От Cocer Peptides 
преди 27 дни
ВСИЧКИ СТАТИИ И ИНФОРМАЦИЯ ЗА ПРОДУКТИ, ПРЕДОСТАВЕНА НА ТОЗИ УЕБСАЙТ, СА ЕДИНСТВЕНО ЗА РАЗПРОСТРАНЕНИЕ НА ИНФОРМАЦИЯ И ОБРАЗОВАТЕЛНИ ЦЕЛИ.
Продуктите, предоставени на този уебсайт, са предназначени изключително за in vitro изследвания. Изследванията ин витро (на латински: *in glass*, което означава в стъклени съдове) се провеждат извън човешкото тяло. Тези продукти не са фармацевтични продукти, не са одобрени от Американската администрация по храните и лекарствата (FDA) и не трябва да се използват за предотвратяване, лечение или излекуване на каквото и да е медицинско състояние, заболяване или неразположение. Строго е забранено от закона въвеждането на тези продукти в човешкото или животинско тяло под каквато и да е форма.
Преглед
ХИВ инфекцията и предизвиканите от антиретровирусна терапия (АРТ) аномалии в метаболизма на мазнините поставят сериозни предизвикателства пред здравето и качеството на живот на пациентите с ХИВ. Тези аномалии се проявяват в различни форми, като липоатрофия и липохипертрофия, като прекомерното натрупване на висцерална мастна тъкан (VAT) е особено изявено. Увеличаването на ДДС не само засяга външния вид на пациентите, но също така е тясно свързано с редица тежки метаболитни усложнения, включително сърдечно-съдови заболявания, инсулинова резистентност и неалкохолна мастна чернодробна болест (NAFLD), което представлява сериозна заплаха за дългосрочното оцеляване и здравословното състояние на пациентите.
Tesamoreli, синтетичен аналог на хормона, освобождаващ растежен хормон (GHRH), предлага нова надежда за лечение на аномалии в метаболизма на мазнините при пациенти с ХИВ. Той се свързва специфично с GHRH рецепторите в предния дял на хипофизната жлеза, като ефективно стимулира синтеза и освобождаването на ендогенния растежен хормон (GH). GH играе решаваща роля в регулирането на метаболизма на мазнините в човешкото тяло, като насърчава липолизата, засилва окисляването на мастни киселини и регулира експресията на гени, свързани с липидния метаболизъм, като по този начин оказва положително влияние върху метаболизма на мазнините. Този уникален механизъм на действие позволява на Tesamoreli да помогне за подобряване на нарушенията на метаболизма на мазнините при пациенти с HIV.
Фигура 1 Схема за анализ. Бяха изследвани общо 9 плазмени протеина, съответстващи на водещи водещи гени в чернодробните генни пътища, диференциално модулирани от tesamorelin.
Механизъм на действие на Tesamoreli върху метаболизма на мазнините при HIV
пациенти
Регулиране на оста на растежен хормон-инсулиноподобен растежен фактор
Tesamoreli се свързва с GHRH рецептора на клетъчната мембрана на предния дял на хипофизната жлеза, активирайки свързаните с рецептора сигнални пътища като сигналния път JAK-STAT. Този процес на активиране насърчава синтеза и освобождаването на растежен хормон (GH) от предния дял на хипофизната жлеза. След като навлезе в кръвообращението, достига до целеви органи като черния дроб, като стимулира черния дроб да синтезира и отделя инсулиноподобен растежен фактор-1 (IGF-1). IGF-1 служи като ключов медиатор на метаболитните ефекти на GH и играе решаваща роля в метаболизма на мазнините. IGF-1 може да активира сигналния път PI3K-AKT, да инхибира апоптозата на адипоцитите и да поддържа нормалната функция на адипоцитите. Той също така насърчава усвояването и окисляването на мастни киселини от адипоцитите, намалявайки натрупването на мазнини в клетките. При пациенти с ХИВ функцията на оста растежен хормон-инсулиноподобен растежен фактор често е нарушена поради самото заболяване и ефектите от антиретровирусната терапия (АРТ). Tesamoreli може да активира тази ос, за да възстанови нормалната си регулаторна функция на метаболизма на мазнините.
Директни ефекти върху метаболизма на адипоцитите
Насърчаване на липолизата: Tesamoreli може да регулира експресията и активността на хормон-чувствителната липаза (HSL) в адипоцитите. HSL е ключов ензим в липолизата, катализиращ хидролизата на триглицеридите в глицерол и мастни киселини, като по този начин насърчава катаболитния метаболизъм на мазнините. In vitro, добавянето на Tesamoreli към култивирани адипоцити значително повишава активността на HSL и значително увеличава освобождаването на мастни киселини. Tesamoreli може също индиректно да активира HSL чрез регулиране на сигналния път на цикличния AMP (cAMP)-протеин киназа A (PKA), като допълнително насърчава липолизата. При пациенти с ХИВ, този стимулиращ липолизата ефект помага за намаляване на прекомерното натрупване на мазнини, особено намаляването на висцералните мазнини, като по този начин подобрява ненормалното разпределение на мазнините при пациентите.
Регулиране на окисляването на мастни киселини: Tesamoreli повишава активността на ключови ензими, участващи в окисляването на мастни киселини в адипоцитите, като карнитин палмитоилтрансфераза 1 (CPT1). CPT1 е ограничаващият скоростта ензим за навлизане на мастни киселини в митохондриите за β-окисление и неговата повишена активност насърчава окислителното разграждане на мастни киселини в митохондриите, осигурявайки енергия за клетките. Tesamoreli може също така да регулира експресията на други ензими и транспортери, участващи в β-окислението на мастни киселини, като ацетил-CoA карбоксилаза 2 (ACC2) и транспортер на мастни киселини 1 (FATP1), допълнително оптимизирайки метаболитния процес на окисляване на мастни киселини. Като насърчава окисляването на мастни киселини, Tesamoreli може да намали складирането на мазнини в клетките и да подобри нарушенията на липидния метаболизъм при пациенти с ХИВ.
Регулиране на генната експресия, свързана с липидния метаболизъм
Повлияване на гени, свързани с адипогенезата: Tesamoreli може да инхибира експресията на гени, свързани с адипогенезата, като рецептор γ (PPARγ), активиран от пероксизомен пролифератор, и CCAAT/енхансер-свързващ протеин α (C/EBPα). PPARγ е ключов фактор на транскрипция в диференциацията на адипоцитите и адипогенезата, насърчавайки диференциацията на фибробластите в зрели адипоцити и индуцира експресията на серия от гени, свързани с адипогенезата, като протеин 4, свързващ мастни киселини (FABP4) и синтаза на мастни киселини (FAS). C/EBPα също играе решаваща роля в диференциацията на адипоцитите и адипогенезата. Чрез инхибиране на експресията на PPARγ и C/EBPα, Tesamoreli намалява диференциацията на адипоцитите и адипогенезата, като по този начин намалява натрупването на мазнини в тялото. При пациенти с ХИВ този регулаторен ефект върху гените, свързани с адипогенезата, помага за коригиране на прекомерното производство на мазнини, причинено от анормален метаболизъм на мазнините.
Фигура 2 Връзка на промените в плазмените VEGFA и CSF1 с промяната в NAS резултата при участниците, лекувани с Tesamoreli.
Регулиране на липидния транспорт и метаболизма на гените: Tesamoreli може да регулира експресията на гени, свързани с липидния транспорт и метаболизма, като членове на семейството на аполипопротеините (Apo). ApoB е първичният аполипопротеин на липопротеините с много ниска плътност (VLDL) и липопротеините с ниска плътност (LDL) и неговите нива на експресия са тясно свързани с нивата на VLDL и LDL в плазмата. Tesamoreli може да намали експресията на ApoB, да намали синтеза и секрецията на VLDL и LDL, като по този начин понижи плазмените нива на атерогенните липопротеини. Освен това Tesamoreli може да регулира нагоре експресията на ApoA-I, първичния аполипопротеин на липопротеините с висока плътност (HDL). Повишената експресия на ApoA-I помага за повишаване на нивата на HDL, насърчава обратния транспорт на холестерола и намалява риска от сърдечно-съдови заболявания. При пациенти с HIV, където нарушенията на липидния метаболизъм често съпътстват аномалии на липидния метаболизъм, регулаторните ефекти на Tesamoreli върху липидния транспорт и гените на метаболизма могат да помогнат за подобряване на липидния профил на пациентите.
Специфични ефекти на Tesamoreli върху липидния метаболизъм при пациенти с HIV
Намаляване на висцералната мастна тъкан (ДДС)
Tesamoreli значително намалява ДДС при пациенти с ХИВ. Във фаза III клинично изпитване, включващо пациенти с ХИВ, участниците бяха разпределени на случаен принцип да получават или 2 mg Tesamoreli дневно, или плацебо в продължение на 26 седмици. В групата на лечение с Tesamoreli пациентите показват значително намаление на ДДС и това намаление се наблюдава при пациенти с различни изходни характеристики (напр. наличие или отсъствие на мастна тъкан на гърба). За пациентите с отговор на Tesamoreli (дефинирани като пациенти с най-малко 8% намаление на ДДС и които са се придържали към лечението), ДДС намалява значително, независимо от наличието на мастна тъкан на врата и гърба и няма статистически значима разлика между двете групи (P = 0,657). Това предполага, че Tesamoreli има широка ефикасност при намаляване на ДДС при пациенти с ХИВ, независимо от наличието на мастна тъкан на гърба. Намаляването на ДДС не само подобрява външния вид на пациентите, но по-важно намалява риска от метаболитни усложнения, свързани с ДДС, като сърдечно-съдови заболявания и инсулинова резистентност.
Подобряване на метаболизма на мазнините в черния дроб
Намаляване съдържанието на мазнини в черния дроб: При пациенти с ХИВ честотата на неалкохолната мастна чернодробна болест (NAFLD) е висока и тясно свързана с абнормния метаболизъм на мазнините. Tesamoreli има положителен терапевтичен ефект върху свързаната с HIV NAFLD. В рандомизирано, двойно-сляпо, многоцентрово проучване, HIV-инфектирани пациенти с чернодробна мастна фракция (HFF) ≥5% са разпределени на случаен принцип в групата на тесаморелин или групата на плацебо и са лекувани в продължение на 12 месеца. Резултатите показват, че пациентите в групата на Tesamoreli са имали по-значимо намаление на HFF, с абсолютен размер на ефекта от -4,1% (95% CI -7,6 до -0,7, P = 0,018) и относително намаление от 37% спрямо изходното ниво (95% CI -67 до -7, P = 0,016). След 12 месеца лечение 35% от пациентите в групата на Tesamoreli са имали нива на HFF под 5%, в сравнение със само 4% в групата на плацебо (P = 0,0069). Това показва, че Tesamoreli ефективно намалява съдържанието на мазнини в черния дроб и подобрява метаболизма на мазнините в черния дроб при пациенти с ХИВ.
Потенциални ефекти върху хистологията на черния дроб: Анализът на профилите на експресия на чернодробни гени при пациенти с HIV-NAFLD разкрива, че Tesamoreli намалява регулирането на наборите гени, свързани с възпалението, възстановяването на тъканите и клетъчното делене в черния дроб. По-нататъшни протеомични изследвания показват, че Tesamoreli води до значително намаляване на нивата на плазмените протеини на васкуларен ендотелен растежен фактор A (VEGFA), трансформиращ растежен фактор β1 (TGFB1) и фактор 1, стимулиращ колониите на макрофагите (CSF1), които са тясно свързани с чернодробна фиброза и възпаление. При пациенти, лекувани с Tesamoreli, намаляването на плазмените VEGFA и CSF1 се свързва с намаляване на резултатите за активност на NAFLD, докато намаляването на TGFB1 и CSF1 се свързва с намаляване на резултатите за фиброза на генно ниво. Това предполага, че Tesamoreli може да има благоприятен ефект върху чернодробната хистология чрез регулиране на възпалението и свързаните с фиброза пътища в черния дроб.
Фигура 3 Връзка на промените в плазмените TGFB1 и CSF1 с промяната в оценката за фиброза на генно ниво при участници, лекувани с Tesamoreli.
Регулиране на разпределението на мазнините в цялото тяло и състава на тялото
Намаляване на мазнините в тялото: В допълнение към намаляването на ДДС, Tesamoreli също има значителен регулаторен ефект върху мазнините в тялото при пациенти с ХИВ. В клинични проучвания пациентите, лекувани с Tesamoreli, показват постепенно намаляване на съдържанието на мазнини в тялото, което помага за подобряване на формата на тялото и намаляване на проблеми като изпъкналост на корема, причинена от необичайно разпределение на мазнините. Намаляването на мазнините в тялото е взаимосвързано с намаляването на ДДС, което колективно подобрява състава на тялото.
Подобряване на обиколката на талията: Обиколката на талията е важен показател за натрупване на коремна мазнина. Лечението с Tesamoreli значително подобрява обиколката на талията при пациенти с ХИВ. В съответните клинични изпитвания, и двете лица, които са отговорили на Tesamoreli със и без мастна тъкан на гърба, показват значително намаляване на обиколката на талията след 26 седмици лечение. Подобряването на обиколката на талията не само отразява намалените коремни мазнини, но също така е тясно свързано с намалени метаболитни рискове като сърдечно-съдови заболявания.
Ефекти върху други параметри на телесния състав: Tesamoreli също има регулаторен ефект върху други параметри на телесния състав при пациенти с HIV. Например, в някои проучвания, докато индексът на телесна маса (ИТМ) не показва значителни промени, съставът на телесните мазнини се подобрява. Tesamoreli може да оптимизира разпределението на телесните мазнини, без да повлиява общото тегло, да намали прекомерното натрупване на мазнини, да увеличи компонентите на чистата телесна маса, като мускули, и да подобри качеството на тялото на пациентите.
Приложение на Tesamoreli при метаболизма на мазнините при пациенти с ХИВ
Целева популация
Пациенти с ХИВ с абнормен метаболизъм на мазнините: Tesamoreli е показан предимно за пациенти с ХИВ с абнормен метаболизъм на мазнините, особено тези с прекомерна висцерална мазнина (напр., както е определено чрез CT или MRI сканиране на корема, показващо висцерална мастна тъкан (VAT) над нормалните граници). Тези пациенти обикновено проявяват абдоминално затлъстяване, увеличена обиколка на талията и могат също така да имат други прояви на метаболитен синдром, като инсулинова резистентност и дислипидемия.
Заключение
Като ефективен терапевтичен агент за анормален метаболизъм на мазнините при пациенти с ХИВ, Tesamoreli регулира метаболизма на мазнините чрез множество механизми, играейки значителна роля за намаляване на ДДС, подобряване на чернодробния метаболизъм на мазнини, регулиране на разпределението на мазнините в цялото тяло и оптимизиране на телесния състав.
Източници
[1] Rahman F, de Chantal M, Mesquita P, et al. 935. Ефект на Tesamoreli при хора с ХИВ със и без дорзоцервикална мазнина: Post hoc анализ на фаза III двойно-сляпо плацебо контролно изпитване [J]. Open Forum Infectious Diseases, 2020,7(Допълнение_1):S500-S501.DOI:10.1093/ofid/ofaa439.1121.
[2] Доклад от клиничен преглед: Tesamoreli (Egrifta)[M]. Отава (Онтарио): Канадска агенция за лекарства и технологии в здравеопазването, 2016 г.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=pubmed&dopt=Abstract&list_uids=30920787&query_hl=1.
Продукт, наличен само за изследователска употреба:
