Авторы: Cocer Peptides 
1 ай бұрын
ОСЫ веб-сайтта берілген БАРЛЫҚ МАҚАЛАЛАР МЕН ӨНІМ ТУРАЛЫ АҚПАРАТ ТЕК АҚПАРАТТЫ ТАРАТУ ЖӘНЕ БІЛІМ БЕРУ МАҚСАТЫНА АРНАЛҒАН.
Осы веб-сайтта берілген өнімдер тек in vitro зерттеулеріне арналған. In vitro зерттеу (латынша: *әйнектегі*, шыны ыдыс деген мағынаны білдіреді) адам ағзасынан тыс жүргізіледі. Бұл өнімдер фармацевтикалық емес, АҚШ-тың Азық-түлік және дәрі-дәрмекпен қамтамасыз ету басқармасы (FDA) мақұлдамаған және кез келген медициналық жағдайдың, аурудың немесе аурудың алдын алу, емдеу немесе емдеу үшін пайдаланылмауы керек. Бұл өнімдерді адам немесе жануарлар ағзасына кез келген нысанда енгізуге заңмен қатаң тыйым салынады.
Кіріспе
Өмір туралы ғылымдардың үздіксіз дамуымен қартаю механизмдерін зерттеу барған сайын тереңдей түсті және қартаюға қарсы тиімді әдістерді табу ғылыми қоғамдастықтың маңызды тақырыбына айналды. Теломерлер хромосомалардың ұшындағы қорғаныс құрылымдары ретінде жасушаның қартаюымен тығыз байланысты. Қартаюға қарсы әсері бар синтетикалық қысқа пептид Epi, соңғы жылдары назар аударды.
Теломерді ұзартуға қатысты мазмұн
(1) Теломералардың құрылымы мен қызметі
Теломерлер хромосомалардың ұштарында өте сақталған қайталанатын нуклеотидтер тізбегі болып табылады, олар қарапайым ДНҚ тандемінің қайталану тізбегі мен байланысты белоктардан тұрады. Теломерлер ген құрылымының тұтастығын және хромосомалық тұрақтылықты сақтауда шешуші рөл атқарады. Әрбір жасушаның бөлінуі кезінде теломерлер ДНҚ репликация механизмдерінің шектелуіне байланысты бірте-бірте қысқарады. Теломерлер белгілі бір дәрежеде қысқарған кезде жасушалар қартаю немесе апоптоз кезеңіне өтеді, сондықтан теломерлер метафоралық түрде 'тіршіліктің жасушалық сағаты' деп аталады.
1-сурет Эпи жасушаішілік ROS деңгейін төмендетті.
(2) Теломерлерді ұзарту әдістері
Теломераза жолы
Теломераза – кері транскриптаза белсенділігі бар рибонуклеопротеидті кешен. Ол теломерлердің қайталанатын тізбектерін синтездеу және оларды хромосомалардың ұштарына қосу үшін үлгі ретінде өзінің РНҚ-сын пайдалана алады, осылайша теломера ұзындығын сақтай алады. Қалыпты адам жасушаларында теломераза белсенділігі төмен немесе жоқ, ал теломерлер жасушаның әрбір бөлінуімен бірте-бірте қысқарады. Дегенмен, көптеген ісік жасушаларында теломераза қайта белсендіріледі, бұл ісік жасушаларының шексіз көбеюіне және өлместікке жетуіне мүмкіндік береді. Балалардағы біріншілік метастаздық медуллобластомада кейбір ісік жасушалары теломеразаны белсендіру арқылы теломерлердің ұзаруын бақылайды. Метастатикалық медуллобластомалардың шамамен 10,7%-ы TERT промоторы мутациялары және UTSS гиперметиляциясы арқылы теломеразаны белсендіруді тудырады, осылайша теломерлердің ұзаруына қол жеткізеді.
ALT жолы
Теломераза жолынан басқа теломеразадан тәуелсіз механизм теломерлердің ауыспалы ұзаруы (ALT) жолы деп аталады. Бұл жол ең алдымен ATRX инактивациясымен іске қосылады және кейбір ісік жасушаларында маңызды рөл атқарады. Педиатриялық бастапқы метастаздық медуллобластомада шамамен 32,1% жағдайда ALT механизмі арқылы теломера ұзаруына қол жеткізіледі, үлгілердің 30% ATRX ядролық делециясын көрсетеді, осылайша ALT жолын белсендіреді.
(3) Эпи және теломера ұзару механизмі
Эпидің теломеразаға әсері
Эпи – эпифизден алынған табиғи эпиталамион пептидіне негізделген төрт амин қышқылынан (аланин, глутамин қышқылы, аспарагин қышқылы және глицин) тұратын синтетикалық қысқа пептид. Зерттеулер Эпи теломераза белсенділігін ынталандыру арқылы теломер ұзындығына әсер етуі мүмкін деп болжайды. Ресейлік зерттеушілер тобы алғаш рет 1980 жылдары Эпидің хромосомалардың ұштарында теломерлерді қорғауға және ұзартуға жауап беретін теломеразаны ынталандыра алатынын анықтады. Қазіргі уақытта Epi адамдардағы теломерлерді тікелей ұзарта алатыны туралы нақты дәлелдер болмаса да, кейбір тәжірибелер оның теломераза белсенділігін арттыра алатынын көрсетті. Теломераза белсенділігінің жоғарылауы теломерлердің көбірек қайталанатын тізбектерін синтездеуге және хромосомалардың ұштарына қосуға болатындығын білдіреді, бұл теломерлердің қысқару жылдамдығын әлеуетті түрде бәсеңдетеді және тіпті теломерлердің ұзаруына қол жеткізеді.
2-сурет Epi in vitro овуляциядан кейінгі ооцит қартаюы кезінде митохондриялардың қызметін қорғады.
Эпидің жасушаішілік сигнал беру жолдарын реттеуі
Жасуша ішілік сигнал беру жолдары өсу, көбею және қартаю сияқты жасушалық процестерді реттеу үшін өзара әрекеттесетін күрделі желіні құрайды. Эпи осы сигналдық жолдарды реттеу арқылы теломерлердің ұзаруына жанама әсер етуі мүмкін. Мысалы, ол жасушаның бөлінуі кезінде теломерлердің қорғаныс механизмдерін күшейте отырып, жасуша циклін реттеуге байланысты жолдарға әсер етуі мүмкін. Сонымен қатар, антиоксидант ретінде Эпи жасушалардағы реактивті оттегі түрлерінің (ROS) өндірісін азайтады. ROS жинақталуы ДНҚ зақымдануын тудыруы мүмкін, осылайша теломера тұрақтылығына әсер етеді. ROS деңгейін төмендету арқылы Epi теломерлердің қалыпты құрылымы мен қызметін сақтауға көмектеседі, теломерлердің ұзаруы үшін қолайлы жағдайлар жасайды.
(4) Теломера ұзаруындағы Эпи рөлінің эксперименттік дәлелі
In vitro жасушалық тәжірибелер
In vitro жасуша культурасы эксперименттері, культуралық ортаға Epi қосу кейбір жасушаларда теломераза белсенділігінің жоғарылауына әкелді. Зерттеушілер жасуша культурасына 0,1 мМ концентрацияда Epi қосты. Өсіру кезеңінен кейін жасушалардағы теломеразамен байланысты гендердің экспрессиялық деңгейлері жоғарылағаны анықталды, бұл Epi теломеразаның синтезіне немесе белсендірілуіне ықпал ете алатынын көрсетеді. Сонымен қатар, теломер ұзындығын өлшеу Epi жоқ бақылау тобымен салыстырғанда эксперименттік топтағы теломерлердің қысқару жылдамдығы айтарлықтай баяулағанын, ал кейбір жасушаларда теломерлердің аздап ұзаруы байқалғанын көрсетті.
Жануарларға арналған эксперименттер
Жануарларға жүргізілген тәжірибелерде Эпи тәжірибелік жануарларға (мысалы, тышқандар) инъекция немесе ауызша енгізу арқылы енгізілді және олардың тіндік жасушалары талданды. Нәтижелер кейбір тіндерде (мысалы, бауыр мен бүйрек) теломераза белсенділігінің жоғарылағанын және теломераның ұзындығы салыстырмалы түрде тұрақты болғанын көрсетті. Тінтуірдің бауыр жасушаларын зерттеуде эпи-мен өңделген тышқандар емделмеген топпен салыстырғанда бауыр жасушаларында теломераза белсенділігінің айтарлықтай жоғары екендігі анықталды және бірнеше ай бойы үздіксіз бақылаудан кейін бауыр жасушаларында теломерлердің қысқару дәрежесі өңделмеген топқа қарағанда айтарлықтай төмен болды. Бұл одан әрі Epi-тің жануарлардағы теломерлердің ұзаруына оң әсер ететінін көрсетеді.
Қартаюға қарсы мазмұн
(1) Қартаю механизмдері
Тотығу стрессі және қартаю
Жас ұлғайған сайын жасушалардағы тотығу-тотықсыздану тепе-теңдігі бұзылып, реактивті оттегі түрлерінің (ROS) жинақталуына әкеледі. ROS күшті тотығу қасиеттеріне ие, ақуыздар, липидтер және ДНҚ сияқты жасушалық биомолекулаларды тотықтыруға қабілетті, нәтижесінде жасуша құрылымы мен функциясы бұзылады. Тотыққан ақуыздар қалыпты биологиялық белсенділігін жоғалтуы мүмкін, тотыққан липидтер жасуша мембранасының өтімділігі мен тұрақтылығын бұзуы мүмкін, ал ДНҚ-ның тотығу зақымдалуы гендік мутацияға және жасушалық дисфункцияға әкелуі мүмкін, мұның бәрі жасушалар мен ағзаның қартаю процесін тездетеді.
Жасушаның қартаюы және апоптоз
Жасушаның қартаюы мен апоптозы қартаю процесіндегі маңызды оқиғалар болып табылады. Жасушалар әртүрлі стресс факторларына (мысалы, тотығу стрессі, ДНҚ зақымдалуы және т.б.) әсер еткенде, олар қартаю күйіне өтеді. Қартаю жасушаларының сипаттамаларына жасушалық циклдің тоқтауы, метаболикалық өзгерістер және арнайы цитокиндердің секрециясы жатады. Сонымен қатар, апоптоз - бұл тіндердің гомеостазын сақтауда шешуші рөл атқаратын бағдарламаланған жасуша өлімі процесі. Дегенмен, жас ұлғайған сайын апоптоздың реттеуші механизмдері бұзылуы мүмкін, ал шамадан тыс немесе жеткіліксіз апоптоз тіндердің функционалдық төмендеуіне әкелуі мүмкін, сайып келгенде, ағзаның қартаюы ретінде көрінеді.
Теломерлердің қысқаруы және қартаюы
Жоғарыда айтылғандай, теломерлердің қысқаруы қартаюдың негізгі белгілерінің бірі болып табылады. Жасушалар бөлінуін жалғастырған сайын теломерлер бірте-бірте қысқарады. Теломерлер критикалық ұзындыққа жеткенде, жасушалар бөлінуді тоқтатады және қартаю күйіне өтеді. Теломердің қысқаруы сонымен қатар жасушалардың ДНҚ-ның зақымдалуына жауап беру реакцияларын тудыруы мүмкін, жасушалық қартаюды және апоптозды одан әрі тездетеді, осылайша ағзаның жалпы қартаю процесіне әсер етеді.
3-сурет Овуляциядан кейінгі қартаю ооциттеріндегі ерте апоптозға Эпидің әсері.
(2) Эпидің қартаюға қарсы механизмі
Антиоксиданттық белсенділік
Эпи - мелатонинмен салыстырылатын антиоксиданттық қабілеті бар тиімді антиоксидант. Ол ROS тудыратын биомолекулалардың тотығу зақымдануын азайта отырып, жасушалардың ішіндегі ROS-ны тікелей жоя алады. Тінтуірдің ооциттерін пайдаланатын in vitro экспериментінде қоректік ортаға 0,1 мМ Epi қосу жасушаішілік ROS деңгейлерінің айтарлықтай төмендеуіне әкелді. ROS азаюы жасушалық мембрана тұтастығын, қалыпты ақуыз функциясын және ДНҚ тұрақтылығын сақтауға көмектеседі, осылайша жасушаның қартаюын кешіктіреді. Сонымен қатар, Epi жасушаішілік антиоксиданттық ферменттер жүйелерінің (мысалы, супероксидті дисмутаза және каталаза) белсенділігін реттеу арқылы жасушаның өзіндік антиоксиданттық қабілетін арттыра алады, осылайша тотығу стрессінен туындаған жасушалық зақымдануды одан әрі жеңілдетеді.
Митохондрияның қызметін реттеу
Митохондриялар жасушалардың энергетикалық орталықтары болып табылады және олардың функционалдық жағдайы жасушаның қартаюымен тығыз байланысты. Жасы ұлғайған сайын митохондриялық функция біртіндеп төмендейді, бұл митохондриялық мембрана потенциалының төмендеуімен, АТФ өндірісінің төмендеуімен және ROS генерациясының жоғарылауымен көрінеді. Epi митохондриялық мембрана потенциалын және митохондриялық ДНҚ көшірме санын арттыра алады, осылайша митохондриялық функцияны жақсартады. Тінтуірдің ооциттерін пайдаланатын in vitro қартаю тәжірибесінде Epi-мен өңделген ооциттер өңделмеген топпен салыстырғанда 12 және 24 сағаттық қартаюдан кейін митохондриялық мембраналардың едәуір жоғары әлеуетін көрсетті және митохондриялық ДНҚ көшірмелерінің санын көбейтті. Бұл Epi қалыпты митохондриялық функцияны сақтай алатынын және митохондриялық дисфункциядан туындаған жасушалық қартаюды азайтатынын көрсетеді. Жақсартылған митохондриялық функция сонымен қатар жасушалық энергия алмасуының тепе-теңдігін сақтауға көмектеседі, қалыпты физиологиялық әрекеттер үшін жеткілікті энергиямен қамтамасыз етеді және жасушаның қартаюын кешіктіреді.
Апоптозды тежеу
Жасуша апоптозы қартаю процесінде шешуші рөл атқарады. Жасушаның шамадан тыс апоптозы тіндер мен мүшелердің функцияларының төмендеуіне әкелуі мүмкін. Эпи жасуша апоптозының пайда болуын азайту үшін жасушаішілік апоптозға байланысты сигнал беру жолдарын реттейді. Тінтуірдің овоциттерін пайдаланатын in vitro қартаю тәжірибесінде 24 сағат in vitro қартаюдан кейін эпи-емделген топтағы ооциттердің апоптоз жылдамдығы өңделмеген топтағыға қарағанда айтарлықтай төмен болды. Бұл Epi-ның ROS деңгейін төмендету және митохондриялық функцияны жақсарту, осылайша апоптозды азайту және қалыпты тіндер мен мүшелердің жұмысын сақтауға көмектесу және дененің қартаюын кешіктіру сияқты механизмдер арқылы апоптоз сигналдарын белсендіруді тежеу қабілетіне жатқызуға болады.
(3) Эпидің қартаюға қарсы әсерлерінің тәжірибелік дәлелі
Ооциттерге қорғаныс әсері
Эпидің ооциттердің сапасына әсерін зерттейтін эксперименттерде Эпи жұмыртқа жасушаларын овуляциядан кейінгі қартаюмен байланысты зақымданудан тиімді қорғайтыны анықталды. Овуляциядан кейінгі уақыт ұлғайған сайын, ооциттердің даму потенциалы бірте-бірте төмендейді. Қоректік ортаға 0,1 мМ Epi қосқанда, овоцит сапасы 6, 12 және 24 сағат культурадан кейін бағаланды. Нәтижелер Epi емдеу митохондриялық мембрана потенциалын және митохондриялық ДНҚ көшірме санын арттыра отырып, овоцит апоптозын азайта отырып, шпиндель ақауларының жиілігін және кортикальды түйіршіктердің қалыптан тыс таралуын айтарлықтай төмендететінін көрсетті. Бұл Epi ооциттердің in vitro қартаю процесін кешіктіре алатынын, олардың сапасы мен даму әлеуетін сақтай алатынын және Epi қартаюға қарсы әсерлерінің жасушалық деңгейінде дәлелдейтінін көрсетеді.
Жануарлардың жалпы қартаюына әсері
Жануарларға жүргізілген тәжірибелерде Epi-ны азықтандыру немесе инъекция арқылы ұзақ уақыт қолданғаннан кейін тышқандардағы қартаюға байланысты бірнеше көрсеткіштерде жақсартулар байқалды. Өңделмеген бақылау тышқандарымен салыстырғанда, Эпимен өңделген тышқандар тығызырақ, жылтыр жүнді, жақсартылған ұтқырлықты және белгілі бір дәрежеде өмір сүру ұзақтығын ұзартты. Тінтуір тіндерінің патологиялық талдауы эпи-емделген тышқандардың бауыры мен бүйректері сияқты маңызды органдардың жасушалық зақымдануы мен қартаю деңгейі бақылау тобындағыларға қарағанда айтарлықтай төмен екенін көрсетті. Бұл Epi-ның жасушалық деңгейде қартаюға қарсы әсерлерін көрсетіп қана қоймайды, сонымен қатар ағза деңгейінде қартаю процесін баяулатады, жануарлардың денсаулығы мен өмір сүру сапасын жақсартады.
Эпиді қолдану перспективалары
Медициналық саладағы әлеуетті қолданбалар
Қартаюға қарсы терапия
Эпидің теломерлердің ұзаруы мен қартаюға қарсы зерттеулерінің нәтижелеріне сүйене отырып, ол қартаюға қарсы жаңа дәрі ретінде қызмет ете алады. Халықтың қартаюының жеделдеу үрдісімен қартаюға қарсы терапияға сұраныс артып келеді. Epi көптеген механизмдер арқылы жасушалық қартаюды кешіктіреді, жүрек-тамыр аурулары және нейродегенеративті аурулар сияқты жасқа байланысты ауруларға бағытталған емдеу әдістерін әзірлеу үшін жаңа түсініктер ұсынады. Нейродегенеративті аурулар үшін Epi нейрондарды тотығу стрессінің зақымдануынан қорғай алады және теломера ұзындығын сақтайды, осылайша нейрондардың қартаюын және өлімін баяулатады, ауру белгілерін жақсартады және пациенттердің өмір сүру сапасын жақсартады.
Репродуктивті денсаулықты жақсарту
Репродуктивті медицина саласында Эпи ооциттерге белгілі бір қорғаныш әсер етеді. Әйелдердің жасы ұлғайған сайын ооциттердің сапасы төмендейді, бұл бедеулік пен ұрықтың дамуындағы ауытқулардың қаупін арттырады. Эпи жұмыртқа жасушаларының қартаюын баяулатады және жұмыртқа сапасын жақсартады, мысалы, in vitro ұрықтандыру сияқты көмекші репродуктивті технологиялар үшін жаңа қолдау шараларын қамтамасыз етеді. In vitro ооцит культурасы кезінде Epi қосу арқылы ұрықтандыру жылдамдығы мен эмбрионның даму сапасын жақсартады, осылайша көмекші репродукцияның сәтті жылдамдығын арттырады және бедеу жұптардың балалы болу тілегін орындауға көмектеседі деп күтілуде.
Қорытынды
Эпи теломерлерді ұзарту және қартаюға қарсы маңызды әлеуетті көрсетеді. Әрі қарай зерттеуді және шешуді талап ететін кейбір мәселелер әлі де болса да, оның ғылыми теориядағы да, әлеуметтік қолданудағы да маңыздылығын елемеуге болмайды. Зерттеулер тереңдей түскен сайын, Epi адам денсаулығы саласына көбірек тосын сыйлар мен серпілістер әкеледі деп сенеді.
Дереккөздер
[1] Teterin O, Gv S. Epi[J]. 2023. https://www.researchgate.net/publication/370060637_Epi.
[2] Yue X, Liu SL, Guo JN, т.б. Epi in vitro[J] тінтуір жұмыртқаларының овуляциядан кейінгі қартаюға байланысты зақымдануынан қорғайды. Қартаю (Olbany Ny), 2022,14(7):3191-3202.DOI:10.18632/aging.204007.
[3] Minasi S, Baldi C, Pietsch T, т.б. Теломерлердің баламалы ұзаруы (ALT) және балалық шақтағы бастапқы метастатикалық медуллобластомадағы теломеразаны белсендіру арқылы теломерлердің ұзаруы [J]. Нейро-онкология журналы, 2019,142(3):435-444.DOI:10.1007/s11060-019-03127-w.
Тек зерттеуге арналған өнім:
