Аўтар Cocer Peptides 
27 дзён таму
УСЕ АРТЫКУЛЫ І ІНФАРМАЦЫЯ ПА ПРАДУКТАХ, РАЗМЕШЧАНЫЯ НА ГЭТЫМ ВЭБ-САЙЦЕ, ПРЫЗНАЧАНЫ ВЫКЛЮЧНА ДЛЯ РАСПАЎСЮДЖЭННЯ ІНФАРМАЦЫІ І АДУКАЦЫЙНЫХ МЭТАЎ.
Прадукты, прадстаўленыя на гэтым сайце, прызначаны выключна для даследаванняў in vitro. Даследаванне in vitro (лац. *in glass*, што азначае ў шкляным посудзе) праводзіцца па-за межамі чалавечага цела. Гэтыя прадукты не з'яўляюцца фармацэўтычнымі прэпаратамі, не былі адобраны Упраўленнем па кантролі за харчовымі прадуктамі і лекамі ЗША (FDA) і не павінны выкарыстоўвацца для прафілактыкі, лячэння або лячэння любых захворванняў, хвароб або хвароб. Законам катэгарычна забаронена ўводзіць гэтыя прадукты ў арганізм чалавека і жывёлы ў любой форме.
Агляд
Парушэнні тлушчавага абмену, выкліканыя ВІЧ-інфекцыяй і антырэтравіруснай тэрапіяй (АРТ), ствараюць сур'ёзныя праблемы для здароўя і якасці жыцця ВІЧ-пацыентаў. Гэтыя анамаліі выяўляюцца ў розных формах, такіх як липоатрофия і липогипертрофия, з залішняй назапашваннем вісцаральная тлушчавай тканіны (ПДТ), якое з'яўляецца асабліва прыкметным. Павелічэнне ПДВ не толькі ўплывае на знешні выгляд пацыентаў, але таксама цесна звязана з шэрагам цяжкіх метабалічных ускладненняў, уключаючы сардэчна-сасудзістыя захворванні, рэзістэнтнасць да інсуліну і неалкогольную тлушчавую хваробу печані (НАЖБП), што стварае сур'ёзную пагрозу для доўгатэрміновага выжывання і стану здароўя пацыентаў.
Tesamoreli, сінтэтычны аналаг рилизинг-гармона гармону росту (GHRH), прапануе новую надзею на лячэнне парушэнняў тлушчавага абмену ў пацыентаў з ВІЧ. Ён спецыфічна звязваецца з рэцэптарамі GHRH ў пярэдняй долі гіпофізу, эфектыўна стымулюючы сінтэз і вызваленне эндагеннага гармону росту (GH). GH гуляе вырашальную ролю ў рэгуляцыі тлушчавага абмену ў арганізме чалавека, спрыяючы ліполізу, узмацняючы акісленне тоўстых кіслот і рэгулюючы экспрэсію генаў, звязаных з ліпідным абменам, тым самым аказваючы станоўчы ўплыў на тлушчавы абмен. Гэты унікальны механізм дзеяння дазваляе Tesamoreli спрыяць паляпшэнню парушэнняў тлушчавага абмену ў пацыентаў з ВІЧ.
Малюнак 1 Схема аналізу. Было даследавана ў агульнай складанасці 9 бялкоў плазмы, якія адпавядаюць генам верхняга краю ў генных шляхах печані, якія дыферэнцыяльна мадулююцца тэсамарэлінам.
Механізм дзеяння Тесаморели на тлушчавы абмен пры ВІЧ
Пацыенты
Рэгуляцыя восі гармону росту - інсуліноподобного фактару росту
Тэсамарэлі звязваецца з рэцэптарам GHRH на клеткавай мембране пярэдняй долі гіпофізу, актывуючы сігнальныя шляхі, звязаныя з рэцэптарамі, такія як сігнальны шлях JAK-STAT. Гэты працэс актывацыі спрыяе сінтэзу і вызваленню гармону росту (ГР) пярэдняй доляй гіпофізу. Пасля траплення ў кроў дасягае органаў-мішэняў, такіх як печань, стымулюючы печань сінтэзаваць і вылучаць інсуліноподобный фактар росту-1 (IGF-1). IGF-1 служыць ключавым пасярэднікам метабалічных эфектаў GH і гуляе вырашальную ролю ў абмене тлушчаў. IGF-1 можа актываваць сігнальны шлях PI3K-AKT, інгібіраваць апоптоз адыпацытаў і падтрымліваць нармальную функцыю адыпацытаў. Ён таксама спрыяе паглынанню і акісленню тоўстых кіслот адыпацытамі, памяншаючы назапашванне тлушчу ў клетках. У ВІЧ-пацыентаў функцыя восі гармон росту - інсулінопадобны фактар росту часта парушаецца з-за самой хваробы і эфектаў антырэтравіруснай тэрапіі (АРТ). Тэсамарэлі можа актываваць гэтую вось, каб аднавіць сваю нармальную функцыю рэгулявання тлушчавага абмену.
Прамы ўплыў на метабалізм адыпацытаў
Садзейнічанне ліполізу: Тэсамарэлі можа павышаць экспрэсію і актыўнасць гармонаадчувальнай ліпазы (HSL) у адыпацытах. HSL з'яўляецца ключавым ферментам у працэсе ліполізу, які каталізуе гідроліз трыгліцерыдаў у гліцэрын і тоўстыя кіслоты, тым самым спрыяючы катабалічнага метабалізму тлушчу. У прабірцы даданне Тезаморели да культывуюцца адыпацытаў значна павышае актыўнасць HSL і прыкметна павялічвае вылучэнне тоўстых кіслот. Тэсамарэлі можа таксама ўскосна актываваць HSL, рэгулюючы сігнальны шлях цыклічнага АМФ (цАМФ)-пратэінкіназы А (PKA), што яшчэ больш спрыяе ліполізу. У пацыентаў з ВІЧ гэты стымулюючы ліполіз эфект дапамагае паменшыць празмернае назапашванне тлушчу, асабліва вісцаральная тлушчу, тым самым паляпшаючы ненармальнае размеркаванне тлушчу ў пацыентаў.
Рэгуляцыя акіслення тоўстых кіслот: Тэсамарэлі павышае актыўнасць ключавых ферментаў, якія ўдзельнічаюць у акісленні тоўстых кіслот у адыпацытах, такіх як карнитинпальмитоилтрансфераза 1 (CPT1). CPT1 з'яўляецца ферментам, які абмяжоўвае хуткасць паступлення тоўстых кіслот у мітахондрыі для β-акіслення, і яго ўзмоцненая актыўнасць спрыяе акісляльнаму распаду тоўстых кіслот у мітахондрыях, забяспечваючы клеткі энергіяй. Тэсамарэлі можа таксама павышаць экспрэсію іншых ферментаў і транспарцёраў, якія ўдзельнічаюць у β-акісленні тоўстых кіслот, такіх як ацэтыл-КоА-карбаксілаза 2 (ACC2) і транспарцёр тоўстых кіслот 1 (FATP1), дадаткова аптымізуючы метабалічны працэс акіслення тоўстых кіслот. Спрыяючы акісленню тоўстых кіслот, Tesamoreli можа паменшыць назапашванне тлушчу ў клетках і палепшыць парушэнні ліпіднага абмену ў пацыентаў з ВІЧ.
Рэгуляцыя экспрэсіі генаў, звязанай з ліпідным абменам
Уздзеянне на гены, звязаныя з адыпагенезам: Тэсамарэлі можа інгібіраваць экспрэсію генаў, звязаных з адыпагенезам, такіх як рэцэптар γ, які актывуецца праліфератарам пероксісом (PPARγ), і CCAAT/энхансер, які звязвае бялок α (C/EBPα). PPARγ з'яўляецца ключавым фактарам транскрыпцыі ў дыферэнцыяцыі і адыпагенезе адыпацытаў, які спрыяе дыферэнцыяцыі фібрабластаў у спелыя адыпацыты і індукуе экспрэсію шэрагу звязаных з адыпагенезам генаў, такіх як бялок 4, які звязвае тлустыя кіслаты (FABP4) і сінтаза тоўстых кіслот (FAS). C/EBPα таксама гуляе вырашальную ролю ў дыферэнцыяцыі і адыпагенезе адыпацытаў. Інгібіруючы экспрэсію PPARγ і C/EBPα, Тэсамарэлі зніжае дыферэнцыяцыю адыпацытаў і адыпагенез, тым самым памяншаючы назапашванне тлушчу ў арганізме. У пацыентаў з ВІЧ гэты рэгулятарны эфект на гены, звязаныя з адыпагенезам, дапамагае выправіць празмерную выпрацоўку тлушчу, выкліканую анамальным тлушчавым абменам.
Малюнак 2. Узаемасувязь змяненняў у плазменных VEGFA і CSF1 са змяненнем балаў NAS ва ўдзельнікаў, якія атрымлівалі тэсамарэлі.
Рэгуляцыя генаў транспарціроўкі і метабалізму ліпідаў: Тэсамарэлі можа рэгуляваць экспрэсію генаў, звязаных з транспарціроўкай і метабалізмам ліпідаў, такіх як члены сямейства аполіпапратэінаў (Apo). ApoB з'яўляецца асноўным аполіпапратэінам ліпапратэінаў вельмі нізкай шчыльнасці (ЛПОНП) і ліпапратэінаў нізкай шчыльнасці (ЛПНП), і ўзроўні яго экспрэсіі цесна карэлююць з узроўнямі ЛПОНП і ЛПНП у плазме. Тесаморели можа зніжаць экспрэсію ApoB, зніжаць сінтэз і сакрэцыю ЛПОНП і ЛПНП, тым самым зніжаючы ўзровень атерогенных ліпопротеідов ў плазме. Акрамя таго, Tesamoreli можа павышаць экспрэсію ApoA-I, першаснага аполіпапратэіна ліпапратэінаў высокай шчыльнасці (ЛПВП). Павелічэнне экспрэсіі ApoA-I дапамагае павысіць узровень ЛПВП, спрыяе адваротнаму транспарту халестэрыну і зніжае рызыку сардэчна-сасудзістых захворванняў. У пацыентаў з ВІЧ, у якіх парушэнні ліпіднага абмену часта суправаджаюцца парушэннямі ліпіднага абмену, рэгулятарнае ўздзеянне Тэсамарэлі на гены транспарту і метабалізму ліпідаў можа дапамагчы палепшыць ліпідны профіль пацыентаў.
Спецыфічныя эфекты Tesamoreli на ліпідны абмен у пацыентаў з ВІЧ
Памяншэнне вісцаральная тлушчавай тканіны (ПДВ)
Tesamoreli значна зніжае ПДВ у пацыентаў з ВІЧ. У фазе III клінічнага даследавання з удзелам пацыентаў з ВІЧ, удзельнікі былі выпадковым чынам размеркаваны на прыём 2 мг Tesamoreli штодня або плацебо на працягу 26 тыдняў. У групе лячэння Tesamoreli пацыенты дэманстравалі значнае зніжэнне ПДВ, і гэта зніжэнне назіралася ў пацыентаў з рознымі зыходнымі характарыстыкамі (напрыклад, наяўнасць або адсутнасць тлушчу на спіне). Для пацыентаў, якія рэагавалі на Тэсамарэлі (якія вызначаюцца як пацыенты са зніжэннем ПДВ як мінімум на 8% і якія прытрымліваліся лячэння), ПДВ значна знізіўся незалежна ад наяўнасці тлушчу на шыі і спіне, і не было статыстычна значнай розніцы паміж дзвюма групамі (Р = 0,657). Гэта сведчыць аб тым, што Тэсамарэлі мае шырокую эфектыўнасць у зніжэнні ПДВ у пацыентаў з ВІЧ, незалежна ад наяўнасці тлушчу на спіне. Зніжэнне ПДВ не толькі паляпшае знешні выгляд пацыентаў, але, што больш важна, зніжае рызыку метабалічных ускладненняў, звязаных з ПДВ, такіх як сардэчна-сасудзістыя захворванні і рэзістэнтнасць да інсуліну.
Паляпшэнне тлушчавага абмену печані
Зніжэнне ўтрымання тлушчу ў печані: у пацыентаў з ВІЧ частата неалкогольной тлушчавай хваробы печані (НАЖБП) высокая і цесна звязана з парушэннем абмену тлушчаў. Тэсамарэлі аказвае станоўчы тэрапеўтычны эфект пры НАЖБП, звязанай з ВІЧ. У рандомізірованное падвойным сляпым шматцэнтравым даследаванні ВІЧ-інфіцыраваныя пацыенты з тлушчавай фракцыяй печані (HFF) ≥5% былі выпадковым чынам размеркаваны ў групу тесаморелина або плацебо і праходзілі лячэнне на працягу 12 месяцаў. Вынікі паказалі, што пацыенты ў групе Tesamoreli мелі больш значнае зніжэнне HFF з абсалютным памерам эфекту -4,1% (95% дзі -7,6 да -0,7, P = 0,018) і адносным зніжэннем на 37% ад зыходнага ўзроўню (95% дзі -67 да -7, P = 0,016). Пасля 12 месяцаў лячэння 35% пацыентаў у групе Тэсамарэлі мелі ўзровень HFF ніжэй за 5% у параўнанні з толькі 4% у групе плацебо (P = 0,0069). Гэта сведчыць аб тым, што Тесаморели эфектыўна зніжае ўтрыманне тлушчу ў печані і паляпшае метабалізм тлушчу ў печані ў пацыентаў з ВІЧ.
Патэнцыйны ўплыў на гісталогію печані: Аналіз профіляў экспрэсіі генаў печані ў пацыентаў з ВІЧ-НАЖБП паказаў, што Тэсамарэлі зніжае рэгуляцыю набораў генаў, звязаных з запаленнем, аднаўленнем тканін і дзяленнем клетак у печані. Далейшыя даследаванні пратэёмікі паказалі, што Тэсамарэлі прывёў да значнага зніжэння ўзроўню бялку ў плазме крыві фактару росту эндатэлю сасудаў A (VEGFA), трансфармуючага фактару росту β1 (TGFB1) і фактару стымуляцыі калоній макрафагаў 1 (CSF1), якія цесна звязаны з фіброзам і запаленнем печані. У пацыентаў, якія атрымлівалі тэсамарэлі, зніжэнне ўзроўню VEGFA і CSF1 у плазме было звязана са зніжэннем паказчыкаў актыўнасці НАЖБП, у той час як зніжэнне ўзроўню TGFB1 і CSF1 было звязана са зніжэннем паказчыкаў фіброзу на генным узроўні. Гэта сведчыць аб тым, што Тэсамарэлі можа аказваць дабратворны ўплыў на гісталогію печані, рэгулюючы запаленне і звязаныя з фіброзам шляхі ў печані.
Малюнак 3. Узаемасувязь змяненняў у TGFB1 і CSF1 у плазме са зменай паказчыка фіброзу на генным узроўні ва ўдзельнікаў, якія атрымлівалі тэсамарэлі.
Рэгуляцыя размеркавання тлушчу па ўсім целе і складу цела
Памяншэнне тлушчу ў тулаве: у дадатак да зніжэння ПДВ, Tesamoreli таксама аказвае значны рэгулятарны ўплыў на тлушч у тулаве ў пацыентаў з ВІЧ. У клінічных даследаваннях у пацыентаў, якія атрымлівалі тэсамарэлі, назіралася паступовае зніжэнне ўтрымання тлушчу ў тулаве, што дапамагае палепшыць форму цела і паменшыць такія праблемы, як выпінанне жывата, выкліканае анамальным размеркаваннем тлушчу. Памяншэнне тлушчу ў тулаве ўзаемазвязана са зніжэннем ПДВ, у сукупнасці паляпшаючы склад цела.
Паляпшэнне акружнасці таліі: акружнасць таліі з'яўляецца важным паказчыкам назапашвання тлушчу ў жываце. Лячэнне Тэсамарэлі значна паляпшае акружнасць таліі ў пацыентаў з ВІЧ. У адпаведных клінічных выпрабаваннях абодва пацыенты, якія рэагавалі на тэсамарэлі з тлушчам на спіне і без яго, паказалі значнае памяншэнне акружнасці таліі пасля 26 тыдняў лячэння. Паляпшэнне акружнасці таліі не толькі адлюстроўвае памяншэнне тлушчу ў вобласці жывата, але і цесна звязана са зніжэннем метабалічных рызык, такіх як сардэчна-сасудзістыя захворванні.
Уплыў на іншыя параметры складу цела: Тэсамарэлі таксама аказвае рэгулятарны ўплыў на іншыя параметры складу цела ў пацыентаў з ВІЧ. Напрыклад, у некаторых даследаваннях, калі індэкс масы цела (ІМТ) не паказаў значных змен, склад тлушчу ў арганізме палепшыўся. Tesamoreli можа аптымізаваць размеркаванне тлушчу ў целе, не ўплываючы на агульную вагу, паменшыць празмернае назапашванне тлушчу, павялічыць кампаненты мышачнай масы цела, такія як мышцы, і палепшыць якасць цела пацыента.
Прымяненне Tesamoreli ў метабалізме тлушчу ў ВІЧ-пацыентаў
Мэтавае насельніцтва
ВІЧ-пацыенты з паталагічным тлушчавым абменам: Тэсамарэлі ў першую чаргу паказаны ВІЧ-пацыентам з паталагічным тлушчавым абменам, у прыватнасці, з празмерным утрыманнем вісцаральная тлушчу (напрыклад, па дадзеных КТ або МРТ брушной поласці, якія паказваюць, што вісцаральная тлушчавая тканіна [VAT] перавышае нармальныя межы). Гэтыя пацыенты звычайна дэманструюць чэраўной атлусценне, павелічэнне акружнасці таліі, а таксама могуць мець іншыя праявы метабалічнага сіндрому, такія як рэзістэнтнасць да інсуліну і дысліпідэмія.
Заключэнне
З'яўляючыся эфектыўным тэрапеўтычным сродкам для лячэння анамальнага тлушчавага абмену ў пацыентаў з ВІЧ, Тэсамарэлі рэгулюе тлушчавы абмен праз некалькі механізмаў, гуляючы значную ролю ў зніжэнні ПДВ, паляпшэнні метабалізму тлушчу ў печані, рэгуляцыі размеркавання тлушчу па ўсім целе і аптымізацыі складу цела.
Крыніцы
[1] Рахман Ф., дэ Шанталь М., Мескіта П. і інш. 935. Уплыў Tesamoreli ў людзей з ВІЧ з і без Dorsocervical тлушчу: Post Hoc аналіз фазы III падвойнага сляпога плацебо кантроль [J]. Адкрыты форум па інфекцыйных захворваннях, 2020, 7 (дадатак_1): S500-S501.DOI: 10.1093/ofid/ofaa439.1121.
[2] Справаздача аб клінічным аглядзе: Tesamoreli (Egrifta)[M]. Атава (ON): Канадскае агенцтва па леках і тэхналогіях у галіне аховы здароўя, 2016.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=pubmed&dopt=Abstract&list_uids=30920787&query_hl=1.
Прадукт даступны толькі для даследчага выкарыстання:
