફ્યુચર, 2023. DOI:10.3389/fendo.2022.1004044
[3] વિલાર્ડ એફએસ, ડૌરોસ જેડી, ગેબે એમબી, એટ અલ. તિર્ઝેપેટીડ એ અસંતુલિત અને પક્ષપાતી દ્વિ GIP અને GLP-1 રીસેપ્ટર એગોનિસ્ટ[J] છે. Jci ઇનસાઇટ, 2020,5(17).DOI:10.1172/jci.insight.140532.
[૪] બેસ્ટિન એમ, એન્ડ્રેલી એફ. ડ્યુઅલ GIP-GLP1-રીસેપ્ટર એગોનિસ્ટ્સ ઇન ધી ટ્રીટમેન્ટ ઓફ ટાઇપ 2 ડાયાબિટીસ: ઇમર્જિંગ ડેટા અને થેરાપ્યુટિક પોટેન્શિયલ[J] પર ટૂંકી સમીક્ષા. ડાયાબિટીસ મેટાબોલિક સિન્ડ્રોમ અને સ્થૂળતા-લક્ષ્યો અને ઉપચાર, 2019,12:1973-1985.DOI:10.2147/DMSO.S191438.
ઉત્પાદન માત્ર સંશોધન ઉપયોગ માટે ઉપલબ્ધ છે:
