Od Cocer Peptides 
pred 18 dňami
VŠETKY ČLÁNKY A INFORMÁCIE O PRODUKTOCH POSKYTOVANÉ NA TEJTO WEBOVEJ STRÁNKE SÚ VÝHRADNE NA ŠÍRENIE INFORMÁCIÍ A VZDELÁVACIE ÚČELY.
Produkty uvedené na tejto webovej stránke sú určené výhradne na výskum in vitro. Výskum in vitro (lat. *v skle*, čo znamená v skle) sa vykonáva mimo ľudského tela. Tieto produkty nie sú liečivá, neboli schválené americkým Úradom pre kontrolu potravín a liečiv (FDA) a nesmú sa používať na prevenciu, liečbu alebo liečenie akéhokoľvek zdravotného stavu, choroby alebo ochorenia. Vnášať tieto produkty do ľudského alebo zvieracieho tela v akejkoľvek forme je zákonom prísne zakázané.
Prehľad trojitých agonistov
V posledných rokoch sa s prehlbovaním výskumu patogenézy metabolických ochorení stal horúcou témou vývoj viaccieľových agonistických liekov zameraných na viaceré hormonálne receptory. Retatrutid je nový trojitý agonista glukózo-dependentného inzulínotropného polypeptidu (GIP), glukagónu podobného peptidu-1 (GLP-1) a glukagónových (GC) receptorov.
(1) Fyziologický základ funkcií hormonálnych receptorov
GIP receptor: GIP je črevný hormón vylučujúci inzulín vylučovaný K bunkami v tenkom čreve, ktorý sa rýchlo uvoľňuje po jedle. Po naviazaní na GIP receptor stimuluje GIP sekréciu inzulínu a tento stimulačný účinok je závislý od glukózy, čo znamená, že keď hladiny glukózy v krvi stúpajú, GIP zosilňuje svoj účinok na vylučovanie inzulínu, čím pomáha udržiavať stabilné hladiny glukózy v krvi. Okrem toho sa GIP podieľa na regulácii metabolizmu lipidov, ovplyvňuje diferenciáciu adipocytov a akumuláciu lipidov.
Obr. 1. Liečba RETA alebo SEMA znižuje telesnú hmotnosť a zlepšuje glykémiu nalačno. a Uvádzajú sa percentuálne zmeny telesnej hmotnosti oproti východiskovej hodnote. b, hmotnosť bieleho tukového tkaniva nadsemenníka bola kvantifikovaná na konci. c Glukóza v krvi nalačno bola kvantifikovaná na začiatku a počas štúdie v uvedených časových bodoch až do konca. d Je hlásené prihojenie nádoru alebo 'vznik nádoru'.
GLP-1 receptor: GLP-1 je vylučovaný črevnými L bunkami a má tiež inzulínotropný účinok závislý od glukózy, zvyšuje syntézu a uvoľňovanie inzulínu, inhibuje sekréciu glukagónu a znižuje produkciu glukózy v pečeni. GLP-1 tiež oneskoruje vyprázdňovanie žalúdka, zvyšuje pocit sýtosti, a tým znižuje príjem potravy. Má ochranné a proliferačné účinky na beta bunky pankreasu, pomáha udržiavať funkciu pankreasu.
3. GC receptor:
Po naviazaní na GC receptor pôsobí glukagón predovšetkým na pečeň podporou glykogenolýzy a glukoneogenézy, čím zvyšuje hladinu glukózy v krvi. V metabolizme lipidov podporuje lipolýzu, zvyšuje uvoľňovanie a oxidáciu mastných kyselín na energiu. Za normálnych fyziologických podmienok je sekrécia glukagónu inhibovaná, keď hladiny glukózy v krvi stúpajú, aby sa udržala rovnováha glukózy.
(2) Výhody trojitého agonistického pôsobenia
Ako trojitý agonista môže Retatrutid súčasne aktivovať tieto tri receptory, pričom má synergické účinky. Aktiváciou receptorov GIP a GLP-1 zvyšuje sekréciu inzulínu závislú od glukózy, čím účinnejšie znižuje hladinu glukózy v krvi. Zvýšená sýtosť a oneskorené vyprázdňovanie žalúdka vyvolané aktiváciou receptora GLP-1 spolu s lipolýzou podporovanou aktiváciou receptora GC spoločne prispievajú k regulácii hmotnosti. Tento viacúčelový mechanizmus účinku poskytuje komplexnejšiu reguláciu rôznych patofyziologických procesov spojených s metabolickými ochoreniami.
Mechanizmus účinku retatrutidy pri metabolických ochoreniach
Metabolické choroby sú triedou stavov spôsobených narušením metabolických procesov v tele, vrátane bežných stavov, ako je cukrovka, obezita a nealkoholické stukovatenie pečene. Retatrutid uplatňuje svoje účinky na tieto metabolické ochorenia prostredníctvom svojich jedinečných vlastností trojitého agonistu.
(1) Mechanizmus účinku pri cukrovke
Regulácia glukózy: Retatrutid aktivuje receptory GIP a GLP-1, čím zvyšuje sekréciu inzulínu závislú od glukózy. Keď hladina glukózy v krvi stúpa, účinnejšie stimuluje beta bunky pankreasu k sekrécii inzulínu, čím podporuje príjem glukózy a jej využitie, čím sa znižuje hladina glukózy v krvi. Inhibíciou sekrécie glukagónu a znížením produkcie glukózy v pečeni ďalej stabilizuje hladiny glukózy v krvi. V klinických štúdiách zahŕňajúcich pacientov s diabetom 2. typu viedla liečba Retatrutidom k významnému zníženiu hladín glukózy v krvi nalačno aj po jedle.
Ochrana pankreatických beta buniek: Aktivácia GLP-1 receptora nielen podporuje sekréciu inzulínu, ale má aj ochranný a proliferatívny účinok na pankreatické beta bunky. Retatrutid to môže dosiahnuť nepretržitou aktiváciou receptora GLP-1, spomalením apoptózy beta buniek, zvýšením ich počtu a funkcie, čím sa zlepší kapacita sekrécie inzulínu a dlhodobo sa udržia stabilné hladiny glukózy v krvi.
(2) Mechanizmus účinku pri obezite
Regulácia energetického príjmu: Retatrutid aktivuje GLP-1 receptory, čím odďaľuje vyprázdňovanie žalúdka, predlžuje dobu zotrvania potravy v žalúdku, zvyšuje sýtosť a znižuje príjem potravy. Môže pôsobiť na centrálny nervový systém a regulovať neurotransmitery súvisiace s chuťou do jedla, ako je inhibícia uvoľňovania orexínu, ďalšie zníženie chuti do jedla, a tým kontrola príjmu energie.
Zvýšený energetický výdaj: Aktivácia GC receptora podporuje lipolýzu, zvyšuje uvoľňovanie a oxidáciu mastných kyselín na výrobu energie. Oxidácia mastných kyselín dodáva telu energiu, znižuje ukladanie tukov a pomáha pri chudnutí. Aktivácia GIP receptora sa podieľa aj na regulácii energetického metabolizmu, čím sa zvyšuje energetický výdaj.
Obrázok 2 Liečba RETA znižuje telesnú hmotnosť a adipozitu, zlepšuje glykémiu nalačno. a Uvádzajú sa percentuálne zmeny telesnej hmotnosti oproti východiskovej hodnote. b Biele tukové tkanivo nadsemenníkov bolo odvážené na konci a normalizované na celkovú telesnú hmotnosť. c Glukóza v krvi nalačno bola kvantifikovaná na začiatku a počas štúdie v uvedených časových bodoch až do konca.
(3) Mechanizmus účinku pri nealkoholickom stukovatení pečene
Zlepšený metabolizmus lipidov v pečeni: Retatrutid aktivuje GC receptor, čím podporuje rozklad a β-oxidáciu tuku v pečeni, čím znižuje hromadenie tuku v pečeni. Aktivácia receptorov GIP a GLP-1 môže regulovať expresiu génov súvisiacich s metabolizmom lipidov v pečeni, upregulovať expresiu transportérov mastných kyselín a oxidáz mastných kyselín, čím podporuje príjem a oxidáciu mastných kyselín a ďalej zlepšuje metabolizmus lipidov v pečeni.
Zvýšená citlivosť na inzulín: Zatiaľ čo zlepšuje reguláciu glukózy a zvyšuje sekréciu inzulínu, Retatrutid môže zvýšiť citlivosť pečene na inzulín aktiváciou receptorov GLP-1. Zvýšená citlivosť na inzulín zvyšuje odpoveď pečene na inzulín, lepšie inhibuje produkciu glukózy v pečeni, znižuje de novo syntézu mastných kyselín, a tým zmierňuje steatózu pečene.
Aplikácie a účinky Retatrutidu pri metabolických ochoreniach
(1) Aplikácie pri cukrovke
Účinky na kontrolu glykémie: Retatrutid vykazuje významné účinky na kontrolu glykémie u pacientov s diabetom 2. typu. Podľa údajov pacienti liečení Retatrutidom vykazovali významné zníženie hladín hemoglobínu A1c (HbA1c). V randomizovanej kontrolovanej štúdii zahŕňajúcej 353 pacientov s diabetom 2. typu sa hladiny HbA1c v skupine liečenej Retatrutidom znížili o 1,64 % oproti východiskovej hodnote, zatiaľ čo v skupine s placebom nedošlo k žiadnej významnej zmene.
Porovnanie s inými liekmi: V porovnaní s tradičnými antidiabetikami, ako je metformín alebo agonisty receptora GLP-1, Retatrutid vykazuje vynikajúce účinky na kontrolu glukózy v krvi.
(2) Aplikácia pri obezite
Účinky na zníženie hmotnosti: Retatrutid preukazuje významnú účinnosť pri liečbe obezity. V klinických štúdiách zameraných na dospelých obéznych pacientov sa po 48 týždňoch liečby rôznymi dávkami Retatrutidu pozoroval významný úbytok hmotnosti. V jednej štúdii pacienti liečení dávkou 12 mg Retatrutidu zaznamenali priemerný úbytok hmotnosti 24,2 % po 48 týždňoch v porovnaní s iba 2,1 % v skupine s placebom. Okrem toho 83 % účastníkov v skupine s vysokou dávkou dosiahlo úbytok hmotnosti o 15 % alebo viac, čo ďaleko presahuje mieru 2 % v skupine s placebom.
Dlhodobé účinky: Retatrutid dobre udržiava účinky na zníženie hmotnosti počas celého obdobia liečby. To naznačuje, že dlhodobé užívanie môže pomôcť udržať stabilnú váhu a zabrániť opätovnému priberaniu, čo je prospešné pre dlhodobú liečbu obezity.
(3) Aplikácia pri nealkoholickom stukovatení pečene
Zníženie tuku v pečeni: U pacientov s tukovou chorobou pečene spojenou s metabolickou dysfunkciou a obsahom tuku v pečeni ≥ 10 % viedla liečba Retatrutidom k významnému zníženiu obsahu tuku v pečeni. V randomizovanom, dvojito zaslepenom, placebom kontrolovanom skúšaní sa po 24. týždni obsah tuku v pečeni znížil o 81,4 % a 82,4 % oproti východiskovej hodnote v skupinách s dávkou 8 mg a 12 mg, zatiaľ čo v skupine s placebom sa zvýšil iba o 0,3 %.
Výhody a potenciál trojitého agonistu
Retatrutid komplexne reguluje viaceré patofyziologické dráhy metabolických ochorení súčasnou aktiváciou GIP, GLP-1 a GC receptorov. Od kontroly glukózy v krvi, regulácie hmotnosti až po zlepšenie metabolizmu lipidov v pečeni, tento viacúčelový mechanizmus účinku teoreticky ponúka komplexnejšiu korekciu metabolických porúch v porovnaní s jednocieľovými liekmi, čo demonštruje potenciál riešiť komplexnú etiológiu metabolických ochorení. Existujúce údaje z klinických štúdií ukazujú, že Retatrutid dosiahol významné účinky pri liečbe metabolických ochorení, ako je cukrovka, obezita a nealkoholické stukovatenie pečene.
Záver
Ako nový trojitý agonista má Retatrutid prísľub na liečbu metabolických ochorení.
Zdroje
[1] Allard C, Cota D, Quarta C. Poly-agonistické farmakoterapie pre metabolické choroby: nádeje a nové výzvy[J]. Drogy, 2024,84(2):127-148.DOI:10.1007/s40265-023-01982-6.
[2] Kaur M, Misra S. Prehľad skúmaného lieku retatrutidu, nového trojitého agonistického činidla na liečbu obezity[J]. European Journal of Clinical Pharmacology, 2024,80(5):669-676.DOI:10.1007/s00228-024-03646-0.
[3] Lopez DC, Pajimna JT, Milan MD, et al. 7792 Účinnosť Retatrutidu na redukciu hmotnosti a jej kardiometabolické účinky u dospelých: Systematický prehľad a metaanalýza[J]. Journal of the Endocrine Society, 2024,8 (dodatok_1):bvae163-bvae749.DOI:10.1210/jendso/bvae163.749.
[4] Jastreboff AM, Kaplan LM, Frías JP a kol. Agonista s trojitým hormonálnym receptorom Retatrutid pre obezitu – skúška 2. fázy[J]. New England Journal of Medicine, 2023,389(6):514-526.DOI:10.1056/NEJMoa2301972.
[5] Doggrell SA. Je retatrutid (LY3437943), agonista GLP-1, GIP a glukagónového receptora krokom vpred v liečbe cukrovky a obezity?[J]. Znalecký posudok o vyšetrovacích drogách, 2023,32(5):355-359.DOI:10.1080/13543784.2023.2206560.
Produkt dostupný len na výskumné účely:
