Аўтар Cocer Peptides 
1 месяц таму
УСЕ АРТЫКУЛЫ І ІНФАРМАЦЫЯ ПА ПРАДУКТАХ, РАЗМЕШЧАНЫЯ НА ГЭТЫМ ВЭБ-САЙЦЕ, ПРЫЗНАЧАНЫ ВЫКЛЮЧНА ДЛЯ РАСПАЎСЮДЖЭННЯ ІНФАРМАЦЫІ І АДУКАЦЫЙНЫХ МЭТАЎ.
Прадукты, прадстаўленыя на гэтым сайце, прызначаны выключна для даследаванняў in vitro. Даследаванне in vitro (лац. *in glass*, што азначае ў шкляным посудзе) праводзіцца па-за межамі чалавечага цела. Гэтыя прадукты не з'яўляюцца фармацэўтычнымі прэпаратамі, не былі адобраны Упраўленнем па кантролі за харчовымі прадуктамі і лекамі ЗША (FDA) і не павінны выкарыстоўвацца для прафілактыкі, лячэння або лячэння любых захворванняў, хвароб або хвароб. Законам катэгарычна забаронена ўводзіць гэтыя прадукты ў арганізм чалавека і жывёлы ў любой форме.
Уводзіны
З бесперапынным развіццём навук аб жыцці даследаванні механізмаў старэння становяцца ўсё больш глыбокімі, і пошук эфектыўных метадаў барацьбы са старэннем стаў важнай тэмай у навуковай супольнасці. Тэламеры, як ахоўныя структуры на канцах храмасом, цесна звязаны са старэннем клетак. Эпі, сінтэтычны кароткі пептыд з дзеяннем супраць старэння, прыцягнуў увагу ў апошнія гады.
Звязаны змест падаўжэння тэламер
(1) Будова і функцыя тэламераў
Тэламеры - гэта высокакансерватыўныя паўтаральныя паслядоўнасці нуклеатыдаў на канцах храмасом, якія складаюцца з простых тандэмных паўтаральных паслядоўнасцей ДНК і звязаных з імі бялкоў. Тэламеры гуляюць вырашальную ролю ў падтрыманні цэласнасці геннай структуры і храмасомнай стабільнасці. Падчас кожнага дзялення клеткі целамеры паступова кароцяцца з-за абмежаванняў механізмаў рэплікацыі ДНК. Калі тэламеры скарачаюцца да пэўнай ступені, клеткі ўступаюць у стадыю старэння або апоптозу, таму тэламеры метафарычна называюць «клеткавым гадзіннікам жыцця».
Малюнак 1 Epi знізіў унутрыклеткавы ўзровень ROS.
(2) Метады падаўжэння теломер
Тэламеразны шлях
Теломераза - рибонуклеопротеидный комплекс з актыўнасцю зваротнай транскриптазы. Ён можа выкарыстоўваць уласную РНК у якасці шаблону для сінтэзу паўтаральных паслядоўнасцей тэламер і дадаваць іх да канцоў храмасом, падтрымліваючы такім чынам даўжыню тэламер. У нармальных клетках чалавека актыўнасць теломеразы нізкая або адсутнічае, і теломеры паступова кароцяцца з кожным дзяленнем клеткі. Аднак у многіх опухолевых клетках тэламераза рэактывуецца, што дазваляе клеткам пухліны размнажацца бясконца доўга і дасягнуць неўміручасці. Пры першаснай метастатической медуллобластоме ў дзяцей некаторыя опухолевые клеткі кантралююць падаўжэнне теломер праз актывацыю теломеразы. Прыблізна 10,7% метастатических медуллобластом індукуюць актывацыю теломеразы праз мутацыі промотора TERT і гиперметилирование UTSS, такім чынам дасягаючы падаўжэння теломер.
Шлях ALT
У дадатак да тэламеразнага шляху існуе незалежны ад тэламеразы механізм, вядомы як шлях чаргавання падаўжэння тэламер (ALT). Гэты шлях у першую чаргу запускаецца інактывацыі ATRX і гуляе значную ролю ў некаторых опухолевых клетках. Пры першаснай метастатической медуллобластоме ў дзяцей прыкладна ў 32,1% выпадкаў дасягаецца падаўжэнне тэламер праз механізм ALT, пры гэтым у 30% узораў выяўляюцца ядзерныя дэлецыі ATRX, тым самым актывуючы шлях ALT.
(3) Epi і механізм падаўжэння теломер
Уплыў Epi на теломеразу
Epi - гэта сінтэтычны кароткі пептыд, які складаецца з чатырох амінакіслот (аланін, глутамінавая кіслата, аспарагінавая кіслата і гліцын), заснаваны на прыродным пептыдзе Epithalamion, які здабываецца з эпіфіза. Даследаванні паказваюць, што Epi можа ўплываць на даўжыню тэламер, стымулюючы актыўнасць тэламеразы. Група расійскіх даследчыкаў упершыню выявіла ў 1980-х гадах, што Epi можа стымуляваць тэламеразу, фермент, які адказвае за абарону і падаўжэнне тэламераў на канцах храмасом. Хаця ў цяперашні час няма пераканаўчых доказаў таго, што Epi можа непасрэдна пашыраць тэламеры ў чалавека, некаторыя эксперыменты паказалі, што ён можа павялічваць актыўнасць тэламеразы. Падвышаная актыўнасць тэламеразы азначае, што можна сінтэзаваць больш паслядоўнасцей паўтораў тэламер і дадаваць іх да канцоў храмасом, патэнцыйна запавольваючы хуткасць скарачэння тэламер і нават дасягаючы падаўжэння тэламер.
Малюнак 2 Epi абараняў функцыю мітахондрый падчас постовуляторного старэння ооцитов in vitro.
Рэгуляцыя Эпі ўнутрыклеткавых сігнальных шляхоў
Унутрыклеткавыя сігнальныя шляхі ўтвараюць складаную сетку, якая ўзаемадзейнічае для рэгулявання клеткавых працэсаў, такіх як рост, праліферацыя і старэнне. Epi можа ўскосна ўплываць на падаўжэнне тэламер, рэгулюючы гэтыя сігнальныя шляхі. Напрыклад, гэта можа паўплываць на шляхі, звязаныя з рэгуляцыяй клеткавага цыклу, узмацняючы ахоўныя механізмы тэламер падчас дзялення клетак. Акрамя таго, як антыаксідант, Epi зніжае выпрацоўку актыўных формаў кіслароду (АФК) у клетках. Назапашванне АФК можа выклікаць пашкоджанне ДНК, тым самым уплываючы на стабільнасць теломер. Зніжаючы ўзровень ROS, Epi дапамагае падтрымліваць нармальную структуру і функцыю тэламер, ствараючы спрыяльныя ўмовы для падаўжэння тэламер.
(4) Эксперыментальныя доказы ролі Epi ў падаўжэнні тэламер
Клеткавыя эксперыменты in vitro
У эксперыментах з культурай клетак in vitro даданне Epi да культуральнай асяроддзя прывяло да павышэння актыўнасці теломеразы ў некаторых клетках. Даследчыкі дадалі Epi ў канцэнтрацыі 0,1 мМ у культуральную сераду клетак. Пасля перыяду культывавання было ўстаноўлена, што ўзровень экспрэсіі генаў, звязаных з тэламеразай, у клетках павялічыўся, што паказвае на тое, што Epi можа спрыяць сінтэзу або актывацыі тэламеразы. Акрамя таго, вымярэнні даўжыні теломер паказалі, што ў параўнанні з кантрольнай групай без Epi хуткасць скарачэння теломер ў эксперыментальнай групе была значна запаволеная, а ў некаторых клетках назіралася невялікае падаўжэнне теломер.
Эксперыменты на жывёл
У эксперыментах на жывёл Epi ўводзілі паддоследным жывёлам (напрыклад, мышам) з дапамогай ін'екцый або перорально, і іх тканкавыя клеткі аналізавалі. Вынікі паказалі, што актыўнасць теломеразы ў некаторых тканінах (напрыклад, печані і нырках) была ўзмоцнена, а даўжыня теломер заставалася адносна стабільнай. У даследаваннях клетак печані мышэй было ўстаноўлена, што мышы, якія атрымлівалі Epi, мелі значна больш высокую актыўнасць теломеразы ў клетках печані ў параўнанні з групай без лячэння, і пасля бесперапыннага назірання на працягу некалькіх месяцаў ступень скарачэння теломер ў клетках печані была значна ніжэй, чым у групе без лячэння. Гэта дадаткова дэманструе, што Epi станоўча ўплывае на падаўжэнне теломер ў жывёл.
Змест, звязаны з барацьбой са старэннем
(1) Механізмы старэння
Акісляльных стрэс і старэнне
З узростам акісляльна-аднаўленчы баланс у клетках парушаецца, што прыводзіць да назапашвання актыўных формаў кіслароду (АФК). АФК валодаюць моцнымі акісляльнымі ўласцівасцямі, здольнымі акісляць клеткавыя біямалекулы, такія як бялкі, ліпіды і ДНК, што прыводзіць да пашкоджання клетачнай структуры і функцый. Акісленыя вавёркі могуць страціць сваю нармальную біялагічную актыўнасць, акісленыя ліпіды могуць пагоршыць цякучасць і стабільнасць клеткавай мембраны, а акісляльнае пашкоджанне ДНК можа прывесці да генных мутацый і клетачнай дысфункцыі, што паскарае працэс старэння клетак і арганізма.
Клеткавае старэнне і апоптоз
Клеткавае старэнне і апоптоз - важныя падзеі ў працэсе старэння. Калі клеткі падвяргаюцца ўздзеянню розных фактараў стрэсу (такіх як акісляльны стрэс, пашкоджанне ДНК і г.д.), яны пераходзяць у стан старэння. Характарыстыкі старэючых клетак ўключаюць прыпынак клеткавага цыклу, метабалічныя змены і сакрэцыю спецыфічных цітокінаў. Між тым апоптоз - гэта запраграмаваны працэс гібелі клетак, які гуляе вырашальную ролю ў падтрыманні гамеастазу тканін. Аднак з узростам рэгулятарныя механізмы апоптоза могуць парушацца, і празмерны або недастатковы апоптоз можа прывесці да зніжэння функцыянальнасці тканін, што ў канчатковым выніку выяўляецца як старэнне арганізма.
Скарачэнне і старэнне теломер
Як згадвалася раней, скарачэнне теломер з'яўляецца адным з ключавых маркераў старэння. Калі клеткі працягваюць дзяліцца, тэламеры паступова скарачаюцца. Калі теломеры дасягаюць крытычнай даўжыні, клеткі спыняюць дзяленне і пераходзяць у стан старэння. Скарачэнне тэламер можа таксама выклікаць рэакцыю рэакцыі на пашкоджанне ДНК у клетках, яшчэ больш паскараючы клеткавае старэнне і апоптоз, тым самым уплываючы на агульны працэс старэння арганізма.
Малюнак 3. Уплыў Epi на ранні апоптоз яйкаклетак пасля авуляцыі.
(2) Механізм Epi супраць старэння
Антыаксідантная актыўнасць
Epi - эфектыўны антыаксідант з антіоксідантнай здольнасцю, параўнальнай з мелатонінам. Ён можа непасрэдна ачышчаць АФК у клетках, памяншаючы акісляльнае пашкоджанне біямалекул, выкліканае АФК. У эксперыменце in vitro з выкарыстаннем яйкаклетак мышэй даданне 0,1 мМ Эпі ў культуральную сераду прывяло да значнага зніжэння ўнутрыклеткавых узроўняў АФК. Зніжэнне ROS дапамагае падтрымліваць цэласнасць клеткавай мембраны, нармальную функцыю бялку і стабільнасць ДНК, тым самым затрымліваючы старэнне клетак. Акрамя таго, Epi можа павысіць уласную антіоксідантную здольнасць клеткі, рэгулюючы актыўнасць ўнутрыклеткавых антыаксідантных ферментных сістэм (такіх як супероксиддисмутаза і каталаза), тым самым яшчэ больш палягчаючы пашкоджанне клетак, выкліканае акісляльным стрэсам.
Рэгуляванне функцыі мітахондрый
Мітахондрыі з'яўляюцца энергетычнымі цэнтрамі клетак, і іх функцыянальны стан цесна звязаны са старэннем клетак. З узростам функцыя мітахондрый паступова зніжаецца, што выяўляецца зніжэннем патэнцыялу мітахандрыяльнай мембраны, памяншэннем прадукцыі АТФ і павелічэннем генерацыі АФК. Epi можа павялічыць патэнцыял мітахандрыяльнай мембраны і колькасць копій мітахандрыяльнай ДНК, тым самым паляпшаючы функцыю мітахондрый. У эксперыменце па старэнні in vitro з выкарыстаннем яйкаклетак мышэй яйкаклеткі, апрацаваныя Epi, паказалі значна большы патэнцыял мітахандрыяльнай мембраны і павелічэнне колькасці копій мітахандрыяльнай ДНК пасля 12 і 24 гадзін старэння ў параўнанні з групай без лячэння. Гэта сведчыць аб тым, што Epi можа падтрымліваць нармальную функцыю мітахондрый і зніжаць старэнне клетак, выкліканае мітахандрыяльнай дысфункцыяй. Палепшаная функцыя мітахондрый таксама дапамагае падтрымліваць баланс клеткавага энергетычнага абмену, забяспечваючы дастатковую колькасць энергіі для нармальнай фізіялагічнай дзейнасці і запавольваючы старэнне клетак.
Інгібіравання апоптоза
Апоптоз клетак гуляе вырашальную ролю ў працэсе старэння. Празмерны апоптоз клетак можа прывесці да зніжэння функцый тканін і органаў. Epi рэгулюе ўнутрыклеткавых сігнальныя шляхі, звязаныя з апоптозом, каб паменшыць узнікненне апоптозу клетак. У эксперыменце па старэнні in vitro з выкарыстаннем яйкаклетак мышэй пасля 24 гадзін старэння in vitro хуткасць апоптозу яйкаклетак у групе, апрацаванай Epi, была значна ніжэйшай, чым у групе, якая не атрымлівала лячэння. Гэта можна звязаць са здольнасцю Epi інгібіраваць актывацыю сігналаў апоптозу з дапамогай такіх механізмаў, як зніжэнне ўзроўню АФК і паляпшэнне функцыі мітахондрый, тым самым памяншаючы апоптоз і дапамагаючы падтрымліваць нармальную працу тканін і органаў, а таксама затрымліваючы старэнне арганізма.
(3) Эксперыментальныя доказы эфекту Epi супраць старэння
Ахоўны эфект на ооциты
У эксперыментах па вывучэнні ўплыву Epi на якасць яйкаклетак было ўстаноўлена, што Epi эфектыўна абараняе яйкаклеткі ад пашкоджанняў, звязаных са старэннем пасля авуляцыі. Па меры павелічэння часу пасля авуляцыі патэнцыял развіцця ооцитов паступова зніжаецца. Пры даданні 0,1 мМ Эпі ў культуральную сераду якасць ооцитов ацэньвалі пасля 6, 12 і 24 гадзін культывавання. Вынікі паказалі, што лячэнне Epi значна зніжае частату дэфектаў верацяна і анамальнага размеркавання коркавых гранул, адначасова павялічваючы патэнцыял мітахандрыяльнай мембраны і колькасць копій мітахандрыяльнай ДНК, а таксама памяншаючы апоптоз ооцитов. Гэта сведчыць аб тым, што Epi можа затрымліваць працэс старэння яйкаклетак in vitro, падтрымліваць іх якасць і патэнцыял развіцця, а таксама даць доказы эфекту Epi супраць старэння на клеткавым узроўні.
Ўплыў на агульнае старэнне ў жывёл
У эксперыментах на жывёл пасля доўгатэрміновага ўвядзення Epi праз кармленне або ін'екцыю назіралася паляпшэнне некалькіх паказчыкаў, звязаных са старэннем мышэй. У параўнанні з неапрацаванымі кантрольнымі мышамі мышы, якія атрымлівалі Epi, дэманстравалі больш шчыльную, бліскучую поўсць, павышаную рухомасць і некаторае павелічэнне працягласці жыцця. Паталагічны аналіз тканін мышэй паказаў, што пашкоджанне клетак і ўзровень старэння ў важных органах, такіх як печань і ныркі, у мышэй, якія атрымлівалі Epi, былі значна ніжэй, чым у кантрольнай групы. Гэта паказвае на тое, што Epi не толькі дэманструе дзеянне супраць старэння на клеткавым узроўні, але і запавольвае працэсы старэння на ўзроўні арганізма, паляпшаючы здароўе і якасць жыцця жывёл.
Перспектывы прымянення Epi
Патэнцыйныя прымянення ў медыцынскай сферы
Антивозрастная тэрапія
Грунтуючыся на выніках даследаванняў Epi па падаўжэнні тэламер і барацьбе са старэннем, ён можа служыць новым лекам супраць старэння. З паскарэннем тэндэнцыі старэння насельніцтва расце попыт на лячэнне старэння. Epi затрымлівае старэнне клетак з дапамогай розных механізмаў, прапаноўваючы новыя ідэі для распрацоўкі метадаў лячэння захворванняў, звязаных з узростам, такіх як сардэчна-сасудзістыя захворванні і нейрадэгенератыўныя захворванні. Пры нейрадэгенератыўных захворваннях Epi можа абараняць нейроны ад пашкоджання акісляльным стрэсам і падтрымліваць даўжыню тэламер, тым самым запавольваючы старэнне і смерць нейронаў, паляпшаючы сімптомы хваробы і паляпшаючы якасць жыцця пацыентаў.
Паляпшэнне рэпрадуктыўнага здароўя
У галіне рэпрадуктыўнай медыцыны Эпі аказвае пэўны ахоўны эфект на ооциты. З узростам у жанчын якасць яйкаклетак пагаршаецца, што павялічвае рызыку бясплоддзя і анамалій развіцця плёну. Epi можа затрымаць старэнне яйкаклетак і палепшыць якасць яйкаклетак, забяспечваючы новыя меры падтрымкі для дапаможных рэпрадуктыўных тэхналогій, такіх як экстракарпаральнае апладненне. Чакаецца, што даданне Epi падчас культывавання яйкаклетак in vitro павысіць узровень апладнення і якасць развіцця эмбрыёна, тым самым павялічыўшы ўзровень паспяховасці дапаможнай рэпрадукцыі і дапамагаючы большай колькасці бясплодных пар рэалізаваць сваё жаданне мець дзяцей.
Заключэнне
Epi дэманструе значны патэнцыял у падаўжэнні тэламер і барацьбе са старэннем. Нягледзячы на тое, што ёсць яшчэ некаторыя пытанні, якія патрабуюць далейшага даследавання і вырашэння, нельга не заўважыць яго значэнне як у навуковай тэорыі, так і ў сацыяльным прымяненні. Паколькі даследаванні працягваюць паглыбляцца, лічыцца, што Epi прынясе больш сюрпрызаў і прарываў у галіне здароўя чалавека.
Крыніцы
[1] Цяцерын О, Гв С. Эпі[J]. 2023. https://www.researchgate.net/publication/370060637_Epi.
[2] Юэ Х, Лю С.Л., Го Дж.Н., і інш. Epi абараняе мышыныя яйкаклеткі ад пашкоджанняў, звязаных са старэннем пасля авуляцыі in vitro[J]. Старэнне (Albany Ny), 2022,14(7):3191-3202.DOI:10.18632/aging.204007.
[3] Minasi S, Baldi C, Pietsch T і інш. Падаўжэнне тэламер за кошт альтэрнатыўнага падаўжэння тэламер (ALT) і актывацыі тэламеразы пры першаснай метастатической медуллобластоме ў дзяцінстве [J]. Journal of Neuro-Oncology, 2019,142(3):435-444.DOI:10.1007/s11060-019-03127-w.
Прадукт даступны толькі для даследчага выкарыстання:
