Авторы: Cocer Peptides 
13 күн бұрын
ОСЫ веб-сайтта берілген БАРЛЫҚ МАҚАЛАЛАР МЕН ӨНІМ ТУРАЛЫ АҚПАРАТ ТЕК АҚПАРАТТЫ ТАРАТУ ЖӘНЕ БІЛІМ БЕРУ МАҚСАТЫНА АРНАЛҒАН.
Осы веб-сайтта берілген өнімдер тек in vitro зерттеулеріне арналған. In vitro зерттеу (латынша: *әйнектегі*, шыны ыдыс деген мағынаны білдіреді) адам ағзасынан тыс жүргізіледі. Бұл өнімдер фармацевтикалық емес, АҚШ-тың Азық-түлік және дәрі-дәрмекпен қамтамасыз ету басқармасы (FDA) мақұлдамаған және кез келген медициналық жағдайдың, аурудың немесе аурудың алдын алу, емдеу немесе емдеу үшін пайдаланылмауы керек. Бұл өнімдерді адам немесе жануарлар ағзасына кез келген нысанда енгізуге заңмен қатаң тыйым салынады.
Семіздік физикалық денсаулыққа ғана емес, сонымен қатар жүрек-тамыр аурулары мен 2 типті қант диабеті сияқты созылмалы аурулармен тығыз байланысты болатын жаһандық маңызды мәселеге айналуда. Арықтаудың қауіпсіз және тиімді әдістерін табу медициналық зерттеулердің негізгі бағыты болды. Тизепатид – қос рецепторларға әсер ететін, семіздікті емдеудің жаңа тәсілін ұсынатын дәрі.
1-сурет: GIPR–GLP1R қос агонисті RG7697–NNCOO90-2746 және LY3298176 ішіндегі GIPR және GLP1R арқылы молекулалық сигнализацияның құрылымы мен бастапқы қадамдары.
Тизепатидтің қос рецепторлы агонистік механизмі
(1) GIP рецепторларының агонисті механизмі
GIP рецепторының физиологиялық негізі
GIP рецепторы - ұйқы безі, май тіндері, бауыр және бұлшықеттер сияқты көптеген органдарда табылған арнайы жасушалық рецептор. Ұйқы безі аралының β жасушаларының бетінде GIP гормоны осы рецептормен байланысқан кезде жасушаішілік сигналдық жолдарды белсендіреді, бұл жасушаішілік cAMP деңгейінің жоғарылауына әкеледі. Содан кейін cAMP протеинкиназа А белсендіреді, ол бірқатар реакциялар арқылы инсулин секрециясына ықпал етеді.
Май тінінде GIP рецепторының активтенуі май жасушаларының метаболизмін реттейді. Ол глюкозаның адипоциттермен сіңірілуіне ықпал етеді, май қышқылының синтезі мен сақталуын арттырады, липолизді тежейді. Зерттеулер бұл процесс глюкозаның май синтезі үшін шикізатты қамтамасыз ететін адипоциттерге енуін жеңілдететін глюкозаны тасымалдаушылардың (GLUT4) санының артуына байланысты болуы мүмкін деп болжайды.
Тизепатидтің GIP рецепторларына әсері
Тизепатид GIP гормонына ұқсас құрылымға ие және GIP рецепторларымен арнайы байланысып, белсендіреді. Эндогендік GIP-пен салыстырғанда, Тизепатид рецепторларға күштірек байланысуға ие, бұл сигнал беру жолдарын тиімдірек белсендіруге мүмкіндік береді. Зерттеулер көрсеткендей, рецепторлармен байланысқаннан кейін ол cAMP деңгейін тұрақты түрде арттыра алады, осылайша инсулин секрециясын айтарлықтай арттырады. Май тінінде оның рецепторлардың белсендірілуінен кейін липидтер алмасуының дәл реттелуі глюкозаны адипоциттермен қабылдауға және май қышқылдарының теңгерімді синтезіне және сақталуына мүмкіндік береді, майдың шамадан тыс жиналуын болдырмайды, бұл қалыпты липидтер алмасуының маңызды факторы болып табылады.
2-сурет: RG7697/NNCOO90-2746 және LY3298176 клиникалық сынақтардағы салыстырмалы әсерлер, жұлдызшалар көрсететін жағдайларды қоспағанда (тек кеміргіштерде көрсетілген).
(2) GLP-1 рецепторларын белсендіру механизмі
GLP-1 рецепторларының физиологиялық негіздері
GLP-1 рецепторы сонымен қатар негізінен ұйқы безінің β-жасушаларында, асқазан-ішек жолында және мида таралатын жасушалық рецептор болып табылады. Ұйқы безінің β жасушаларында GLP-1 рецептормен байланысады және инсулин секрециясын ынталандыру үшін сигнал беру жолдарын белсендіреді. GIP-тен айырмашылығы, GLP-1 әсері қандағы глюкоза деңгейімен реттеледі: қандағы глюкоза жоғары болған кезде инсулин секрециясына ықпал етеді және қандағы глюкоза қалыпты болған кезде оның әсері әлсірейді, бұл оны қауіпсіз етеді.
Асқазан-ішек жолында GLP-1 рецепторының белсендірілуі асқазанда тағамның сақталуын ұзартады, тамақтан кейінгі қандағы глюкозаның жылдам секрециясын болдырмайды, сонымен қатар асқазан-ішек жолдарының шырышты қабығын қорғай отырып, асқазан қышқылының секрециясын тежейді. Мида ол тәбетті бақылайтын аймақтарға әсер етеді, аштықты азайтады және қанықтылықты арттырады, осылайша тағамды тұтынудың төмендеуіне әкеледі.
Тизепатидтің GLP-1 рецепторларына әсері
Тизепатид GLP-1 рецепторларымен күшті байланыстыруға ие және белсендірілгеннен кейін ол эндогендік GLP-1 әсерлеріне ұқсас әсерлер тудырады. Қандағы глюкозаны реттеу тұрғысынан ол қандағы глюкоза деңгейіне негізделген инсулин секрециясына ықпал етеді, осылайша қандағы глюкозаны жақсы басқарады. Асқазан-ішек жолында оның асқазанның босатылуын кешіктіретін әсері кейбір дәстүрлі препараттарға қарағанда айқынырақ. Мида оның тәбетті басатын әсері тұрақты, салмақ жоғалтуға тиімді көмектеседі.
(3) Қос рецепторлы агонизмнің синергетикалық әсерлері
Қандағы глюкозаны реттеудегі синергетикалық әсерлер
Тизепатид GIP және GLP-1 рецепторларына әсер етеді, бұл қандағы глюкозаның жақсы реттелуіне әкеледі. GIP, ең алдымен, қандағы глюкозаның шыңдарын төмендете отырып, тамақтан кейінгі ерте кезеңде инсулин секрециясын жылдам ынталандырады; GLP-1 тағамнан кейінгі процесте әрекет етуді жалғастырады, инсулин секрециясын ынталандырып қана қоймайды, сонымен қатар асқазанның босатылуын кешіктіреді, тамақ қабылдауды азайтады және қандағы глюкозаның тұрақты деңгейін сақтайды. Екі рецепторды бір уақытта белсендіру қандағы глюкозаның пострандиальды оңтайлы бақылауына әкеледі. Мысалы, қант диабетімен ауыратын жануарларға жасалған тәжірибелерде Тизепатид GIP немесе GLP-1 препараттарына қарағанда тамақтан кейінгі қандағы глюкозаның жоғарылауын азайтты және қандағы глюкоза тезірек қалыпқа келді.
Энергия алмасуына синергетикалық әсерлер
Энергия алмасуы тұрғысынан GIP рецепторларының агонистері май жасушаларының глюкозаны қабылдауына ықпал етеді, бірақ Тизепатид әсерінен май синтезі шамадан тыс жиналмайды. Сонымен қатар, GLP-1 рецепторларының агонистері тәбетті басады, қанықтыруды арттырады, калорияларды тұтынуды азайтады және майдың жағылуына және энергияның жұмсалуына ықпал етеді. Бұл қос әрекет энергияны қабылдау мен жұмсауды теңестіреді. Мысалы, семіздікке қарсы жануарлар тәжірибесінде Тизепатидті белгілі бір уақыт бойы қолданғаннан кейін жануарлардың дене салмағы азайып, дене майы азайып, негізгі метаболизм жылдамдады.
3-сурет: синергетикалық агонистер (химерлер) мен пептидті синтез құрылымдарының арасындағы айырмашылықтар
Тизепатидті семіздікті емдеуде қолдану
(1) Салмақ жоғалту әсерлері
Клиникаға дейінгі зерттеулердің дәлелі
Жануарларға жүргізілген тәжірибелерде Тизепатид енгізілген семіз тышқандар уақыт өте келе салмақ жоғалтуды көрсетті, бақылау тобымен салыстырғанда айтарлықтай төмендеді. Дене майын талдау оның май массасын азайтып қана қоймай, сонымен қатар майдың таралуын жақсартып, висцеральды майдың жиналуын азайтатынын көрсетті. Бастапқы механизмдер екі жақты: біріншіден, GLP-1 рецепторының белсендірілуі мидың аштық орталығын тежеу арқылы тәбетті басады; екіншіден, ол майды жағуға ықпал етеді және энергия шығынын арттырады.
Клиникалық сынақтың дәлелі
Семіздікпен ауыратын науқастарға бағытталған клиникалық зерттеулерде Тизепатид салмақ жоғалтудың жақсы әсерлерін көрсетті. Көптеген рандомизацияланған бақыланатын зерттеулер емделу кезеңінен кейін пациенттердің дене салмағының айтарлықтай төмендегенін көрсетті. Мысалы, 24 апталық сынақта емдеу тобында орташа салмақ жоғалту шамамен 10% болды, ал плацебо тобында аздаған өзгерістер байқалды. Сонымен қатар, пациенттердің бел шеңбері мен жамбас шеңбері де төмендеді, бұл салмақ жоғалтуға ғана емес, сонымен қатар майдың таралуын жақсартатынын және семіздікке байланысты аурулардың қаупін азайтатынын көрсетеді.
(2) Метаболикалық синдроммен байланысты көрсеткіштерді жақсарту
Қандағы глюкозаның реттелуі жақсарды
Семіздікпен ауыратын науқастарда қандағы глюкоза мәселесі жиі кездеседі, Тизепатид салмақ жоғалтуға ықпал ете отырып, қандағы глюкозаны бақылауды жақсартады. Клиникалық зерттеулерде емделушілер емнен кейін аш қарынға қан глюкозасының, тамақтан кейінгі қандағы глюкозаның және гемоглобин A1c (қандағы глюкозаның ұзақ мерзімді бақылау көрсеткіші) айтарлықтай төмендегенін байқады. Өйткені ол қос рецепторлық механизмдер арқылы әрекет етеді, инсулин секрециясын ынталандырады және инсулинге сезімталдықты арттырады, сонымен бірге асқазанның босатылуын кешіктіреді және тағамның жылдам сіңуін азайтады. Дәстүрлі диабетке қарсы дәрі-дәрмектермен салыстырғанда, ол қандағы глюкозаны төмендетіп қана қоймайды, сонымен қатар салмақ жоғалтуға ықпал етеді, қант диабетімен ауыратын семіз науқастарға үлкен пайда әкеледі.
Липидті реттеуді жақсарту
Семіздік жиі триглицеридтердің жоғарылауы және жоғары тығыздықтағы липопротеиндердің (HDL) төмен деңгейлері сияқты дислипидемиямен бірге жүреді. Тизепатид липидтерді реттей алады: енгізгеннен кейін пациенттерде триглицеридтер деңгейі төмендеді және HDL деңгейі жоғарылады. Бұл оның май жасушаларының глюкозаны қабылдауын ынталандыру, май қышқылының бөлінуін азайту және майдың тотығуын жоғарылату, осылайша липидті профильдерді жақсарту және жүрек-қан тамырлары ауруларының қаупін азайту сияқты липидтер алмасуын реттеумен байланысты болуы мүмкін.
(3) Жүрек-қантамыр жүйесі үшін ықтимал пайдасы
Қан қысымын реттеу
Семіздік гипертонияның қауіп факторларының бірі болып табылады. Клиникалық зерттеулер Тизепатидпен емдеуден кейін пациенттердің систолалық және диастолалық қан қысымының екеуі де төмендейтінін анықтады. Бұл салмақ жоғалтуға және метаболизмді жақсартуға байланысты болуы мүмкін: салмақ жоғалту жүрекке жүктемені азайтады, ал қандағы глюкоза мен липидтердің жақсартылған деңгейі қан тамырларының денсаулығын қалпына келтіруге және тамырлардың төзімділігін төмендетуге көмектеседі. Сонымен қатар, оның асқазан-ішек жолына әсері нейроэндокриндік реттеуге жанама әсер етуі мүмкін, осылайша қан қысымын реттейді.
Қан тамырларын қорғау әсерлері
Созылмалы қабыну және тотығу стрессі семіздікпен ауыратын науқастарда жиі кездеседі, бұл тамырлар эндотелийін зақымдауы және атеросклерозға ықпал етуі мүмкін. Тизепатид метаболизмді жақсарту, қабыну факторларының босатылуын азайту және тотығу стрессін төмендету арқылы тамырлы эндотелийді қорғайды. Зерттеулер емделуден кейін пациенттердің C-реактивті ақуыз (CRP) сияқты қабыну маркерлері төмендегенін және азот оксидінің бөлінуі сияқты тамырлы эндотелий функциясының көрсеткіштері жоғарылағанын көрсетеді, бұл қан тамырларының денсаулығының жақсарғанын көрсетеді және жүрек-тамыр ауруларының алдын алуға көмектеседі.
Қорытынды
Тизепатид GIP және GLP-1 рецепторларына бір мезгілде әсер ете отырып, семіздікті емдеуде маңызды әлеуетті көрсетеді. Ол салмақ жоғалтуға тиімді ықпал етіп қана қоймайды, сонымен қатар қандағы глюкоза мен липидтердің деңгейі сияқты метаболикалық көрсеткіштерді жақсартады, сонымен бірге жүрек-қан тамырларын қорғауды қамтамасыз етеді. Әсер етудің көп қырлы механизмдері арқылы ол семіздік пен онымен байланысты жағдайларды емдеудің жаңа нұсқасын ұсынады.
Дереккөздер
[1] Boer GA, Hay DL, Tups A. Семіздік фармакотерапиясы: орталық жүйке жүйесіндегі инкретин әрекеті[J]. Фармакология ғылымындағы трендтер, 2023,44(1):50-63.DOI:10.1016/j.tips.2022.11.001.
[2] Jensen TL, Nden ABO, Karstoft K, т.б. Тирзепатид. Қос GLP-1/GIP рецепторларының агонисі, 2 типті қант диабетін және семіздікті емдеу[J]. Болашақ есірткілері, 2023. DOI:10.3389/fendo.2022.1004044
[3] Willard FS, Douros JD, Gabe MB, т.б. Тирзепатид – теңгерімсіз және бейтарап қос GIP және GLP-1 рецепторларының агонисті[J]. Jci Insight, 2020,5(17).DOI:10.1172/jci.insight.140532.
[4] Бастин М, Андреелли Ф. 2 типті қант диабетін емдеудегі қос GIP-GLP1-рецепторлы агонистер: дамып келе жатқан деректер мен емдік потенциалға қысқаша шолу[J]. Қант диабетінің метаболикалық синдромы және семіздік-мақсаттар және терапия, 2019,12:1973-1985.DOI:10.2147/DMSO.S191438.
Тек зерттеуге арналған өнім:
