От Cocer Peptides 
преди 18 дни
ВСИЧКИ СТАТИИ И ИНФОРМАЦИЯ ЗА ПРОДУКТИ, ПРЕДОСТАВЕНА НА ТОЗИ УЕБСАЙТ, СА ЕДИНСТВЕНО ЗА РАЗПРОСТРАНЕНИЕ НА ИНФОРМАЦИЯ И ОБРАЗОВАТЕЛНИ ЦЕЛИ.
Продуктите, предоставени на този уебсайт, са предназначени изключително за in vitro изследвания. Изследванията ин витро (на латински: *in glass*, което означава в стъклени съдове) се провеждат извън човешкото тяло. Тези продукти не са фармацевтични продукти, не са одобрени от Американската администрация по храните и лекарствата (FDA) и не трябва да се използват за предотвратяване, лечение или излекуване на каквото и да е медицинско състояние, заболяване или неразположение. Строго е забранено от закона въвеждането на тези продукти в човешкото или животинско тяло под каквато и да е форма.
Преглед на тройните агонисти
През последните години, със задълбочаването на изследванията в патогенезата на метаболитните заболявания, разработването на многоцелеви агонистични лекарства, насочени към множество хормонални рецептори, се превърна в гореща тема. Ретатрутид е нов троен агонист на глюкозо-зависимия инсулинотропен полипептид (GIP), глюкагон-подобен пептид-1 (GLP-1) и глюкагон (GC) рецептори.
(1) Физиологична основа на функциите на хормоналните рецептори
GIP рецептор: GIP е чревен инсулин-секретиращ хормон, секретиран от К клетки в тънките черва, освобождаван бързо след хранене. При свързване с GIP рецептора, GIP стимулира секрецията на инсулин и този стимулиращ ефект е зависим от глюкозата, което означава, че когато нивата на кръвната захар се повишават, GIP засилва своя инсулин-секретиращ ефект, като помага за поддържане на стабилни нива на кръвната захар. Освен това, GIP участва в регулирането на липидния метаболизъм, влияейки върху диференциацията на адипоцитите и натрупването на липиди.
Фигура 1. Лечението с RETA или SEMA намалява телесното тегло и подобрява кръвната захар на гладно.a Отчитат се процентни промени в телесното тегло спрямо изходното ниво. b, теглото на епидидималната бяла мастна тъкан се определя количествено в крайната точка. c Кръвната глюкоза на гладно е количествено определена на изходно ниво и по време на проучването в посочени времеви точки до крайната точка. d Съобщава се за присаждане на тумор или „вземане на тумор“.
GLP-1 рецептор: GLP-1 се секретира от чревни L клетки и също така има глюкозо-зависим инсулинотропен ефект, повишавайки синтеза и освобождаването на инсулин, инхибирайки секрецията на глюкагон и намалявайки производството на глюкоза в черния дроб. GLP-1 също забавя изпразването на стомаха, повишава чувството за ситост и по този начин намалява приема на храна. Има протективен и пролиферативен ефект върху бета-клетките на панкреаса, като помага за поддържане на функцията на панкреаса.
3. GC рецептор:
След свързване с GC рецептора, глюкагонът действа предимно върху черния дроб чрез насърчаване на гликогенолизата и глюконеогенезата, като по този начин повишава нивата на кръвната захар. В липидния метаболизъм той насърчава липолизата, увеличава освобождаването и окисляването на мастни киселини за енергия. При нормални физиологични условия секрецията на глюкагон се инхибира, когато нивата на кръвната захар се повишат, за да се поддържа глюкозният баланс.
(2) Предимства на тройното агонистично действие
Като троен агонист, Retatrutid може едновременно да активира тези три рецептора, упражнявайки синергични ефекти. Чрез активиране на GIP и GLP-1 рецепторите, той подобрява глюкозо-зависимата секреция на инсулин, понижавайки по-ефективно нивата на кръвната захар. Повишената ситост и забавеното изпразване на стомаха, предизвикани от активирането на GLP-1 рецептора, заедно с липолизата, стимулирана от активирането на GC рецептора, колективно допринасят за управление на теглото. Този многоцелеви механизъм на действие осигурява по-всеобхватна регулация на различни патофизиологични процеси, свързани с метаболитни заболявания.
Механизъм на действие на ретатрутид при метаболитни заболявания
Метаболитните заболявания са клас състояния, причинени от смущения в метаболитните процеси в тялото, включително общи състояния като диабет, затлъстяване и неалкохолно мастно чернодробно заболяване. Ретатрутид упражнява своите ефекти върху тези метаболитни заболявания чрез уникалните си тройни агонистични свойства.
(1) Механизъм на действие при диабет
Регулиране на глюкозата: Retatrutid активира GIP и GLP-1 рецепторите, повишавайки зависимата от глюкозата секреция на инсулин. Когато нивата на кръвната захар се повишат, това по-ефективно стимулира бета клетките на панкреаса да отделят инсулин, насърчавайки усвояването и използването на глюкоза, като по този начин понижава нивата на кръвната захар. Чрез инхибиране на секрецията на глюкагон и намаляване на производството на глюкоза в черния дроб, той допълнително стабилизира нивата на кръвната захар. В клинични изпитвания, включващи пациенти с диабет тип 2, лечението с Retatrutid води до значително намаляване както на нивата на кръвната захар на гладно, така и след хранене.
Защита на бета клетките на панкреаса: Активирането на GLP-1 рецептора не само насърчава секрецията на инсулин, но също така има защитен и пролиферативен ефект върху бета клетките на панкреаса. Retatrutid може да постигне това чрез непрекъснато активиране на GLP-1 рецептора, забавяне на апоптозата на бета клетките, увеличаване на техния брой и функция, като по този начин подобрява капацитета за секреция на инсулин и поддържа стабилни нива на кръвната захар в дългосрочен план.
(2) Механизъм на действие при затлъстяване
Регулиране на енергийния прием: Retatrutid активира GLP-1 рецепторите, като забавя изпразването на стомаха, удължава времето за задържане на храната в стомаха, повишава усещането за ситост и намалява приема на храна. Той може да действа върху централната нервна система, за да регулира свързаните с апетита невротрансмитери, като например инхибиране на освобождаването на орексин, допълнително намаляване на апетита и по този начин контролиране на приема на енергия.
Повишен разход на енергия: Активирането на GC рецептора насърчава липолизата, увеличава освобождаването и окисляването на мастни киселини за производство на енергия. Окисляването на мастните киселини осигурява енергия на тялото, намалява складирането на мазнини и подпомага загубата на тегло. Активирането на GIP рецептора също участва в регулирането на енергийния метаболизъм, увеличавайки разхода на енергия.
Фигура 2 Лечението с RETA намалява телесното тегло и затлъстяването, подобрява кръвната захар на гладно. a Отчитат се процентни промени в телесното тегло спрямо изходното ниво. b Епидидималната бяла мастна тъкан се претегля в крайната точка и се нормализира до общото телесно тегло. c Кръвната глюкоза на гладно е количествено определена на изходно ниво и по време на проучването в посочени времеви точки до крайната точка.
(3) Механизъм на действие при неалкохолна мастна чернодробна болест
Подобрен чернодробен липиден метаболизъм: Retatrutid активира GC рецептора, насърчавайки разграждането и β-окислението на мазнините в черния дроб, като по този начин намалява натрупването на мазнини в черния дроб. Активирането на GIP и GLP-1 рецепторите може да регулира експресията на гени, свързани с липидния метаболизъм в черния дроб, регулирайки експресията на транспортери на мастни киселини и оксидази на мастни киселини, като по този начин насърчава усвояването и окисляването на мастни киселини и допълнително подобрява чернодробния липиден метаболизъм.
Подобрена инсулинова чувствителност: Докато подобрява регулацията на глюкозата и увеличава инсулиновата секреция, Retatrutid може да подобри чернодробната инсулинова чувствителност чрез активиране на GLP-1 рецепторите. Подобрената инсулинова чувствителност засилва реакцията на черния дроб към инсулин, като по-добре инхибира чернодробното производство на глюкоза, намалява de novo синтеза на мастни киселини и по този начин облекчава чернодробната стеатоза.
Приложения и ефекти на ретатрутид при метаболитни заболявания
(1) Приложения при диабет
Ефекти върху гликемичния контрол: Retatrutid демонстрира значителни ефекти върху гликемичния контрол при пациенти с диабет тип 2. Според данните пациентите, лекувани с Retatrutid, показват значително намаляване на нивата на хемоглобин A1c (HbA1c). В рандомизирано контролирано проучване, включващо 353 пациенти с диабет тип 2, нивата на HbA1c в групата на лечение с Retatrutid намаляват с 1,64% спрямо изходното ниво, докато няма значителна промяна в групата на плацебо.
Сравнение с други лекарства: В сравнение с традиционните антидиабетни лекарства като метформин или GLP-1 рецепторни агонисти, Retatrutid демонстрира превъзходни ефекти за контрол на кръвната захар.
(2) Приложение при затлъстяване
Ефекти при загуба на тегло: Retatrutid демонстрира значителна ефикасност при лечението на затлъстяване. В клинични проучвания, насочени към възрастни пациенти със затлъстяване, се наблюдава значителна загуба на тегло след 48 седмици лечение с различни дози Retatrutid. В едно проучване пациентите, лекувани с доза от 12 mg Retatrutid, са имали средна загуба на тегло от 24,2% след 48 седмици, в сравнение със само 2,1% в групата на плацебо. Освен това, 83% от участниците в групата с високи дози са постигнали загуба на тегло от 15% или повече, далеч надхвърляйки нивото от 2% в плацебо групата.
Дългосрочни ефекти: Retatrutid поддържа ефекта на загуба на тегло добре през целия период на лечение. Това предполага, че дългосрочната употреба може да помогне за поддържане на стабилно тегло и да предотврати възстановяването на теглото, което е от полза за дългосрочното управление на затлъстяването.
(3) Приложение при неалкохолна мастна чернодробна болест
Намаляване на мазнините в черния дроб: При пациенти със свързана с метаболитна дисфункция мастна стеатоза и съдържание на мазнини в черния дроб ≥10%, лечението с Retatrutid води до значително намаляване на съдържанието на мазнини в черния дроб. В рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо-контролирано проучване, на 24-та седмица съдържанието на мазнини в черния дроб намалява с 81,4% и 82,4% спрямо изходното ниво съответно в групите с дози от 8 mg и 12 mg, докато групата с плацебо се повишава само с 0,3%.
Предимства и потенциал на тройния агонист
Retatrutid цялостно регулира множество патофизиологични пътища на метаболитни заболявания чрез едновременно активиране на GIP, GLP-1 и GC рецептори. От контрол на кръвната захар, регулиране на теглото до подобрен чернодробен липиден метаболизъм, този многоцелеви механизъм на действие теоретично предлага по-всеобхватна корекция на метаболитните нарушения в сравнение с едноцелевите лекарства, демонстрирайки потенциал за справяне със сложната етиология на метаболитните заболявания. Съществуващите данни от клинични изпитвания показват, че Retatrutid е постигнал значителни ефекти при лечението на метаболитни заболявания като диабет, затлъстяване и неалкохолно мастно чернодробно заболяване.
Заключение
Като нов троен агонист, Retatrutid е обещаващ за лечение на метаболитни заболявания.
Източници
[1] Allard C, Cota D, Quarta C. Полиагонистични фармакотерапии за метаболитни заболявания: надежди и нови предизвикателства [J]. Лекарства, 2024,84(2):127-148.DOI:10.1007/s40265-023-01982-6.
[2] Kaur M, Misra S. Преглед на изследвано лекарство ретатрутид, нов троен агонист за лечение на затлъстяване [J]. European Journal of Clinical Pharmacology, 2024,80(5):669-676.DOI:10.1007/s00228-024-03646-0.
[3] Lopez DC, Pajimna JT, Milan MD, et al. 7792 Ефикасност на Retatrutid за намаляване на теглото и неговите кардиометаболични ефекти при възрастни: систематичен преглед и мета-анализ [J]. Journal of the Endocrine Society, 2024,8(Supplement_1):bvae163-bvae749.DOI:10.1210/jendso/bvae163.749.
[4] Jastreboff AM, Kaplan LM, Frías JP, et al. Агонист на тройни хормонални рецептори Retatrutid за затлъстяване - Фаза 2 изпитване [J]. New England Journal of Medicine, 2023,389(6):514-526.DOI:10.1056/NEJMoa2301972.
[5] Doggrell SA. Ретатрутид (LY3437943), агонист на GLP-1, GIP и глюкагонов рецептор, стъпка напред ли е в лечението на диабет и затлъстяване? [J]. Експертно мнение относно изследваните лекарства, 2023,32(5):355-359.DOI:10.1080/13543784.2023.2206560.
Продукт, наличен само за изследователска употреба:
